162 ук ч 2: УК РФ Статья 162. Разбой / КонсультантПлюс

Содержание

Адвокат по разбою ст. 162 УК

20 октября 2021

Наталья Валитова

Выражаю огромную благодарность Гурдину Андрею Владимировичу и Серебряковой Наире Геворковне за квалифицированную помощь. За очень короткое время, ознакомились с моей проблемой, выстроили план защиты, рассказали мне чёткий план действий и мы победили! Огромная вам благодарность! Желаю вам всего самого наилучшего, удачи и успехов во всём!

20 октября 2021

Анастасия Соколова

Хочу выразить огромную благодарность Серебряковой Наире Геворковне за высококвалифицированную профессиональную помощь в сложном судебном споре по недвижимости. Наира Геворковна оперативно и грамотно составила все необходимые документы, письма и запросы. Благодаря её блестящей работе, которую сложно переоценить, судебный процесс был выигран, а нервы, время, силы, здоровье и деньги спасены.

15 сентября 2021

Sergey I.

Договорился о консультации. Все прошло четко, по плану, я получил профессиональную консультацию по даже большему количеству вопросов, чем планировал. Отмечу умение адвокатов слышать и проводить консультацию с учетом моих личных обстоятельств. Однозначно рекомендую!

10 августа 2021

Каринэ

Большое спасибо Наире! Грамотный специалист , лучшая в своей сфере ! Обращалась по делу о взыскании долга по расписке , суд выиграли ! Всем , кому нужна помощь , настоятельно рекомендую!

4 августа 2021

Андрей М.

Благодарю Симонова Дмитрия за помощь в тяжбе со страховой компанией. Дмитрий был инициативен и предупредителен. По тяжбам, связанным с КАСКО и ОСАГО рекомендую!

30 июня 2021

IRINA TEN

Находясь в другой стране в отчаяном состоянии, совершенно случайно натунувшись на сайт данной Коллегии адвокатов и ни на что не надеюясь написала интересующий меня вопрос. К приятному удивлению и несмотря на разницу во времени получила оперативный развернутый ответ. Спасибо за оперативность и профессионализм! Успехов в текущих и предстоящих делах!

Условный срок по ч.2 ст.162 УК РФ (разбой) — Адвокат Gozmanfm — Судебная практика


И в апелляции бывают чудеса…

Председатель Заднепровского районного суда при рассмотрении уголовного дела по групповому разбою, почему-то не захотел учитывать ни личности подсудимых, ни роль в преступлении, ни другие важные обстоятельства, и назначил всем троим примерно одинаковое наказание, как говорят, «под одну гребенку».

Мой подзащитный — самый молодой из всех, раньше к уголовной ответственности не привлекался (в отличие от других подсудимых).
Ко мне обратились его родители уже когда  дело было передано в суд.

Трудность осуществления защиты состояла в том, что подзащитный Б. на стадии предварительного следствия с участием другого адвоката был неоднократно допрошен и полностью признавал себя виновным в совершении разбойного нападения.

Он показывал на следствии, что вместе с И. увидел в руках потерпевшего деньги, решил совершить разбой, для чего они и привлекли третьего участника — С.
Б. объяснил мне свои показания тем, что такую позицию занял по совету своего друга И., у которого уже был опыт поведения в уголовных делах, и которого заверили знакомые оперативники в том, что они оба пойдут по делу свидетелями.

Б. убеждал меня, что на самом деле было все по-другому, и он не участвовал ни в каких обсуждениях нападения или фактических действиях разбоя, а только лишь подвозил друзей по их просьбе, а потом помог им продать похищенный у потерпевшего телефон скупщику на рынке.

В суде заняли соответствующую позицию, то есть Б. признавал свою вину только в совершении сбыта имущества, добытого преступным путем, и не признавал вину в совершении разбоя.
Прямых доказательств участия Б. в разбое в материалах дела не имелось, если не учитывать противоречивые показания подсудимого С.

В деле имелась видеозапись с двух камер наблюдения, на которых запечатлен период времени, когда И. и Б. увидели потерпевшего, снимавшего деньги из банкомата,
их дальнейшие действия, в том числе беседа И. с С., в которой тот показывает С. на потерпевшего.
Видеозапись была, как обычно, без  звука, но достаточно информативна для оценки действий всех троих. В частности видно, что мой подзащитный Б. в беседах нигде не участвует, а стоит в стороне на расстоянии около 2-3 метров.

Суд фактически проигнорировал подробный анализ видеозаписи, также как и все остальные доводы защиты.

Несмотря на то, что гособвинитель в прениях предложил назначить Б. наказание с применением ст. 73 УК РФ, судья приговорил его к 3 годам и 6 месяцам лишения свободы с отбыванием наказания в ИК общего режима.

В областном суде представитель гособвинения не поддержала позицию своего коллеги из районной прокуратуры и предложила оставить приговор без изменения.

Однако, члены судебной коллегии отнеслись к доводам защиты внимательнее и учли их!

Хотя в переквалификации действий Б. судьи отказали, но сочли возможным смягчить ему назначенное наказание.

Приятно было прочитать на странице 11 определения, что доводы адвоката и его подзащитного о суровости назначенного наказания и возможности применения ст. 73 УК РФ судебная коллегия расценивает как состоятельные, поскольку, по мнению суда второй инстанции, судом в полной мере не учтены личность Б., который охарактеризован исключительно с позитивной стороны, наличие смягчающих и отсутствие отягчающих наказание обстоятельств, его роль в совершении преступления, а также его постпреступное поведение.

Судебная коллегия определила приговор изменить, считать назначенное Б. наказание в силу ст. 73 УК РФ условным с испытательным сроком 3 года, из-под стражи освободить немедленно.

Прокуратура АР Крым отреагировала на новый приговор по делу «Хизб ут-Тахрир»

Судьи Южного окружного военного суда в Ростове-на Дону 29 октября вынесли незаконный приговор четырем крымским татарам (фигурантам так называемого третьего бахчисарайского дела «Хизб ут-Тахрир»), осудив их на срок от 12 до 17 лет колонии строгого режима по обвинениям в терроризме и экстремизме, напомнили в ведомстве.

 

«Семь лет на полуострове проходят систематические репрессии, направленные на дискредитацию представителей коренного народа Крыма. Незаконные приговоры гражданам Украины по политически мотивированным делам «Хизб ут-Тахрир» – инструмент реализации политики РФ, направленной на преследование крымчан по религиозным признакам», – заявили в ведомстве.

В Украине расследуют незаконное преследование крымских татар на территории Крыма (ч. 1 ст. 146, ч. 2 ст. 146, ч. 2 ст. 162 Уголовного кодекса Украины).

В рамках этого производства о подозрении сообщили старшему следователю незаконно созданного следственного отдела управления ФСБ России в Крыму и Севастополе.

Контекст:

Россия оккупировала Крым после силовой блокады украинских воинских частей и незаконного референдума 16 марта 2014 года. Присоединение полуострова к РФ не признается Украиной и большинством стран мира.

После оккупации, по данным правозащитников международной организации Human Rights Watch, ситуация с правами человека в Крыму значительно ухудшилась.

Под различными предлогами, включая борьбу с экстремизмом, власти преследуют людей, которые осмеливаются открыто критиковать действия России на полуострове, в особенности – крымских татар.

«Хизб ут-Тахрир» – международная исламская политическая организация, призывающая к объединению всех мусульманских стран в халифат, но отвергающей террористические методы борьбы. Россия признала ее террористической в 2003 году, деятельность «Хизб ут-Тахрир» на территории страны запрещена. В рамках украинского законодательства «Хизб ут-Тахрир» является легальной организацией. В странах Западной Европы и Северной Америки она также не запрещена, за исключением административных ограничений на ее деятельность в Германии.

В марте 2020 года в Бахчисарайском районе российские силовики провели обыски у представителей крымскотатарского народа. Были задержаны Энвер Мустафаев, Сейтумер и Осман Сейтумеровы, Амет Сулейманов и Рустем Сейтмеметов. Мустафаева позже отпустили. Всем задержанным вменяли участие в деятельности «Хизб ут-Тахрир».

Создателем ячейки, по мнению российских силовиков, был журналист крымскотатарского телеканала ATR Сейтумер Сейтумеров (тезка и однофамилец одного из задержанных), который с 2017 года не живет на полуострове.

Их признали виновными в «приготовлении к насильственному захвату власти» и «участии в террористической организации». Сейтумера Сейтумерова осудили на 17 лет, его брата Османа – на 14 лет, Сейтмеметова – на 13 лет, Сулейманова – на 12 лет. Адвокаты осужденных сообщили, что будут подавать апелляции. 

Российский правозащитный центр «Мемориал» признал четверых фигурантов третьего бахчисарайского дела «Хизб ут-Тахрир» политзаключенными. 

Эффективность вакцин Pfizer-BioNTech и Oxford-AstraZeneca в отношении симптомов, связанных с COVID-19, госпитализаций и смертности среди пожилых людей в Англии: тестовый отрицательный результат исследования «случай-контроль»

Задача: Оценить реальную эффективность вакцин Pfizer-BioNTech BNT162b2 и Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S против подтвержденных симптомов covid-19 (включая британский вариант, вызывающий озабоченность B. 1.1.7), госпитализации и смерти.

Дизайн: Тестовый отрицательный случай-контроль.

Параметр: Общественное тестирование на covid-19 в Англии.

Участники: 156 930 взрослых в возрасте 70 лет и старше, которые сообщили о симптомах COVID-19 в период с 8 декабря 2020 года по 19 февраля 2021 года и были успешно связаны с данными о вакцинации в Национальной системе управления иммунизацией.

Вмешательства: Вакцинация BNT162b2 или ChAdOx1-S.

Основные показатели результатов: Основными исходами были подтвержденные с помощью полимеразной цепной реакции симптоматические инфекции SARS-CoV-2, госпитализация по поводу covid-19 и летальные исходы от covid-19.

Полученные результаты: Участники в возрасте 80 лет и старше, вакцинированные BNT162b2 до 4 января 2021 года, имели более высокие шансы получить положительный результат теста на covid-19 в первые девять дней после вакцинации (отношение шансов до 1.48, 95% доверительный интервал от 1,23 до 1,77), что указывает на то, что изначально нацеленные имели более высокий риск заражения. Поэтому эффективность вакцины сравнивали с исходным поствакцинальным периодом. Эффект вакцины был отмечен через 10-13 дней после вакцинации, достигая эффективности вакцины 70% (95% доверительный интервал от 59% до 78%), затем плато. Через 14 дней после введения второй дозы эффективность вакцинации составила 89% (от 85% до 93%) по сравнению с повышенным исходным риском.Участники в возрасте 70 лет и старше, вакцинированные с 4 января (когда начались поставки ChAdOx1-S), имели такой же основной риск заражения covid-19, как и невакцинированные лица. С BNT162b2 эффективность вакцины достигла 61% (от 51% до 69%) через 28-34 дня после вакцинации, а затем стабилизировалась. С ChAdOx1-S эффекты наблюдались в период от 14 до 20 дней после вакцинации, достигая эффективности 60% (от 41% до 73%) от 28 до 34 дней, увеличиваясь до 73% (от 27% до 90%) с 35 дня и далее. . Помимо защиты от симптоматического заболевания, еще на 43% (от 33% до 52%) снизился риск госпитализации в неотложную медицинскую помощь и на 51% (от 37% до 62%) снизился риск смерти у тех, кто получил одну дозу препарата. BNT162b2.Участники, получившие одну дозу ChAdOx1-S, имели еще 37% (от 3% до 59%) снижение риска госпитализации в неотложной помощи. Последующего наблюдения было недостаточно для оценки влияния ChAdOx1-S на смертность. В сочетании с эффектом против симптоматического заболевания разовая доза любой вакцины была примерно на 80% эффективна для предотвращения госпитализации с covid-19, а разовая доза BNT162b2 была на 85% эффективна для предотвращения смерти от covid-19.

Заключение: Вакцинация одной дозой BNT162b2 или ChAdOx1-S была связана со значительным снижением симптоматики COVID-19 у пожилых людей и с дополнительной защитой от тяжелого заболевания.Обе вакцины показали сходные эффекты. Защита поддерживалась в течение периода наблюдения (> 6 недель). Вторая доза BNT162b2 была связана с дополнительной защитой от симптоматического заболевания. Обнаружен явный эффект вакцины против варианта B.1.1.7.

Связь между вакцинацией BNT162b2 и заболеваемостью SARS-CoV-2 у беременных женщин | Беременность | JAMA

Ключевые моменты

Вопрос Какая связь между получением вакцины с матричной РНК BNT162b2 у беременных женщин и риском заражения SARS-CoV-2?

Выводы В ретроспективном когортном исследовании, в котором участвовало 15060 беременных женщин в Израиле, вакцинация BNT162b2 по сравнению с невакцинацией была связана с скорректированным соотношением рисков для инцидентной инфекции SARS-CoV-2, равным 0. 22; это было статистически значимо.

Значение Среди беременных женщин получение вакцины BNT162b2 было связано с более низким риском заражения SARS-CoV-2.

Важность Данных об эффективности и безопасности вакцины на основе матричной РНК (мРНК) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) во время беременности в настоящее время нет, поскольку беременные женщины были исключены из исследования фазы 3.

Цель Оценить связь между получением вакцины мРНК BNT162b2 и риском заражения SARS-CoV-2 среди беременных женщин.

Дизайн, обстановка и участники Это было ретроспективное когортное исследование в регистре беременных крупной государственной организации здравоохранения в Израиле. Беременные женщины, вакцинированные первой дозой с 19 декабря 2020 года по 28 февраля 2021 года, были 1: 1 сопоставимы с невакцинированными женщинами по возрасту, гестационному возрасту, жилой площади, подгруппе населения, паритету и статусу иммунизации против гриппа. Последующие мероприятия завершились 11 апреля 2021 г.

Экспозиции Экспозиция определялась получением мРНК вакцины BNT162b2.Для обеспечения сопоставимости не подвергавшиеся воздействию женщины, которые впоследствии были вакцинированы, подвергались цензуре через 10 дней после заражения вместе с их подобранной парой.

Основные результаты и мероприятия Первичным результатом была подтвержденная полимеразной цепной реакцией инфекция SARS-CoV-2 через 28 дней или более после первой дозы вакцины.

Результаты Когорта включала 7530 вакцинированных и 7530 подходящих невакцинированных женщин, 46% и 33% во втором и третьем триместре, соответственно, со средним возрастом 31 год.1 год (SD, 4,9 года). Медиана наблюдения за первичным исходом составила 37 дней (межквартильный размах, 21-54 дня; диапазон, 0-70). В вакцинированной группе было 118 случаев заражения SARS-CoV-2, а в невакцинированной — 202. Среди инфицированных женщин у 88 из 105 (83,8%) были симптомы в вакцинированной группе против 149 из 179 (83,2%) в невакцинированной группе ( P ≥ 0,99). В течение 28–70 дней наблюдения было 10 случаев инфицирования в вакцинированной группе и 46 в группе невакцинированных. Риск заражения равнялся 0.33% против 1,64% в вакцинированных и невакцинированных группах, соответственно, что представляет собой абсолютную разницу в 1,31% (95% ДИ, 0,89–1,74%) с скорректированным отношением рисков 0,22 (95% ДИ, 0,11–0,43). О нежелательных явлениях, связанных с вакцинацией, сообщили 68 пациентов; ни один не был серьезным. Наиболее частыми симптомами были головная боль (n = 10, 0,1%), общая слабость (n = 8, 0,1%), неуточненная боль (n = 6, <0,1%) и боль в животе (n = 5, <0,1%). .

Выводы и значимость В этом ретроспективном когортном исследовании беременных женщин вакцинация мРНК BNT162b2 по сравнению с отсутствием вакцинации была связана со значительно более низким риском заражения SARS-CoV-2.Интерпретация результатов исследования ограничена дизайном наблюдения.

Во время беременности изменения гормонального фона и функции иммунной системы могут повысить уязвимость женщин к вирусным инфекциям. 1 Хотя инфекция SARS-CoV-2 у беременных в основном протекает бессимптомно или в легкой форме, 2 , 3 она может привести к серьезным осложнениям, включая госпитализацию в отделение интенсивной терапии и ИВЛ, 4 , 5 особенно в третьем триместре. 6 Симптоматическая инфекция SARS-CoV-2 у женщин также связана с большей вероятностью преждевременных родов. 7 , 8 и дистресс плода во время родов. 9

Испытание фазы 3 вакцины на основе матричной РНК (мРНК) Pfizer-BioNTech BNT162b2 продемонстрировало 95% эффективность в предотвращении инфекции SARS-CoV-2 через 7 дней после введения второй дозы 10 ; однако беременные женщины были исключены из исследования. Связь с инфекцией SARS-CoV-2 также была изучена в нескольких обсервационных исследованиях, 11 , 12 , но, как и в клинических испытаниях, ни одно из них не включало беременных женщин.Хотя производитель недавно объявил об испытании фазы 2/3 среди беременных женщин, 13 , в настоящее время нет эмпирических данных об эффективности вакцины в этой популяции. Следовательно, оценка безопасности и эффективности вакцины во время беременности в настоящее время может производиться только с использованием данных эпидемиологических наблюдений.

19 декабря 2020 года Израиль начал кампанию вакцинации BNT162b2. Хотя беременных женщин не исключали из вакцинации, сначала им посоветовали обсудить возможность вакцинации со своим лечащим врачом.Через месяц после начала кампании министерство здравоохранения Израиля опубликовало обновленные рекомендации, поощряющие беременных женщин к вакцинации. 14

Целью этого исследования было оценить связь между получением вакцины с мРНК BNT162b2 и заболеваемостью SARS-CoV-2 среди беременных женщин.

Это ретроспективное когортное исследование было одобрено наблюдательным советом учреждения Maccabi Healthcare Services, и информированное согласие было отклонено, поскольку использовались только деидентифицированные данные, собираемые в обычном порядке.

Мы использовали обширную базу данных Maccabi Healthcare Services, государственного фонда здравоохранения Израиля с 2,5 миллионами членов. Граждане могут выбрать 1 из 4 общенациональных фондов здравоохранения Израиля. Члены фонда здоровья Maccabi составляют 26,7% населения и имеют схожие социально-демографические характеристики с населением Израиля в целом. С 1993 года фонд ведет компьютеризированную базу данных электронных медицинских карт, содержащую обширные продольные данные о стабильном населении (около 1% годового оборота).

Фонд здравоохранения разработал несколько компьютеризированных регистров основных клинических состояний. Эти реестры постоянно обновляются и могут выявлять соответствующих пациентов по автоматизированным критериям (на основе закодированных диагнозов, обширных лабораторных данных, лечения, административных кодов выставления счетов и т. Д.), А не в зависимости от активной отчетности врачей. Данные о беременности, обычно закодированные гинекологом пациентки в специальной форме для отслеживания беременности в электронной медицинской карте, использовались для создания реестра беременностей. В 2020 году в реестр беременных фонда были включены данные примерно о 55000 новых беременностей, в том числе 40000 живорождений, что составляет 24% всех живорождений в Израиле. 15

Дата зачатия рассчитывалась по последней менструации. Дата окончания беременности определялась ожидаемой датой родов (основанной на дате зачатия) для текущих беременностей и фактической датой родов для завершившихся. Гестационный возраст был разделен на триместры, определяемые как менее 14 недель, от 14 до 26 недель и 27 недель и более.

Подходящая для исследования популяция включала всех женщин-членов фонда здравоохранения, которые были беременны в любое время с 19 декабря 2020 г. (начало национальной кампании вакцинации) по 28 февраля 2021 г. 1 год до зачатия, с любыми записями до зачатия, указывающими на инфекцию SARS-CoV-2 (определяемую как положительный результат теста на полимеразную цепную реакцию или больничный диагноз инфекции SARS-CoV-2), и участников, которые были вакцинированы до беременности вакциной мРНК BNT162b2.

Для каждого календарного дня в течение периода исследования мы сравнивали недавно вакцинированных беременных женщин в соотношении 1: 1 с подходящими женщинами, которые не были вакцинированы в этот день и не имели предыдущих записей, указывающих на инфекцию SARS-CoV-2. Датой индексации для вакцинированной женщины и ее парного контроля была календарная дата первой дозы вакцинированной женщины. Сопоставление производилось (без замены) по возрасту (до 5 лет), сроку беременности (до 5 недель), точное сопоставление по жилому району, подгруппе населения (неортодоксальные евреи, ультраортодоксальные евреи и израильские арабы), паритету (отнесены к нерожавшим, параграф 1, пара 2 и т. д.) и вакцинация против сезонного гриппа при текущей беременности (в качестве косвенного признака поведения, связанного с обращением за здоровьем).Крайний возраст был усечен в 4% беременностей, подходящих для сопоставления, чтобы увеличить количество подходящих совпадений (<20-20;> 40-40 лет).

Для каждой беременной женщины последующее наблюдение длилось с даты индекса до самого раннего наступления одного из следующих событий: интересующий результат, выход из фонда или конец периода исследования. Соответствующие невакцинированные женщины, которые впоследствии были вакцинированы, подвергались цензуре через 10 дней после даты введения первой дозы, поскольку опубликованные на сегодняшний день исследования показали, что в течение этого периода иммунитет не развивается 16 ; симметричная цензура произошла в тот же день, что и у их пары (для поддержания баланса по совпадающим ковариатам).

Для сравнения групп хронические сопутствующие заболевания были получены из проверенных автоматизированных регистров, включая диабет, 17 сердечно-сосудистые заболевания, 18 хроническое заболевание почек, 19 гипертензию, 20 рак, 21 и преддиабет. Последнее определялось как минимум 1 диагнозом предиабета или аномальным уровнем глюкозы натощак или уровнем гемоглобина A 1c 5,7% или выше, результатом перорального теста на толерантность к глюкозе 140 мг / дл или больше, как минимум 2 результатами теста на глюкозу натощак больше чем 100 мг / дл, или покупка диабетических лекарств во время беременности.Ожирение и бесплодие использовались в качестве поправочных факторов. Бесплодие определялось диагнозами бесплодия или лекарствами, процедурами стимуляции яичников или получением донорской яйцеклетки.

Первичным исходом была задокументированная инфекция SARS-CoV-2 через 28 дней или более после первой дозы вакцины. Этот период был выбран потому, что предыдущие анализы 10 , 11 показали, что иммунитет развивается постепенно, достигая полного иммунитета примерно через 7 дней после второй дозы.Число событий между 28-м днем ​​и концом наблюдения включало те, которые произошли на 28-й день. Инфекция SARS-CoV-2 определялась как положительный результат теста полимеразной цепной реакции в реальном времени, полученный из мазков из носоглотки. Тесты предлагаются бесплатно для всех граждан Израиля и без направления. Были включены как бессимптомные, так и симптоматические пациенты.

Кроме того, в качестве исследовательских исходов были изучены следующие осложнения, связанные с беременностью и родами: аборты (как спонтанные, так и индуцированные), определяемые диагнозами (Международная классификация болезней , девятая редакция , коды 632-637, 768 и 779) и процедуры, ограничение внутриутробного развития (764), преэклампсия (642.4), мертворождение (V27 и V35), материнская смерть, акушерская тромбоэмболия легочной артерии (673), масса тела при рождении и гестационный возраст при рождении.

В соответствии с инструкциями Министерства здравоохранения Израиля, фонд здравоохранения разработал специальную короткую форму в своей электронной медицинской карте для сообщения о побочных эффектах, произошедших вскоре после вакцинации. Форма была открыта для входа для всех врачей и медсестер в фонде здравоохранения, а также выдвигалась как всплывающее окно во время любого посещения с документированным диагностическим кодом «побочное действие вакцинации против SARS-CoV-2».”

Формы, относящиеся к текущей исследуемой популяции, были вручную рассмотрены специалистом-гинекологом для оценки степени тяжести и продолжительности зарегистрированных событий и классификации их по времени в связи с инфекцией или вакцинацией у женщин, которые были инфицированы и вакцинированы.

Наблюдение за всеми исходами продолжалось после окончания беременности до 11 апреля 2021 г.

Описательная статистика была сгенерирована со средним значением и стандартным отклонением или процентом для непрерывных и категориальных ковариат соответственно.Сравнения между вакцинированными и невакцинированными пациентами были проанализированы с помощью дисперсионного анализа или тестов Краскела-Уоллиса и χ 2 для непрерывных и категориальных переменных, соответственно. Учитывая большой размер популяции, значения P сопровождались стандартизованными средними различиями (разница между средними значениями двух групп, деленная на объединенное стандартное отклонение), в которых стандартизованная средняя разница более 0,1 считалась значимой.

Время до заражения SARS-CoV-2 описывалось с помощью кривых Каплана-Мейера и сравнивалось с лог-ранговым тестом с надежной оценкой дисперсии 22 для учета совпадения.Кумулятивная заболеваемость рассчитывалась как 1 минус вероятность выживания. Различия в совокупных показателях заболеваемости (различия в рисках) между исследуемыми группами измерялись в точках, в которых не менее 10% подобранной когорты все еще оставались под наблюдением. Для первичного результата разница заключалась в вычитании совокупного количества событий в конце периода наблюдения за вычетом совокупного числа событий на 27-й день. ДИ для различий в совокупных показателях заболеваемости рассчитывались с помощью метода начальной загрузки на основе 2.5% и 97,5% процентили 500 выборок, взятых из согласованных пар.

Модель регрессии

Кокса использовалась для оценки скорректированных соотношений рисков (AHR) с учетом паритета, подгруппы населения, триместра, предшествующих детей, вакцины против гриппа, ожирения, бесплодия и возраста. Изменяющиеся во времени HR использовались как оценка эффективности вакцины. Чтобы проверить время, выбранное для первичного результата, непропорциональность во времени была проверена путем изучения остатков Шенфельда из модели постоянной времени.Промежуточная точка (узел) через 10 дней была выбрана после изучения графиков остатков. Дискриминация модели оценивалась по статистике C (соответствие). Связь между вакцинацией и инфекцией была обобщена с помощью aHR в течение 28 или более дней наблюдения. Возможная модификация эффекта по триместру на дату индекса оценивалась путем включения в модель члена взаимодействия, отражающего HR, которые различались в зависимости от триместра в период после 28 дней. Для оценки статистической значимости использовался критерий Вальда члена взаимодействия в регрессионной модели Кокса.Грубые дискретные временные риски были рассчитаны для каждого периода с оценками выживаемости Каплана-Мейера как выживаемость в начале периода минус выживаемость в конце его, деленная на выживаемость в начале периода. Абсолютная разница опасностей между исследуемыми группами была рассчитана вместе с процентильными 95% доверительными интервалами.

Исследовательские исходы и нежелательные явления были проанализированы описательно, без статистических сравнений, учитывая небольшое количество.

Был проведен анализ чувствительности для исключения вакцинированных женщин (и соответствующих невакцинированных контрольных групп), которые получили свою первую дозу вакцинации до того, как Министерство здравоохранения начало рекомендовать беременным женщинам вакцину (19 января 2021 г.), поскольку женщины, получившие вакцину до этой даты могли составлять избранную подгруппу, у которых была повышенная уязвимость к инфекции SARS-CoV-2 или осложнениям из-за их профессии (медицинский или образовательный персонал) или основного состояния здоровья (например, некоторых сопутствующих заболеваний).

Чтобы оценить воспроизводимость результатов, мы провели анализ чувствительности процесса сопоставления; Было сгенерировано 5 различных согласованных подкогор, в которых соответствующий набор данных был случайным образом переупорядочен перед каждой итерацией сопоставления. Результаты были одинаковыми на всех итерациях. Представлена ​​итерация со средним aHR для 28 дней или более последующего наблюдения.

Среди инфицированных женщин мы описали долю госпитализированных в вакцинированных и невакцинированных группах.

Двусторонний P <0,05 считался статистически значимым.

Статистический анализ выполнялся с помощью R версии 4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing).

Всего было выявлено 29911 беременных женщин, отвечающих критериям отбора. К 28 февраля 2021 года 12066 женщин получили первую дозу вакцины во время беременности (рисунок 1). Среди женщин с последующим наблюдением 21 день или дольше 5626 (99%) получили вторую дозу к концу периода наблюдения, со средним и средним значением 21 день между первой и второй дозой.

Из 12066 вакцинированных женщин 10718 были включены в сопоставленную когорту, из которых 7530 были классифицированы как вакцинированные, а остальные 3188 были сопоставлены до даты вакцинации и классифицированы как непривитые (цензура на дату вакцинации плюс 10 дней вместе с их сопоставленными пары). До сопоставления вакцинированные женщины были немного старше, имели большее количество предшествующих детей и с меньшей вероятностью принадлежали к подгруппе населения по сравнению с непревзойденными невакцинированными женщинами (Таблица 1).

Исходные характеристики сопоставленных 7530 вакцинированных женщин и 7530 невакцинированных представлены в таблице 1. Группы были хорошо сбалансированы с точки зрения возраста членов, гестационного возраста, количества предшествующих детей и подгруппы населения (которые использовались для сопоставления). Абсолютная средняя разница в сроке беременности составила 9 дней.

Отсутствуют недостающие данные.

Общая заболеваемость инфекциями

В целом, инфекции SARS-CoV-2 произошли у 118 вакцинированных женщин и 202 невакцинированных в течение среднего периода наблюдения 37 дней (межквартильный размах, 21-54 дня; диапазон, 0-70).Кумулятивная заболеваемость с течением времени показана на Рисунке 2, а постепенно увеличивающаяся разница в рисках изображена в Таблице 2. Через 28 дней, когда 4788 женщин (63,6%) оставались на последующем наблюдении в каждой группе, абсолютное кумулятивное количество событий составило 109. в вакцинированной группе и 158 в невакцинированной группе, и разница в совокупных показателях заболеваемости составила 0,80% (95% ДИ, 0,47% -1,13%), с совокупными показателями заболеваемости 1,55% (95% ДИ, 1,26% -1,84%). ) среди вакцинированных женщин и 2,34% (95% ДИ, 1,98% -2,71%) среди невакцинированных женщин.Через 10 недель, когда осталось 955 женщин (12,7%), кумулятивное количество событий составило 118 в вакцинированной группе и 202 в невакцинированной группе, а разница в кумулятивных показателях заболеваемости была выше (2,05%; 95% ДИ, 1,53%). -2,57%), с совокупными показателями заболеваемости 1,85% (95% ДИ, 1,48-2,22%) среди вакцинированных женщин и 3,90% (95% ДИ, 3,28-4,52%) среди невакцинированных женщин.

Ковариата постоянной времени соответствовала непропорциональности (критерий Шенфельда P =.001), заниженная выживаемость среди вакцинированной группы и завышенная выживаемость среди невакцинированной группы (eFigure в приложении).

Изменяющаяся во времени ковариата показала, что снижение риска увеличивается с течением времени после вакцинации (таблица 2). Не было значительных различий между группами в течение первых 10 дней после вакцинации (aHR = 0,96; 95% ДИ, 0,69–1,33; P = 0,79; опасности, 0,93% против 0,97% в вакцинированной и невакцинированной группах, соответственно). .Статистически значимое снижение риска наблюдалось среди вакцинированной группы в течение 11-27 дней после вакцинации (aHR = 0,46; 95% ДИ 0,31-0,67; устойчивый P <0,001; опасности 0,60% против 1,34% у вакцинированных и невакцинированных). группы соответственно).

В течение 28 дней или более после вакцинации наблюдалось статистически значимое снижение риска среди вакцинированной группы по сравнению с невакцинированной группой (aHR = 0.22; 95% ДИ, 0,11-0,43; прочный P <.001) (Таблица 2). Через 28 дней после вакцинации в вакцинированной и невакцинированной группах наблюдались 10 и 46 инфекций, соответственно, включая 1 случай в вакцинированной группе и 2 в невакцинированной группе на 28 день, что дало опасность 0,33% против 1,64%, соответственно, и абсолютная разница 1,31% (95% ДИ, 0,89% -1,74%).

Скорректированная статистика модели C составила 0,72. AHR других 4 итераций случайно подобранных когорт были аналогичными (eTable в Приложении).

Анализ чувствительности, исключая женщин, которые получили первую дозу вакцинации до рекомендаций Министерства здравоохранения (19 января 2021 г.), показал аналогичные результаты с aHR 0,92 (95% ДИ, 0,65-1,30), 0,41 (95% ДИ, 0,27- 0,63) и 0,23 (95% ДИ, 0,11–0,49) в течение первых 10 дней, 11–27 дней и 28 дней или более после вакцинации соответственно. Более высокий риск исхода наблюдался во втором и третьем триместрах, но без признаков взаимодействия ( P =.39) между вакцинацией и триместром по индексу.

Среди инфицированных пациентов наличие симптомов было зарегистрировано у 105 (89%) и 179 (89%) вакцинированных и невакцинированных пациентов, соответственно. Среди задокументированных не наблюдалось существенной разницы в доле пациентов с симптомами: 83,8% против 83,2% в вакцинированных и невакцинированных группах, соответственно ( P ≥ 0,99).

Наблюдаемый уровень госпитализаций, связанных с SARS-CoV-2, составил 0.2% среди вакцинированной группы против 0,3% среди невакцинированной группы (Таблица 3).

В течение периода наблюдения за исследованием 1387 (18,4%) вакцинированных женщин и 1427 (18,9%) непривитых достигли конца беременности. Не было заметных различий между вакцинированными и невакцинированными группами в отношении преэклампсии, ограничения внутриутробного развития, веса новорожденного, абортов, мертворождения, материнской смертности или тромбоэмболии легочной артерии (Таблица 3).

В общей сложности 68 женщин, вакцинированных во время беременности, сообщили о возможных побочных эффектах, связанных с вакцинацией.Три из этих женщин также были инфицированы SARS-CoV-2 незадолго до вакцинации; ручной анализ их симптомов показал, что они были скорее связаны с инфекцией, чем с вакциной. Ни в одном из отчетов не указывалось на длительную лихорадку или серьезные побочные реакции. Наиболее частыми жалобами были головная боль (n = 10, 0,1%), общая слабость (n = 8, 0,1%), боль в животе (n = 5, <0,1%), неуточненная боль (n = 6, <0,1%), головокружение. (n = 4, <0,1%) и сыпь (n = 4, <0,1%). Три пациента сообщили о жжении глаз или нечеткости зрения; все симптомы длились менее 1 дня.

В этой большой популяции беременных женщин вакцинация BNT162b2 по сравнению с отсутствием вакцинации была связана со значительно более низким риском заражения SARS-CoV-2, хотя разница в абсолютном риске была небольшой. По состоянию на 11 апреля 2021 года примерно 69% беременных женщин в фонде здравоохранения получили первую дозу вакцины.

AHR 0,22 (95% ДИ, 0,11–0,43) через 28 дней или более после вакцинации соответствовал оценке эффективности вакцины (1 — HR) в 78%.Хотя это открытие предполагает, что вакцина была связана со значительно более низким риском среди беременных пациенток, степень снижения риска была немного ниже, чем сообщалось ранее среди населения в целом. 16 Польза от вакцины может быть несколько ослаблена среди этой группы населения по сравнению с широкой общественностью, потому что беременным женщинам обычно рекомендуется принимать дополнительные меры предосторожности во время пандемии и поддерживать особую приверженность руководящим принципам социального дистанцирования, независимо от статуса вакцинации.Иммунологический ответ может также отличаться у беременных женщин по сравнению с населением в целом. В Израиле вторая половина февраля и март характеризовались более низкими показателями инфицирования среди населения в целом (независимо от беременности), что было связано с длительной изоляцией и значительным увеличением охвата вакцинацией населения в целом. Повышенный коллективный иммунитет защищает как вакцинированных, так и невакцинированных беременных женщин и может со временем ослабить наблюдаемый эффект лечения, как ранее сообщалось о вакцинах против холеры. 23 Более того, в тот же период в Израиле возросло внимание средств массовой информации к осложнениям SARS-CoV-2, особенно среди беременных женщин (включая сообщения о беременных, госпитализированных по поводу тяжелых осложнений SARS-CoV-2, а также мертворожденных плод, инфицированный SARS-CoV-2), что не только привело к быстрому увеличению вакцинации среди этой популяции, но также могло способствовать более строгому соблюдению рекомендаций по социальному дистанцированию среди невакцинированных беременных женщин.

Сильные стороны этого анализа включают использование очень большой когорты с подробной демографической и клинической информацией о вакцинационном статусе, инфекции SARS-CoV-2 и других сопутствующих заболеваниях.Процесс согласования и отсутствие связи с вакцинацией в течение первых 10 дней после первой дозы предполагают, что на результаты минимально влияет систематическая ошибка.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, учитывая план наблюдений, существует вероятность появления важных неизмеряемых остаточных искажений. Учитывая небольшие различия в абсолютном риске, остаточная систематическая ошибка может служить причиной значимых результатов. Во-вторых, заявленный номинальный уровень P значений из изменяющейся во времени модели может быть недооценен, потому что размещение узлов было обусловлено данными, полученными из изучения остатков из исходной модели, которая предполагала постоянную ЧСС.В свете небольшого значения P для результатов и того, что наблюдаемые точки изменения аналогичны тем, о которых ранее сообщалось для эффекта вакцины, 10 , 11,16 , результаты исследования, вероятно, устойчивы к этому последовательному выводу. . В-третьих, результаты подвержены предвзятости, если женщины, которые не были вакцинированы, были более склонны к тестированию, чем те, которые были вакцинированы, из-за опасений по поводу их сохраняющейся уязвимости. В-четвертых, дизайн исследования не обеспечивал достаточной мощности для статистической оценки различий в нежелательных явлениях.

В этом ретроспективном когортном исследовании беременных женщин вакцинация мРНК BNT162b2 по сравнению с отсутствием вакцинации была связана со значительно более низким риском заражения SARS-CoV-2. Интерпретация результатов исследования ограничена дизайном наблюдения.

Автор для корреспонденции: Инбал Гольдштейн, доктор философии, Maccabi Healthcare Services, 4 Yehezkel Kaufmann St, 4, Тель-Авив, Израиль 68125 (goldst_in @ mac.org.il).

Принято к публикации: 21 июня 2021 г.

Опубликовано в Интернете: 12 июля 2021 г. doi: 10.1001 / jama.2021.11035

Вклад авторов: Д-р Гольдштейн имел полный доступ ко всем данным в исследования и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Goldshtein, Rotem, Gorfine, Chodick, Segal.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Гольдштейн, Нево, Штейнберг, Горфин, Сегал.

Составление рукописи: Гольдштейн, Штейнберг, Сегал.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Гольдштейн, Нево, Штейнберг, Горфин.

Административная, техническая или материальная поддержка: Гольдштейн.

Куратор: Гольдштейн, Горфин, Сегал.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Дополнительные взносы: Мы благодарим Ирис Горен, MD, Веред Мурад, DVM, Ривку Мароко, BSC, и Хиллела Алапи, BA, из Maccabi Healthcare Services за их вклад в создание и ведение компьютеризированных регистров беременности и COVID-19 . Их помощь была оказана в рамках работы в фонде здравоохранения. Никто не получил никакой дополнительной компенсации за свой вклад, кроме обычной заработной платы.

3. аллотей J, Сваливание E, Bonet М, и другие; Консорциум системного обзора PregCOV-19 Living.Клинические проявления, факторы риска, а также материнские и перинатальные исходы коронавирусной болезни 2019 во время беременности: живой систематический обзор и метаанализ. BMJ . 2020; 370: m3320. DOI: 10.1136 / bmj.m3320PubMedGoogle Scholar4.Ellington S, Стрид P, Тонг VT, и другие. Характеристики женщин репродуктивного возраста с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в зависимости от статуса беременности — США, 22 января — 7 июня 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep .2020; 69 (25): 769-775. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6925a1PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Коллин Дж., Быстрём E, Карнахан А, Арне М. Краткий отчет Агентства общественного здравоохранения Швеции: беременные и послеродовые женщины с тяжелым острым респираторным синдромом, инфицированным коронавирусом 2, в реанимации в Швеции. Acta Obstet Gynecol Scand . 2020; 99 (7): 819-822. DOI: 10.1111 / aogs.13901PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Пирс-Уильямс RAM, Burd J, Фельдер L, и другие.Клиническое течение тяжелой и критической коронавирусной болезни 2019 г. при госпитализированных беременностях: когортное исследование в США. Am J Obstet Gynecol MFM . 2020; 2 (3): 100134. DOI: 10.1016 / j.ajogmf.2020.100134PubMedGoogle Scholar8.Knight М, пучок K, Vousden N, и другие; Совместная группа по системе акушерского надзора Великобритании: инфекция SARS-CoV-2 у беременных. Характеристики и исходы беременных женщин, госпитализированных в больницу с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в Великобритании: национальное популяционное когортное исследование. BMJ . 2020; 369: m2107. DOI: 10.1136 / bmj.m2107PubMedGoogle Scholar18.Shalev V, Чодик G, Горен Я, Зильбер H, Кокия Э, Хейманн AD. Использование автоматизированного реестра пациентов для управления и мониторинга сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними результатов в крупной организации здравоохранения. Инт Дж. Кардиол . 2011; 152 (3): 345-349. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2010.08.002PubMedGoogle ScholarCrossref 22.

Borgan Ø. Несколько событий по теме.В: Therneau TM, Grambsch PM, eds. Моделирование данных о выживании: расширение модели Кокса . Springer-Verlag; 2000: 169-229.

(PDF) Стабильность углеродного покрытия на высоковольтных катодных материалах в электролите, не содержащем H 2 O и содержащем H 2 O

Журнал Электрохимического общества, 162 (7) A1227-A1235 (2015) A1235

[molC / s], см. Таблицу III) по площади открытой поверхности углерода. В этом исследовании

площадь поверхности углерода в ячейке составляет 0,12 м2 (а именно 0,2 мг углеродного покрытия

bon на 20 мг LFP при удельной площади поверхности 6 м2 / г; молчаливое предположение

о гомогенное углеродное покрытие подтверждается нашими данными Ra-

man), из которых можно рассчитать нормированную по БЭТ скорость анодного окисления

(см. последний столбец в Таблице III).Его значение 0,29 · 10−10

[мольC / (с · м2C)] при 5,0 В в электролите с <20 ppm h3Oisinex-

полностью согласуется с полученным в идентичных условиях для

обычно используемого проводящего углерода Super C65 (68 м2C / г), которое

мы определили в нашей недавней работе22 (см. Последний столбец в таблице III).

Тот факт, что наше углеродное покрытие и Super C65, по-видимому, обладают одинаковой устойчивостью к анодному окислению, дополнительно подтверждается спектроскопией комбинационного рассеяния

, где они показывают аналогичную степень графитизации (данные

не показаны).Причина ≈3-кратной разницы в присутствии

4000 ppm h3O, к сожалению, на данный момент не ясна.

Выводы

В этой работе мы синтезировали LiFePO4 (LFP) с углеродным покрытием изотопно

, меченным 13C, в качестве модельного соединения для количественной оценки

анодного окисления углеродного покрытия при высоком напряжении путем измерения

эволюции 13CO2 и 13CO с помощью онлайн-электрохимической масс-спектрометрии

(OEMS). Было показано, что добавление 4000 ppm

h3O к модельному электролиту, состоящему из этиленкарбоната и 1.5

MLiClO

4, значительно усиливает окисление углеродного покрытия. При

потенциале 4,8 В, соответствующем рабочему напряжению катодных материалов с высоким напряжением

, таких как LiCoPO4 (LCP), анодное окисление

углеродного покрытия в сухом электролите приведет к потере ≈4 мас.%

за 100 часов, в то время как 4000 ppm h3O в электролите увеличит потери углеродного покрытия

до ≈15 мас.% За 100 часов.

Кроме того, мы смогли показать, что анодное разложение

этиленкарбоната (ЭК) при потенциале ≥4.75 В приводит к образованию

воды, о чем мы свидетельствовали по образованию газообразного POF3,

, образованного реакцией LiPF6 с полученным in situ h3O. Наши данные

предполагают, что углеродное покрытие на высоковольтных катодных материалах не будет иметь достаточной долгосрочной стабильности в электролитах, содержащих ЭК,

, поскольку значительная часть углеродного покрытия будет окисляться,

особенно при потенциалах. ≥4,75 В, где окисление углерода вызывается добываемой водой на месте.Как правило, образование воды при высоких потенциалах

необходимо учитывать для понимания способности

выцветать катодных материалов высокого напряжения. И образование HF в F-

, содержащем электролит, и потеря электропроводности из-за окисления углеродного покрытия

отрицательно сказываются на долговременной стабильности циклирования.

Благодарность

Авторы благодарят BMW за финансовую поддержку и Clariant за

, предоставивший коммерческий материал LiFePO4.Мы также благодарим:

edge Катю Родевальд (кафедру молекулярной химии WACKER в

TUM) за изображения SEM, Ульрику Аммари (аналитическую лабораторию TUM

при кафедре неорганической химии) за анализ CHNS и

Себастьян Швамингер (Группа инженерии биосепарации в ТУМ)

для спектров комбинационного рассеяния. Бретт Лучт (Университет Род-Айленда) и

Софи Сольхенбах (кафедра технической электрохимии в ТУМ)

выражают благодарность за полезные обсуждения.

Список литературы

1. J.-M. Тараскон и М. Арман, Nature, 414, 359 (2001).

2. Л. Лу, Х. Хан, Дж. Ли, Дж. Хуа и М. Оуян, Журнал источников энергии, 226, 272

(2013).

3. M. S. Whittingham, Chem. Ред., 104, 4271 (2004).

4. Д. Лю, В. Чжу, Дж. Троттье, К. Ганьон, Ф. Баррей, А. Герфи, А. Могер, Х. Граулт,

С. М. Жюльен, Дж. Б. Гуденаф и К. Загиб, RSC Adv., 4, 154 (2014).

5. Дж. Сюй, С. Доу, Х. Лю и Л.Дай, Нано Энергия, 2, 439 (2013).

6. С. Брутти и С. Панеро, Нанотехнологии для устойчивой энергетики (Симпозиум ACS

, серия

), глава 4, 68 (2013).

7. Ли Х., Чжоу Х., Chem. Comm., 48, 1201 (2012).

8. R. Dominko, M. Bele, M. Gaberscek, M. Remskar, D. Hanzel, S. Pejovnik и

J. Jamnik, J. Electrochem. Soc., 152, A607 (2005).

9. К. Загиб, А. Могер, Х. Граулт, Дж. Б. Гуденаф и К. М. Жюльен, Материалы, 6,

1028 (2013).

10. Z. Chen, J. Dahn, J. Electrochem. Soc., 149, A1184 (2002).

11. Ю. Линь, М. Х. Гао, Д. Чжу, Ю. Ф. Лю и Х. Г. Пан, Журнал источников энергии, 184,

444 (2008).

12. Х. С. Шин, В. И. Чо и Х. Джанг, Electrochimica Acta, 52, 1472 (2006).

13. X. Lou и Y. Zhang, J. Mater. Chem., 21, 4156 (2011).

14. З. Ю. Чен, Х. Л. Чжу, С. Цзи, Р. Факир, В. Линьков, Ионика твердого тела, 179, 1810

(2008).

15.Дж. Вулфенстайн, Дж. Рид и Дж. Л. Аллен, Journal of Power Sources, 163, 1070

(2007).

16. Н. Н. Брамник, К. Николовски, Д. М. Троц, Х. Эренберг, Electrochem. Solid

State Lett., 11, A89 (2008).

17. С. Тейл, М. Флейшхаммер, П. Аксманн и М. Вольфарт-Меренс, Журнал

Power Sources, 222, 72 (2013).

18. C. Stinner, P. Axmann, M. Mehrens, W. Weirather, M. Fleischhammer, Pat.

DE102011106326B3 (2013).

19. N. Tsiouvaras, S. Meini, I. Buchberger, H.A. Gasteiger, J. Electrochem. Soc.,

160, A471 (2013).

20. К. Киношита, Углерод — электрохимические и физико-химические свойства, глава

6.3, JohnWiley & Sons, Беркли, Калифорния, США (1987).

21. С. Чжан, Х. З. Юань, Дж. Н. Ченг Хин, Х. Ван, К. А. Фридрих и М. Шульце,

Journal of Power Sources, 194, 588 (2009).

22. М. Мецгер, К. Марино, Дж. Сиклингер, Д.Haering и H. A. Gasteiger, J. Elec-

trochem. Soc., 162, А1123 (2015).

23. K. Xu, Chem. Ред., 104, 4303 (2004).

24. Г. Лян, Л. Ван, Х. Оу, Х. Чжао и С. Сюй, Журнал источников энергии, 184, 538

(2008).

25. А.С. Андерссон, Б. Калска, Л. Хаггстром и Дж. О. Томас, Ионика твердого тела,

130, 41 (2000).

26. Ю. Бай, Ю. Инь, Дж. Ян, К. Цин и В. Чжан, Журнал Рамановской спектроскопии, 42,

831 (2011).

27. Б. Эллис, В. Х. Кан, В. Р. М. Маканук и Л. Ф. Назар, J. Mater. Chem., 17,

3248 (2007).

28. Р. Костецки, Б. Шнайдер, Д. Аллиата, Х. Сонг, К. Киношита и Р. К.

otz, Thin Solid

Films, 396, 36 (2001).

29. C. M. Julien, K. Zaghib, A. Mauger, M. Massot, A. Ait-Salah, M. Selmane, и

F. Gendron, J. Appl. Phys., 100, 63511 (2006).

30. А. Айт Салах, А. Маугер, К. Загиб, Дж. Б. Гуденаф, Н. Равет, М.Gauthier,

F. Gendron и C.M. Julien, J. Electrochem. Soc., 153, A1692 (2006).

31. М. Мошкович, М. Кожокару, Х. Э. Готлиб, Д. Аурбах, J. Electroanal. Chem.,

,

, 497, 84 (2001).

32. L. Xing, W. Li, C. Wang, F. Gu, M. Xu, C. Tan, and J. Yi, J. Phys. Chem. В, 113,

16596 (2009).

33. Y. L. Yang, S. G. Ramaswamy, W. B. Jakoby, J. Biol. Chem., 273, 7814,

,

(1998).

34. Х. Чжан, Дж. К. Пью и П.Н. Росс, J. Electrochem. Soc., 148, E183 (2001).

35. A. Freiberg, M. Metzger, D. Haering, S. Bretzke, T. Nilges, C. Stinner, C. Marino,

и H. A. Gasteiger, J. Electrochem. Soc., 161, A2255 (2014).

36. Э. Маркевич, Р. Шараби, Х. Готлиб, В. Боргель, К. Фридман, Г. Салитра, Д. Аурбах,

Г. Семрау, М. А. Шмидт, Н. Шалл и К. Брюниг, Электрохим. Comm., 15,22

(2012).

37. С. Э. Слоуп, Дж. К. Пью, С. Ван, Дж. Б. Керр и К.Киношита, Электрохим. Solid

State Lett., 4, A42 (2001).

38. Х. Ян, Г. В. Чжуан и П. Н. Росс-младший, Журнал источников энергии, 161, 573

(2006).

39. S. F. Lux, I. T. Lucas, E. Pollak, S. Passerini, M. Winter, and R. Kostecki, Elec-

trochem. Commun., 14, 47 (2012).

40. Центр данных масс-спектрометрии NIST, С.Э. Стейн, директор, «Масс-спектры» в NIST Chemistry

WebBook, стандартная справочная база данных NIST номер 69, ред.П. Дж. Линстром и

В. Г. Маллард, Национальный институт стандартов и технологий, Гейтерсбург, Мэриленд,

20899, http://webbook.nist.gov, (получено в 2014 г.).

41. PT Yu, W. Gu, J. Zhang, R. Makharia, FT Wagner, и HA Gasteiger, Carbon-

Требования к поддержке высокопрочных топливных элементов, в полимер-электролите

Fuel Cell Durability (eds. FN Buechi, M. Inaba и TJ Schmidt), 29, Springer,

New York (2009).

Границы | Краткий обзор иммунологических последствий иммунизации вакцинами мРНК COVID-19: предварительные результаты

Введение

Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) — это бета-коронавирус, ответственный за заболевание под названием Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19).В настоящее время SARS-CoV-2 заразил более 75 миллионов человек и стал причиной 1,6 миллиона смертей (1). На сегодняшний день не существует конкретных методов лечения. Массовая профилактическая вакцинация, вероятно, единственный реальный путь к экономически эффективному сдерживанию пандемии.

Способность гуморального и клеточного иммунитета защищать от SARS-CoV-2 была четко продемонстрирована. У макак-резусов адаптивный перенос очищенного IgG от выздоравливающих к наивным животным защищал последних от заражения SARS-CoV-2 дозозависимым образом.Истощение клеток T CD8 + у выздоравливающих макак частично отменяет защитную эффективность естественного иммунитета против повторного заражения SARS-CoV-2, что свидетельствует о важности клеточного иммунитета (2). Исследование, проведенное на людях с участием медицинских работников, показало, как наличие анти-спайк-антител или антител против нуклеокапсида было связано со значительным снижением риска повторного инфицирования в течение периода наблюдения более 6 месяцев (3).

Менее ясен срок защиты, обеспечиваемой предыдущим заражением.Большинство долгосрочных исследований, проведенных у пациентов с коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) или коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), показали, что титры IgG со временем уменьшаются (обычно остаются выявляемыми в течение как минимум года. ), в то время как другие обнаружили определяемые уровни IgG до 3 лет после появления симптомов (4). Несмотря на это очевидное снижение специфического IgG, у человека через 17 лет после заражения были обнаружены Т-клетки долговременной памяти, реактивные к нуклеокапсидному белку SARS-CoV, что позволяет предположить, что инфекция бета-коронавирусом может индуцировать длительный Т-клеточный иммунитет (5). .При COVID-19 кинетика реакции нейтрализующих антител типична для острой вирусной инфекции, при этом снижение титров нейтрализующих антител наблюдается после начального пика, что зависит от тяжести заболевания (6). Недавно было подсчитано, что требуется не менее 372, 416 и 133 дней для анализов нейтрализации уменьшения бляшек с 50% -ным конечным значением (PRNT50), чтобы упасть до предела обнаружения для тяжелых, легких и бессимптомных пациентов, соответственно (7 ). Поэтому на вакцины возлагаются большие надежды, как для иммунизации наивного населения, так и для повышения уже достигнутого иммунитета у ранее инфицированных пациентов.

В этом обзоре мы описываем иммунологические эффекты вакцин BNT162b2 или мРНК-1273, обновляя результаты испытаний III фазы мРНК-вакцин в превосходной статье Краммера (8). Приведены сводные данные о концентрации специфических антител (Таблица 1) и титрах нейтрализующих антител (NA) (Таблица 2), вызванных каждой вакциной, с разбивкой по возрасту участников, введенной дозе и относительному соотношению по сравнению со значениями, обнаруженными при COVID- 19 сыворотка выздоравливающего (HCS).Мы также обсуждаем роль этих вакцин среди особых групп населения и имеющиеся данные о вызываемом опасениями иммунном ответе, усиленном вакциной.

Таблица 1 . Индуцированные вакциной концентрации IgG из доступных исследований вакцин BNT162b1, BNT162b2 и мРНК-1273.

Таблица 2 . Титры нейтрализации вируса, индуцированные вакциной, из доступных исследований вакцин BNT162b1, BNT162b2 и мРНК-1273.

Инновация РНК-вакцин

Первые эксперименты по инокуляции РНК на животных моделях относятся к 1990-м годам (15).Однако до COVID-19 ни одна вакцина на основе РНК никогда не была одобрена, и в их использовании в клинических испытаниях не было достигнуто заметных успехов.

Концепция использования РНК — самореплицирующейся или нет -, а именно информационной РНК (мРНК), проста: привить молекулу (т.е. РНК), несущую генетическую информацию, кодирующую антиген, который будет продуцироваться через рибосомные механизмы клеток-хозяев, а не путем инъекции самого антигена для запуска иммунного ответа.

С начала пандемии COVID-19, помимо РНК-вакцин, использовалось несколько платформ для вакцин «следующего поколения», таких как вирусные векторы, ДНК-вакцина и антигенпрезентирующие клетки (16). На сегодняшний день только две вакцины с несамореплицирующейся мРНК против COVID-19 были условно одобрены независимыми регулирующими органами.

BNT162b2 (Pfizer / BioNTech)

BNT162b2 была первой вакциной, получившей условное маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для профилактики COVID-19 (17).BNT162b2 вводится внутримышечно после разведения в виде цикла из 2 доз (по 0,3 мл каждая, содержащая 30 мкг мРНК вакцины COVID-19, внедренной в липидные наночастицы) с интервалом 21 день (18). BNT162b2 состоит из модифицированной нуклеозидами РНК, содержащейся в липидной наночастице, которая кодирует полноразмерный спайк SARS-CoV-2, модифицированный двумя мутациями пролина, чтобы зафиксировать его в префузионной конформации (10). На начальных этапах разработки лекарства одновременно оценивался аналогичный продукт, BNT162b1, который кодирует рецептор-связывающий домен SARS-CoV-2 (RBD) (10).BNT162b1 не закрепляется на мембране, как BNT162b2, а вместо этого секретируется.

Доклинические данные исследовали иммуногенность и противовирусные свойства BNT162b2 у мышей и нечеловеческих приматов. Иммунизация мышей однократной дозой BNT162b2 вызвала зависимое от дозы повышение титров нейтрализации псевдовируса. Прайм-буст-вакцинация макак-резусов вызвала достоверные нейтрализующие средние геометрические титры SARS-CoV-2 в 10,2–18,0 раз по сравнению с SARS-CoV-2 HCS. С клеточной точки зрения, BNT162b2 вызывал сильные Т-клеточные ответы T H 1 типа CD4 + и IFNγ + CD8 + как у мышей, так и у макак-резусов.Наконец, вакцина-кандидат BNT162b2 полностью защищала легкие иммунизированных макак-резус от инфекционного заражения SARS-CoV-2 (19).

В исследовании фазы I / II (NCT04368728), проведенном среди 45 взрослых участников в возрасте от 18 до 55 лет, BNT162b1 вводили в дозах 10 или 30 мкг за два приема с интервалом 21 день (9). Двенадцать участников получили однократную дозу 100 мкг в день 1, а другие 9 участников получили плацебо. Доказана высокая иммуногенность всех доз вакцины.К 21 дню после первой дозы средние геометрические концентрации (GMC) RBD-связывающего IgG варьировались от 534 до 1778 ЕД · мл -1 по сравнению со значением 602 ЕД · мл -1 , наблюдаемым в группе из 38 человек. HCS, взятый не менее чем через 14 дней после подтвержденного ПЦР диагноза. Через семь дней после введения второй дозы, с 10 или 30 мкг BNT162b1, GMC RBD-связывающего IgG был в ~ 8,0-50 раз выше GMC HCS и оставался намного лучше при последней выполненной оценке, через 14 дней после вторая доза.Этот более высокий индуцированный вакциной GMC RBD-связывающего IgG по сравнению с GMC HCS может быть отчасти отнесен к эпитоп-связывающим антителам, которые подвергаются воздействию иммуногена RBD, экспрессируемого после вакцинации, но недоступны для антител в RBD, которые встроены в кончики вирионов SARS-CoV-2 во время заражения. Что касается среднего геометрического титра (GMT) NA, то после второй дозы 10 и 30 мкг он был, соответственно, в 1,8 и 2,8 раза больше, чем GMT панели сыворотки от HCS. На 35-й день (то есть через 14 дней после второй дозы) GMT NA увеличился до 1.В 9 и 4,6 раза больше GMT ​​от HCS для доз 10 и 30 мкг соответственно. Это согласуется с процессом созревания аффинности антител.

Сопоставимые результаты были получены во втором плацебо-контролируемом слепом исследовании с увеличением дозы фазы 1 (NCT04368728), в котором сравнивали безопасность и иммуногенность BNT162b1 и BNT162b2 среди 195 взрослых в возрасте 18–55 или 65–85 лет ( 10). Во всех группах, кроме одной, участники получали две дозы (10, 20 или 30 мкг) с 21-дневным интервалом между дозами; в одной группе (100 мкг BNT162b1) участники получили одну дозу.Время нейтрализации 50% для двух вакцин на 28 или 35 день было в 1,7–4,6 раза больше GMT ​​HCS среди участников в возрасте 18–55 лет и в 1,1–2,2 раза больше GMT ​​HCS среди субъектов в возрасте 65–85 лет. Иммуногенность была снижена у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми участниками, но оставалась актуальной. В целом, BNT162b2 был связан с более низкой частотой и серьезностью системных реакций, чем BNT162b1, особенно у пожилых людей, и поэтому был выбран для перехода к исследованиям фазы II / III.

Очевидно, что простая способность генерировать специфические антитела к эпитопу, кодируемому одной вакциной, не свидетельствует об эффективности защиты от инфекции SARS-CoV-2. Таким образом, эффективность и безопасность BNT162b2 были подтверждены в большом многонациональном плацебо-контролируемом слепом исследовании эффективности (NCT04368728), в котором приняли участие 43 548 участников (20). Что касается эффективности, у участников без признаков предыдущей инфекции было зарегистрировано восемь случаев COVID-19, начавшихся через 7 дней после введения второй дозы среди вакцинированных, и 162 случая среди тех, кто получил плацебо.В целом, BNT162b2 показал 95% эффективность [95% доверительный интервал (ДИ) от 90,3 до 97,6] в предотвращении COVID-19. Интересно отметить, что между первой и второй дозами было зарегистрировано 39 случаев COVID-19 в группе BNT162b2 и 82 случая в группе плацебо с эффективностью 52% в течение этого интервала. Это указывает на раннюю защиту вакциной, которая проявляется через 12 дней после первой дозы. Хотя предыдущая инфекция SARS-CoV-2 представляла собой критерий исключения из исследования, в исследование были включены некоторые пациенты с предыдущим COVID-19 (3614/40 137; 9%).Включая также этих участников в анализ, через 7 дней после второй дозы было зарегистрировано девять случаев COVID-19 среди реципиентов вакцины и 169 среди реципиентов плацебо, достигнув эффективности 94,6% (95% ДИ, 89,9–97,3).

Недавно стали доступны более подробные данные о влиянии вакцинации BNT162b1 (NCT04380701) на гуморальный и адаптивный клеточный иммунный ответ, которые подтвердили данные исследований фазы I / II (11). В этом исследовании 60 участников были вакцинированы BNT162b1, 12 участников из каждой группы уровней доз (1, 10, 30 и 50 мкг) получили первую дозу на 1 день и бустерную дозу на 22 день, а 12 участников получили только одну дозу. Первичная доза 60 мкг в день 1.Подтверждена индукция высоких титров антител против RBD. На 43 день (21 день после введения дозы II) GMC антител против RBD варьировала от 3920 до 18 289 U · мл -1 среди вакцинированных, по сравнению с GMC 602 U мл -1 в HCS. Среди участников, получивших только первую дозу, GMC антител против RBD составляла 755 U · мл -1 , что указывает на необходимость ревакцинации для достижения значительного титра. Также было подтверждено производство NA. GMT NA через 7 дней после второй дозы составлял 36 (доза 1 мкг), 158 (доза 10 мкг), 308 (доза 30 мкг) и 578 (доза 50 мкг), по сравнению с 94 для HCS.Интересно отметить, что на 43-й день как GMT NA, так и GMC антител против RBD снижались по сравнению с предыдущими обнаружениями. Чтобы проверить эффективность вакцины также против вирусных вариантов с изменениями в нуклеотидной последовательности, кодирующей вирусный спайк, сыворотки вакцинированных участников через 7 дней после бустерной дозы тестировали на панели из 16 вирусных вариантов, показывающих во всех случаях высокую нейтрализующую способность. . Более того, недавняя публикация оценила GMT NA против вариантов SARS-CoV-2 в Соединенном Королевстве (Великобритания) и Южной Африке (SA) у лиц, иммунизированных BNT162b2.Вирус был сконструирован таким образом, чтобы он содержал следующие мутации в последовательности шипа: N501Y из Великобритании и ЮАР; 69/70-делеция + N501Y + D614G из Великобритании; и E484K + N501Y + D614G от SA. Сыворотки, взятые через 2 или 4 недели после иммунизации, показали эквивалентные титры нейтрализации вирусов дикого типа и мутантных вирусов. По-видимому, GMT нейтрализации сывороточной панели против вируса с тремя мутациями из варианта SA (E484K + N501Y + D614G) был немного ниже, чем GMT нейтрализации против вируса N501Y или вируса с тремя мутациями из варианта Великобритании (Δ69 / 70 + N501Y + D614G) (21).Также была предоставлена ​​приблизительная оценка адаптивного клеточного ответа: 95,2% субъектов продемонстрировали RBD-специфический Т-клеточный ответ CD4 + , и интенсивность этого ответа напрямую коррелировала с GMC антител против RBD и GMT NA. Специфический ответ CD8 + T был обнаружен у 76,2% вакцинированных, с прямой корреляцией с ответом CD4 + T, но не с GMT NA. И CD4 + , и CD8 + RBD-специфические Т-лимфоциты секретировали IFNγ + и IL-2.Наконец, внутриклеточный анализ цитокинов выявил функциональную и провоспалительную реакцию в Т-лимфоцитах CD4 + и CD8 + с ориентацией T H 1, состоящей в продукции TNF, IL-1β и IL-12p70, но ни ИЛ-4, ни ИЛ-5 (11).

мРНК-1273 (Moderna / NIH)

Вторая вакцина, использующая мРНК, одобренная EMA, — это мРНК-1273 (22). мРНК-1273 представляет собой инкапсулированную липидными наночастицами вакцину на основе матричной РНК, модифицированную нуклеозидами, которая кодирует гликопротеин шипа SARS-CoV-2, стабилизированный в его префузионной конформации (12).мРНК-1273 была лицензирована для активной иммунизации для предотвращения COVID-19 у лиц в возрасте 18 лет и старше, и ее вводят курсом из 2 доз (0,5 мл каждая, содержащая 100 мкг матричной РНК, встроенной в липидные наночастицы SM-102). , С разницей в 28 дней (23).

Предварительные результаты иммуногенности были получены на модели мышей, где две внутримышечные инъекции 0,01, 0,1 или 1 мкг мРНК-1273 с интервалом 3 недели индуцировали дозозависимые специфические спайк-связывающие антитела после прайма и повторной иммунизации во всех линиях мышей.Мощная нейтрализующая псевдовирус активность проявлялась 1 мкг мРНК-1273, достигая взаимной полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) GMTs 819 (BALB / cJ), 89 (C57BL / 6J) и 1115 (B6C3F1 / J). Следует отметить, что нейтрализующая активность сохранялась также в отношении псевдовирусов, экспрессирующих спайковый белок с заменой D614G (24). Были предоставлены интересные данные о балансе клеток T H 1 и T H 2, вакцинация индуцировала подклассы IgG2a и IgG1, что указывает на уравновешенный ответ T H 1 – T H 2.После рестимуляции пулами пептидов, покрывающими весь спайковый белок, спленоциты иммунизированных мышей секретировали больше IFN-γ, чем IL-4, IL-5 или IL-13, что свидетельствует о доминантном ответе T H 1. Этот ориентированный на T H 1 ответ был подтвержден также путем оценки внутриклеточных цитокинов в Т-клетках CD4 + , повторно стимулированных пулами спайк-пептидов через 7 недель после иммунизации. В целом иммунизация мРНК-1273 вызывает сбалансированные ответы T H 1 и T H 2 у мышей с дозозависимой защитой от вирусной репликации и иммунопатологии в носу и легких мышей (24).

Эти результаты были подтверждены также на моделях нечеловеческих приматов, иммунизированных 10 или 100 мкг мРНК-1273. Вакцинация индуцировала уровни антител, превышающие уровни в HCS, с реципрокным 50% ингибирующим разведением живого вируса GMT 501 в группе с дозой 10 мкг и 3 481 в группе с дозой 100 мкг. Вакцинация индуцировала T H с предвзятым отношением к 1 (интерферон-γ, интерлейкин-2 или фактор некроза опухоли α) CD4 + Т-клеточные ответы и низкий или неопределяемый T H 2 (интерлейкин-4 или 13) или CD8 + Т-клеточные ответы.Репликация вируса не была обнаружена в жидкости бронхоальвеолярного лаважа на 2 день после заражения у семи из восьми животных в обеих вакцинированных группах. Репликация вируса не была обнаружена в носу ни у одного из восьми животных в группе, получавшей дозу 100 мкг, на 2 день после заражения, а ограниченное воспаление или обнаруживаемый вирусный геном или антиген не были обнаружены в легких животных в обеих группах вакцины (25).

В двух публикациях фазы I исследования (NCT04283461) мРНК-1273 вводили дважды в дозах 25, 100 и 250 мкг с интервалом 28 дней 45 здоровым взрослым в возрасте 18–55 лет (12) и 40 здоровым пациентам. взрослым старше 56 лет в дозах 25 и 100 мкг (13).На 57-й день после начальной дозы 100 мкг GMT специфических антител против RBD, индуцированных вакцинацией, составляло 782 719 для субъектов в возрасте 18–55 лет, 1 183 066 для субъектов в возрасте от 56 до 70 лет и 3 638 522 для субъектов старше 70 лет. (12, 13). По-видимому, старшие возрастные группы не показали более низких значений антител к RBD по сравнению с более молодыми группами. Все эти значения были намного выше, чем зарегистрированные в HCS. После второй дозы нейтрализующая активность сыворотки была оценена разными методами у всех участников, получив значения, в целом аналогичные значениям в верхней половине распределения в HCS (12).Интересно, что наблюдалась корреляция между титром антител против RBD и нейтрализующей активностью сыворотки. Что касается клеточного Т-ответа, CD4 + Т-лимфоциты при стимуляции пула спайк-специфичных пептидов были строго ориентированы на экспрессию цитокинов Т H 1 (фактор некроза опухоли α> интерлейкин-2> интерферон γ), с минимальная продукция T H 2 цитокинов (интерлейкин-4 и интерлейкин-13). Напротив, низкий уровень CD8 + Т-лимфоцитов был обнаружен только в группе, получавшей дозу 100 мкг (12).В более позднем письме были представлены данные об иммуногенности через 90 дней после второй дозы у 34 участников вышеуказанных исследований, которые получили две инъекции вакцины в дозе 100 мкг. В целом, несмотря на небольшое снижение, значения связывания и NA превышали наблюдаемые среди HCS во всех возрастных группах (14).

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного и контролируемого исследования III фазы (NCT04470427). В исследовании оценивали мРНК-1273 в дозе 100 мкг, вводимой дважды с интервалом 28 дней, для предотвращения COVID-19 (26).Всего было зарегистрировано 30420 участников, из которых 2,2% имели серологические или вирусологические данные при регистрации, совместимые с предыдущим COVID-19. Среди участников, получавших плацебо, было зарегистрировано 185 случаев COVID-19 по сравнению с 11 случаями у участников, получивших мРНК-1273, что свидетельствует об эффективности вакцины 94,1% (95% ДИ, 89,3–96,8). Эффективность вакцины также была подтверждена в подгруппах участников, таких как пациенты с предыдущим COVID-19 или лица старше 65 лет.

Особые группы населения

Широко разнородная группа пациентов с ослабленным иммунитетом в целом может рассматриваться как популяция, представляющая особый интерес для программ вакцинации, поскольку они могут подвергаться более высокому риску COVID-19, чем население в целом (27), но, тем не менее, могут не так хорошо реагировать на вакцина из-за нескольких изменений физиологического иммунного ответа (28).В настоящее время отсутствуют данные, позволяющие установить безопасность вакцины и эффективность одобренных вакцин в этих группах.

Люди, живущие с ВИЧ

Несмотря на то, что данные остаются ограниченными, люди, живущие с ВИЧ-инфекцией (ЛЖВ), были включены в клинические испытания вакцины против мРНК COVID-19. В исследование NCT04368728 (10) был включен 121 ЛЖВ (0,3%), 59 из которых получали BNT162b2 и 62 получали плацебо. В исследовании NCT04470427 (23) всего 179 ЛЖВ (0,6%) были включены на исходном уровне, 87 в группу мРНК-1273 и 92 в группу плацебо.В обоих случаях исследования не сообщают ни данные по безопасности и эффективности для этой подгруппы, ни иммунологические данные.

Реципиенты трансплантата твердых органов, гемопоэтических стволовых клеток и злокачественные новообразования

Получатель трансплантата солидного органа, гемопоэтических стволовых клеток и пациенты с активными злокачественными новообразованиями были исключены из испытаний вакцины против мРНК COVID-19 (10, 12). Поэтому опубликованных данных об иммуногенности и взаимодействии противовирусных вакцин на основе мРНК с противоопухолевыми препаратами нет.В исследовании NCT04368728 733 пациента в группе BNT162b2 (3,9%) имели в анамнезе злокачественное заболевание, в частности, у 12 пациентов в анамнезе был лейкоз (0,1%), у 22 — лимфома (0,1%) и у 4 (0%) — метастатические заболевания. солидная опухоль (10). Аналогичным образом, пациенты с активными онкологическими состояниями были исключены из исследования NCT04283461. Таким образом, в настоящее время данные о безопасности и эффективности вакцин на основе мРНК COVID-19 могут быть получены только для этих групп населения. За последние 10 лет использовались разнообразные подходы к вакцинам на основе мРНК с терапевтической целью для пациентов с активными злокачественными новообразованиями, без серьезных опасений относительно безопасности (15, 29).С другой стороны, данные об эффективности вакцин COVID-19 на основе мРНК отсутствуют для хозяев с ослабленным иммунитетом, популяции с фоном неоптимальных гуморальных и клеточных ответов на вакцинацию (30).

Лица, получающие иммунодепрессанты для лечения аутоиммунных заболеваний

Что касается противоопухолевой терапии, нет данных об иммуногенности и взаимодействии противовирусных вакцин на основе мРНК с модифицирующими заболевание иммунодепрессантами при аутоиммунных нарушениях. В исследование NCT04470427 было включено сто восемнадцать пациентов с ревматическими заболеваниями (10), 62 из которых получали BNT162b2 (0.3%) и 56 получали плацебо (0,3%). Для этой подкатегории нет данных об исходном лечении, безопасности и иммуногенности мРНК-вакцины (10). Опасения касаются теоретического риска обострения заболевания после вакцинации, в частности развития аутоиммунных синдромов, связанных с ответом на интерферон I типа, стимулированного мРНК / ДНК-вакциной (15), с особым вниманием к усилению иммунитета, опосредованному антителами SARS-CoV-2, и системная воспалительная реакция.

Болезнь, усиленная вакциной

Данные исследования SARS-CoV и других респираторных вирусов предполагают, что антитела против SARS-CoV-2 могут усугубить COVID-19 при так называемом вакцино-усиленном заболевании (31), которое может быть связано с антителозависимым усилением (ADE) и усиленное респираторное заболевание, связанное с вакциной (VAERD) (32).ADE — это Fc-опосредованное усиление инфекции с активацией макрофагов и секрецией цитокинов, обычно связанное с флавивирусами (33). VAERD — это отдельный клинический синдром, связанный с производством чрезмерного количества ненейтрализующих антител, следовательно, со смещенным иммунным ответом T H 2, который потенциально может привести к отложению иммунных комплексов и активации комплемента (32). В настоящее время нет доказательств возникновения ADE или VAERD среди вакцинированных лиц для SARS-CoV-2.Чжоу и др. (34) показали на выздоравливающем индивидууме с мощной нейтрализующей активностью IgG, что ADE коррелирует с антителами против специфических неперекрывающихся эпитопов RBD. Все вышеупомянутые исследования показали продукцию соответствующего количества NA, что делает маловероятным появление VAERD. Более того, данные мышей (24) и людей (12) показали, как иммунный ответ после вакцинации ориентирован на фенотип T H 1 как для BNT162b1 (11), так и для мРНК-1273 (12).

Обсуждение

В целом, одобренные в настоящее время вакцины против COVID-19 на основе мРНК продемонстрировали обнадеживающий профиль безопасности и эффективности, причем последний показатель превышает 94%.Они могут вызывать титры специфических антител и концентрации NA, которые намного превосходят те, которые наблюдаются среди HCS, в любом возрасте. Более того, индуцированный вакциной Т-клеточный ответ ориентирован на ответ T H 1, и никаких свидетельств болезни, усиливающей вакцинацию, не поступало. Наконец, первоначальные данные показывают, по крайней мере, для BNT162b2, что эффективности вакцины не препятствуют мутации шипового белка SARS-CoV-2, подобные тем, которые характерны для вариантов UK и SA. Эти результаты обнадеживают, учитывая огромное количество людей, получающих иммунизацию.С нетерпением ожидаются дополнительные данные о продолжительности специфического и NA наряду с более подробными иммунологическими описаниями гуморального и клеточного иммунитета, особенно у пациентов с предыдущей инфекцией COVID-19 или с ослабленным иммунитетом. Более того, необходимо быстро определить эффективность этих вакцин против других вирусных вариантов и роль, которую они играют при их выборе.

Сводка

Предварительные данные показывают, как BNT162b2 и мРНК-1273 могут вызывать титры специфических антител и концентрации нейтрализующих антител, превышающие наблюдаемые в сыворотке выздоравливающего человека COVID-19 в первые 100 дней после вакцинации.

Авторские взносы

AL, AB и AG разработали исследование. А.Л. написал первую версию рукописи. Все авторы отредактировали окончательную версию рукописи.

Финансирование

Эта работа является частью проекта END-COVID, софинансируемого Fondo di Beneficienza Intesa San Paolo.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. МакМахан К., Ю. Дж., Меркадо Н. Б., Лоос С., Тостаноски Л. Х., Чандрашекар А. и др. Корреляты защиты от SARS-CoV-2 у макак-резусов. Природа . (2020) 590: 630–4. DOI: 10.1038 / s41586-020-03041-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Марсден Б.Д., Кокс С., Джеймс Т., Уоррен Ф., Пек Л.Дж., Риттер Т.Г. и др. Статус антител и частота инфицирования SARS-CoV-2 у медицинских работников. N Engl J Med. (2020) 1-8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

4. Хуанг А.Т., Гарсия-Каррерас Б., Хитчингс М.Д., Ян Б., Кацельник Л.С., Раттиган С.М. и др. Систематический обзор опосредованного антителами иммунитета к коронавирусам: кинетика, корреляты защиты и связь с тяжестью. Nat Commun. (2020) 11: 1–16. DOI: 10.1038 / s41467-020-18450-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Ле Берт Н., Тан А.Т., Кунасегаран К., Тхам ЦИЛ, Хафези М., Чиа А. и др.SARS-CoV-2-специфический Т-клеточный иммунитет в случаях COVID-19 и SARS, а также неинфицированный контроль. Природа. (2020) 584: 457–62. DOI: 10.1038 / s41586-020-2550-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Сео Дж., Грэм С., Меррик Б., Акорс С., Пикеринг С., Стил КДЖА и др. Длительное наблюдение и снижение нейтрализующих реакций антител в течение трех месяцев после заражения SARS-CoV-2 у людей. Nat Microbiol. (2020) 5: 1598–607.DOI: 10.1038 / s41564-020-00813-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Лау ЭХИ, Цанг ОТИ, Хуэй Д.С.К., Кван МЮВ, Чан Ванг, Чиу С.С. и др. Титры нейтрализующих антител при инфекциях SARS-CoV-2. Nat Commun. (2021) 12: 1–7. DOI: 10.1038 / s41467-020-20247-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Маллиган М.Дж., Лайк К.Э., Китчин Н., Абсалон Дж., Гуртман А., Локхарт С. и др. Фаза I / II исследования РНК-вакцины COVID-19 BNT162b1 у взрослых. Природа. (2020) 586: 589–93. DOI: 10.1038 / s41586-020-2639-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Уолш Е.Е., Френк Р.В., Фалси А.Р., Китчин Н., Абсалон Дж., Гуртман А. и др. Безопасность и иммуногенность двух вакцин-кандидатов на основе РНК Covid-19. N Engl J Med. (2020) 383: 2439–50. DOI: 10.1056 / NEJMoa2027906

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Сахин У., Муик А., Дерхованесян Э., Фоглер И., Кранц Л.М., Вормехр М. и др.Вакцина BNT162b1 против COVID-19 вызывает человеческие антитела и Т-клеточные ответы Th2. Природа. (2020) 586: 594–9. DOI: 10.1038 / s41586-020-2814-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Джексон Л.А., Андерсон Э.Дж., Руфаэль Н.Г., Робертс П.С., Махене М., Колер Р.Н. и др. Вакцина на основе мРНК против SARS-CoV-2 — предварительный отчет. N Engl J Med. (2020) 383: 1920–31. DOI: 10.1056 / NEJMoa2022483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Андерсон Э.Дж., Руфаэль Н.Г., Видж А.Т., Джексон Л.А., Робертс П.С., Махене М. и др. Безопасность и иммуногенность вакцины мРНК-1273 SARS-CoV-2 для пожилых людей. N Engl J Med. (2020) 383: 2427–38. DOI: 10.1056 / NEJMoa2028436

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Видж А.Т., Руфаэль Н.Г., Джексон Л.А., Андерсон Э.Дж., Робертс П.С., Махене М. и др. Устойчивость ответов после вакцинации мРНК-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. (2021) 384: 80–2.DOI: 10.1056 / NEJMc2032195

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Ван Риль Д., Де Вит Э. Платформы вакцины нового поколения для COVID-19. Nat Mater. (2020) 19: 810–2. DOI: 10.1038 / s41563-020-0746-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Comirnaty (вакцина против мРНК COVID-19 [модифицированная нуклеозидом]) (2020).

18. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Comirnaty: ОБЗОР ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА. с. 1–33.

Google Scholar

19. Vogel AB, Kanevsky I., Che Y, Swanson KA, Muik A, Vormehr M, et al. Вакцина с шиповой РНК SARS-CoV-2 перед слиянием является высокоиммуногенной и предотвращает инфицирование легких у нечеловеческих приматов. bioRxiv [Препринт]. (2020). DOI: 10.1101 / 2020.09.08.280818

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Полак Ф.П., Томас С.Дж., Китчин Н., Абсалон Дж., Гуртман А., Локхарт С. и др. Безопасность и эффективность вакцины мРНК Covid-19 BNT162b2. N Engl J Med. (2020) 383: 2603–15. DOI: 10.1056 / NEJMoa2034577

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Xie X, Liu Y, Liu J, Zhang X, Zou J, Fontes-CR и др. Нейтрализация спайка делеции 69/70 SARS-CoV-2, вариантов E484K и N501Y с помощью сыворотки, вызванной вакциной BNT162b2. Nat Med. (2021 г.). DOI: 10.1038 / s41591-021-01270-4. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). COVID-19 Vaccine Moderna: ОБЗОР ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА . (2021 г.). п. 1–31.

24. Корбетт К.С., Эдвардс Д.К., Лейст С.Р., Абиона О.М., Бойоглу-Барнум С., Гиллеспи Р.А. и др. Разработка вакцины на основе мРНК SARS-CoV-2 благодаря готовности прототипа патогена. Природа. (2020) 586: 567–71. DOI: 10.1038 / s41586-020-2622-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Корбетт К.С., Флинн Б., Фулдс К.Э., Франсика Дж. Р., Бойоглу-Барнум С., Вернер А. П. и др.Оценка вакцины мРНК-1273 против SARS-CoV-2 у нечеловеческих приматов. N Engl J Med. (2020) 383: 1544–55. DOI: 10.1056 / NEJMoa2024671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Баден Л. Р., Эль Сахли Х. М., Эссинк Б., Котлофф К., Фрей С., Новак Р. и др. Эффективность и безопасность вакцины mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. (2020) 384: 403–16. DOI: 10.1056 / NEJMoa2035389

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Макнамара М.А., Наир СК, Холл Е.К. Вакцины на основе РНК в иммунотерапии рака. J Immunol Res. (2015) 2015: 1–9. DOI: 10.1155 / 2015/794528

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Цигрелис Ч., Юнгман П. Прививки больным гематологическими злокачественными новообразованиями. Blood Rev. (2016) 30: 139–47. DOI: 10.1016 / j.blre.2015.10.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Ли В.С., Уитли А.К., Кент С.Дж., ДеКоски Б.Дж. Антителозависимое усиление, вакцины и методы лечения SARS-CoV-2. Nat Microbiol. (2020) 5: 1185–91. DOI: 10.1038 / s41564-020-00789-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Шукла Р., Рамасами В., Шанмугам Р.К., Ахуджа Р., Ханна Н. Антителозависимое усиление: проблема для разработки безопасной вакцины против денге. Front Cell Infect Microbiol. (2020) 10: 572681. DOI: 10.3389 / fcimb.2020.572681

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Чжоу Ю., Лю З., Ли С., Сюй В., Чжан К., Сильва И. Т. и др.Усиление против нейтрализации антителами SARS-CoV-2 от выздоравливающего донора ассоциируется с различными эпитопами на RBD. Cell Rep. (2021) 34: 108699. DOI: 10.1016 / j.celrep.2021.108699

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таблица размеров конвертов DL C0 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10

Перед заказом может быть сложно решить, какой тип и размер конверта вам нужен.

Ниже приведено подробное руководство по размерам, в котором вы можете искать размеры в миллиметрах, сантиметрах или дюймах, чтобы помочь вам легко найти конверт, который соответствует вашим потребностям.

Размер конверта мм (Ш x В) см (Ш x В) дюйм (Ш x В)
DL 220 мм x 110 мм 22 см x 11 см 8,66 x 4,33 дюйма
C0 917 мм x 1297 мм 91,7 x 129.7 см 36,1 дюйма x 51,5 дюйма
C1 648 мм x 917 мм 64,8 x 91,7 см 25,5 дюйма x 36,1 дюйма
C2 458 мм x 648 мм 45,8 см x 64,8 см 18 дюймов x 25,5 дюймов
C3 324 мм x 458 мм 32.4 см x 45,8 см 12,8 дюйма x 18 дюймов
C4 229 мм x 324 мм 22,9 x 32,4 см 9 дюймов x 12,8 дюймов
C5 162 мм x 229 мм 16,2 x 22,9 см 6,4 дюйма x 9 дюймов
C6 114 мм x 162 мм 11.4 см x 16,2 см 4,5 дюйма x 6,4 дюйма
C7 81 мм x 114 мм 8,1 см x 11,4 см 3,2 дюйма x 4,5 дюйма
C8 57 мм x 81 мм 5,7 x 8,1 см 2,2 дюйма x 3,2 дюйма
C9 40 мм x 57 мм 4 см x 5.7 см 1,6 дюйма x 2,2 дюйма
C10 28 мм x 40 мм 2,8 см x 4 см 1,1 дюйма x 1,6 дюйма

После того, как вы определились с размером, который вам нужен, нужно выбрать тип или стиль, который вам нужен. От бокового шва до билета, от металлической застежки до коммерческого клапана — мы покажем вам, какие стили конвертов доступны на ваш выбор.

Если вы хотите приобрести конверты или другие канцелярские товары, почему бы не проверить, что предлагает OfficeXpress, посетив наш магазин.наш магазин ..

Тяжелая пневмония, вызванная covid-19: патогенез и клиническое ведение

Введение

Продолжающаяся вспышка коронавирусной болезни 2019 г. (covid-19) поставила огромные проблемы для исследовательского и медицинского сообщества. В этом обзоре основное внимание уделяется эпидемиологическим и клиническим особенностям covid-19, патофизиологическим механизмам, стационарной респираторной поддержке и имеющимся на сегодняшний день данным о лекарственном лечении. Он также охватывает выздоровление и долгосрочное ведение пациентов с пневмонией, вызванной covid-19.Обзор нацелен на врачей и реаниматологов, ухаживающих за пациентами с тяжелой пневмонией, вызванной вирусом COVID-19, согласно определению Национального института здравоохранения 1, в отношении лиц с инфекцией SARS-CoV-2, подтвержденной с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), у которых есть SpO . 2 <94% для воздуха в помещении на уровне моря, отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода (PaO 2 / FiO 2 ) <300 мм рт. Ст., Частота дыхания> 30 вдохов / мин, или инфильтраты легких> 50%.

Сокращения

РКИ (рандомизированные контролируемые испытания), OR (отношение шансов), ECMO (экстракорпоральная мембранная оксигенация), RR (соотношение скоростей), HFNC (назальная канюля с высоким потоком), NIV (неинвазивная вентиляция), IMV ( инвазивная механическая вентиляция), HCQ (гидроксихлорохин), CP (плазма выздоравливающего), EUA (разрешение на экстренное использование), ED (отделение неотложной помощи), IV (внутривенное), PICS (синдром пост-интенсивной терапии), ICU (отделение интенсивной терапии), ARDS (острый респираторный дистресс-синдром), MoCA (Монреальская когнитивная оценка), MRI (магнитно-резонансная томография), IQR (межквартильный размах), PEEP (положительное давление в конце выдоха), PPE (средства индивидуальной защиты), NMB (нервно-мышечная блокада), CARDS (острый респираторный дистресс-синдром, связанный с коронавирусом), Pplat (давление плато), COPD (хроническая обструктивная болезнь легких), CHF (застойная сердечная недостаточность), SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2), NYC (Нью-Йорк) , IES-R (влияние масштабов событий изменено), EQ-5D (Европейское пятимерное измерение качества жизни), HADS (Госпитальная шкала тревожности и депрессии), ADL (повседневная деятельность), iADL (инструментальная повседневная деятельность)

Патофизиологические механизмы

Структура SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 представляет собой вирус с положительной смысловой оболочкой из одноцепочечной РНК, относящийся к роду Betacoronavirus .1217 Летучие мыши и ящеры могут быть животными-хозяевами SARS-CoV-2, поскольку обнаружено, что гомология гена SARS-CoV-2 заражает людей> 90%. 1218 В настоящее время остается неясным, был ли SARS-CoV-2 передан напрямую от летучих мышей / ящеров человеку или промежуточному хозяину для передачи требовалось1218. В свете текущей пандемии исследователи сначала сравнили SARS-CoV-2 с предыдущими эндемичными SARS-CoV (2002-03 гг.) и MERS-CoV (2012 г.) .19 SARS-CoV-2 имеет перекрывающиеся генетические последовательности с SARS-CoV и MERS-CoV, с 79% и 50% гомологией соответственно.172021

SARS-CoV-2 характеризуется четырьмя основными структурными белками, которые важны для инфекционности и репликации.20 Эти белки включают белки шипа (S), мембраны (M), оболочки (E) и нуклеокапсида (N). 2223 Белок S, который включает две белковые субъединицы (S1 и S2), придает вирусу хорошо известный внешний вид, поскольку белок S выступает из мембраны.24 Кончик выступающего белка S имеет корону (латинское corona ) — как форма.24 Белок S также важен для связывания с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который является точкой проникновения вируса к человеку и животному-хозяину.25 Более того, считается, что белок S вносит основной вклад в иммуногенный ответ; следовательно, S-белок является мишенью для большинства вакцин.2526 M-белок является трансмембранным белком, важным в вирусном патогенезе. 27 Мало что известно о E-белке; однако известно, что он играет роль в вирусной репликации и инфекционности.2829 Наконец, белок N позволяет регулировать репликацию, транскрипцию и синтез вирусной РНК.30

Мутации SARS-CoV-2

Новые данные показывают отличительные мутации в геноме SARS-CoV-2, выделенном от пациентов.31 мутированный вариант SARS-CoV-2 включает B.1.1.7 (вариант для Великобритании), P.1 (вариант для Бразилии) 32 и B.1.351 (вариант для Южной Африки) 33. спайк протеин. Вариант B.1.1.7 имеет более высокую скорость инфицирования и распространения 32, что может быть связано со сродством связывания с рецептором ACE2. 34

Инвазия SARS-CoV-2 и репликация в клетках (рис. 1)

рис. 1

Спайковый белок SARS-CoV-2 S связывается с рецептором ACE2, что приводит к протеолитическому расщеплению TMPRSS2, катепсином L и фурином в эпителиальных клетках дыхательных путей.Вирус подвергается эндоцитозу, вирусному созреванию, репликации и высвобождению большего количества вируса в цитоплазме, заражая клетку-хозяин. Последствия инфицированных клеток включают секрецию провоспалительных цитокинов, микроангиопатическую васкулопатию и секрецию B-клетками специфических антител SARS-CoV-2

Ранние сведения о процессе проникновения SARS-CoV-2 в клетки-хозяева через связывание S белок на рецептор ACE2, был экстраполирован из того, что было известно из SARS-CoV. 3536 Человеческий рецептор ACE2 (hACE) — тот же рецептор, который используется SARS-CoV для проникновения вируса.37 Рецептор hACE схож для всех видов животных, но с различной эффективностью связывания.37 Пожилой возраст и мужской пол хозяина также являются детерминантами эффективности связывания S-белок-ACE2.38 ACE2-рецепторы высоко экспрессируются в верхних дыхательных путях человека.17 Протеолитическое расщепление S-белка сериновыми протеазами, включая трансмембранную протеазу серин 2 (TMPRSS2), катепсин L и фурин, необходимо для связывания с рецептором ACE235. высокая экспрессия в носовом и бронхиальном эпителии.39 Кроме того, эпителиальные клетки человека, выстилающие поверхности слизистой оболочки и покрывающие такие органы, как конъюнктива, желудочно-кишечный тракт, печень и почки, также экспрессируют ACE2 и TMPRSS2. 4041 После того, как вирус прикрепляется к рецепторам клетки-хозяина, он подвергается эндоцитозу, вирусному созреванию, репликации и высвобождение большего количества вируса в цитоплазму клетки-хозяина.37 Инфекция SARS-CoV-2 начинается с репликации вируса и частично позволяет избежать распознавания хозяином во время начальной инфекции и до того, как активируется врожденный ответ хозяина.42

Ответ хозяина

Имеются ограниченные механистические данные о врожденном иммунном ответе на SARS-CoV-242, хотя расширение исследований in vitro, моделей на животных и сывороточных профилей пациентов с COVID-19 было значительным.43 Теперь очевидно, что В течение первых нескольких дней после заражения SARS-CoV активация толл-подобных рецепторов (TLR 3, 7 и 8) рецепторами распознавания патогенов (PRR) вызывает активацию транскрипции интерферонов (интерфероны типа I и III) и рекрутирование лейкоцитов.43

Величина врожденного противовирусного ответа была связана со степенью инфицирования, что может объяснить гетерогенный вирусный ответ среди инфицированных covid-19. 42 Адаптивный иммунный ответ начинается с высвобождения специфических антител IgA, IgG и IgM, аналогичных на реакцию на SARS-CoV.44 Время высвобождения антител и устойчивость обнаруживаемых уровней варьировались среди пациентов.44 Исследования случаев и наблюдательные исследования у пациентов с SARS-CoV-2 показали раннее обнаружение специфических антител IgA и IgM (в пределах пяти дней) и позднее обнаружение специфических антител IgG (через 14 дней).44 Кроме того, недавно было показано, что тяжесть заболевания вызывает усиленный ответ антител, 4546, что коррелирует с клиническими исходами.47

Клинические наблюдения лимфопении наблюдались с начала пандемии covid-19 и могут быть связаны с обострением заболевания. .48 Было показано, что адекватный Т-клеточный ответ (как CD4 + , так и CD8 + Т-лимфоциты), направленный на SARS-CoV-2, связан с более легким течением болезни49. наивных Т-клеток и активации Т-клеток.50 При covid-19 нарушение регуляции гомеостаза Т-клеток было постулировано как механизм тяжелого заболевания, наблюдаемого у пожилых людей.49 Прямые антитела против SARS-CoV-2 были произведены для лечения Regeneron (REGN10933 и REGN 10987) и Eli Lilly (LY-CoV016) для связывания с доменом связывания вирусного рецептора34. Постоянно возникают опасения, что мутации дадут вирусу способность избегать прямого связывания со специфическими антителами34. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью определить влияние вирусных мутаций. есть о доступных методах лечения.

Ранние описания covid-19 включали развитие цитокинового шторма как предвестника клинического ухудшения.51 Клинические и серологические данные указывают на высокие уровни сывороточного IL-6, IL-1β и TNF-α, которые связаны с клинической нестабильностью. и другие биомаркеры воспаления. 525354 Более поздние исследования, сравнивающие измерения сывороточных цитокинов с другими известными цитокин-опосредованными заболеваниями, такими как сепсис и синдром высвобождения цитокинов, отметили, что уровни цитокинов в сыворотке у пациентов с COVID-19 были значительно ниже.515255 В результате прямая роль цитокинов в патогенезе заболевания была поставлена ​​под сомнение.55 Многие оставшиеся без ответа вопросы связаны с патогенезом воспаления и механизмом действия кортикостероидов при covid-19.

Вскрытие пациентов, умерших от тяжелой инфекции SARS CoV-2, выявляет наличие травмы альвеолярной стенки и диффузного альвеолярного повреждения, соответствующего ОРДС.5657 Однако по сравнению с классическим ОРДС исследования аутопсии также указывают на более высокую тромбовидную нагрузку в легочных капиллярах, что предполагает большую патогенную роль тромботической и микроангиопатической васкулопатии при ОРДС, связанной с covid-19.5657 В совокупности исследования показывают, что тромбоэмболия встречается чаще и связана с более высокой смертностью у пациентов с covid-19. 5859 Необходимы дополнительные исследования, чтобы очертить прямые клинические последствия увеличения тромбоза и его связи со смертностью от covid-19, которые имеют серьезные последствия для лечение дыхательной недостаточности. Текущие исследования продолжаются по изучению лечения антикоагулянтами, которые могут пролить свет на важность тромбоза при ОРДС, вызванном COVID-19.

Респираторная помощь при тяжелой пневмонии, вызванной covid-19

Тяжелая пневмония, вызванная вирусом covid-19, согласно определению NIh2, в значительной степени пересекается с клиническим определением «классического» ОРДС.60 Однако предполагается, что для CARDS будут действовать несколько уникальных патофизиологических процессов, например как внутрисосудистый тромбоз, вызванный потерей эндотелиального барьера, заметной потерей гипоксической вазоконстрикции легких в результате эндотелиальной дисфункции и чрезмерным притоком крови к разрушенной легочной ткани.61 Кроме того, не все серии случаев обеспечивают четкое семантическое различие между тяжелой пневмонией covid-19 и CARDS , что затрудняет интерпретацию.В этом разделе мы обобщаем текущую литературу по использованию оборудования для респираторной терапии у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19. На сегодняшний день нет контролируемых проспективных исследований, информирующих о лечении респираторной системы тяжелой пневмонии, вызванной вирусом COVID-19. Тем не менее, среди пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, механика дыхательной системы пациента и клинические результаты, достигнутые при стандартном лечении ОРДС, аналогичны классическому ОРДС. Следовательно, современная респираторная помощь сосредоточена вокруг поддерживающих мер и основана на лечении классического ОРДС.Начнем с общего обзора этих концепций.

Титрование кислородной терапии во избежание гипероксемии 6263 и гипоксемии64 настоятельно рекомендуется при острой гипоксемической дыхательной недостаточности. Диапазон насыщения кислородом 90-96%, подтвержденный кооксиметрией, является разумной целью.63 Для пациентов, которым требуется инвазивная механическая вентиляция (IMV), первой целью является предотвращение высоких дыхательных объемов, которые связаны с искусственной вентиляцией легких. травма.6566 Данные свидетельствуют о том, что подобное повреждение могло произойти из-за устойчивого высокого дыхательного объема во время спонтанного дыхания, также известного как самоиндуцированное повреждение легких пациента (P-SILI).676869 Хотя это не подтверждено в контролируемых клинических испытаниях, оценка напряжения, известная как дыхательное давление или управляющее давление 7071 (определяемое как отношение дыхательного объема к податливости дыхательной системы дыхания), позволяет согласовать объем подачи с механикой дыхательной системы и обеспечивает оптимальные механические параметры вентиляции. В обсервационном исследовании исследований ARDS, не связанных с ковидом, анализ посредничества показал, что 75% положительного эффекта от назначения группы лечения было связано со снижением приливного давления.70

Вторая цель искусственной вентиляции легких при ОРДС — предотвратить постоянное открытие и закрытие альвеол, которые могут повредить легкие (ателектравма). Положительное давление в конце выдоха (PEEP) титруется, чтобы альвеолярные единицы оставались открытыми на протяжении всего дыхательного цикла. Несколько РКИ, нацеленных на оптимизацию набора участников в группу вмешательства, показали клинические результаты, аналогичные результатам в контрольной группе7273, и сигнал о потенциальном вреде, который был приписан маневрам набора.74 С этой целью преимущества более высокого ПДКВ очевидны только при снижении приливного давления, т. Е. меньшее напряжение для данного дыхательного объема.70 Возможность набора (способность открывать и удерживать альвеолы ​​открытыми) может быть оценена у постели больного путем расчета соотношения рекрутмент / инфляция (R / I). 7576 Для пациентов, которые доказали свою пригодность, используют высокий PEEP и F i O 2 table72 может быть предпочтительнее при мониторинге сердечного выброса и механики дыхания, чтобы избежать одновременной гиперинфляции. 7778

Вентиляция на животе и нервно-мышечная блокада (НМБ) — частые вспомогательные средства при лечении ОРДС. Вентиляция в положении лежа на животе способствует задействованию легких и улучшает соответствие вентиляции и перфузии, создавая более равномерное распределение транспульмонального давления по грудной клетке.Многоцентровое проспективное РКИ показало, что среди пациентов с тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточностью (P a O 2 / F i O 2 <150) положение лежа> 16 часов в день было связано со снижением 28-дневной смертности. .79 NMB при раннем ОРДС потенциально снижает нагрузку на легкие, устраняя спонтанную дыхательную активность. Несмотря на более ранние обнадеживающие результаты, недавний метаанализ пяти рандомизированных контролируемых исследований не показал положительного эффекта в отношении смертности с умеренным снижением риска баротравмы и улучшением оксигенации при применении через 48 часов у пациентов с тяжелым ОРДС.80

Вера в то, что принципы респираторной помощи для лечения классического ОРДС должны применяться в CARDS, была поставлена ​​под сомнение, когда более ранние серии пациентов с COVID-19, по-видимому, указывали на два разных фенотипа дыхательной недостаточности.81 В серии случаев (n = 16) отмечалось, что пациенты имели низкий эластичность, низкое соответствие вентиляции и перфузии, низкая рекрутируемость и вес легких, которые они назвали «L-типом». Вероятно, такое несоответствие вентиляционной перфузии относительно нормальной механике было связано с потерей регуляции легочной перфузии и гипоксической вазоконстрикцией.Остальные случаи были более совместимы с классическим ОРДС (высокая эластичность, высокое соотношение вентиляции / перфузии, высокая возможность рекрутирования и масса легких), называемого «H-типом». Авторы предположили, что пациентам с L-типом может не требоваться вентиляция с низким дыхательным объемом, а попытки вовлечения в исследование могут принести вред. Кроме того, они пришли к выводу, что пациенты с небольшим количеством инфильтратов, низкой эластичностью и гипоксемией должны быть помещены на ИВЛ раньше, чтобы предотвратить спонтанные высокие дыхательные объемы, генерируемые пациентами.Эта предполагаемая потребность в другом лечении оспаривалась на основании неубедительных доказательств серии случаев P-SILI и CARDS, которые выявили механику дыхательной системы, аналогичную классической ARDS. часть пациентов с пневмонией, вызванной covid-19, можно лечить неинвазивно (например, с помощью низкопоточной назальной канюли (HFNC) или неинвазивной вентиляции (NIV)) вместо инвазивной механической вентиляции (IMV).Этот подход может также оптимизировать использование аппаратов искусственной вентиляции легких, дефицитного ресурса во время пандемии. Мы рекомендуем использовать весь спектр неинвазивных и инвазивных устройств для респираторной помощи (рис. 2). Рисунок 2 основан на нашей практике лечения тяжелой пневмонии, вызванной COVID-19, и во многом основан на опыте лечения классического ОРДС. Тщательный мониторинг и внимание к признакам неинвазивного отказа устройства имеют решающее значение для достижения оптимальных результатов. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) доступна для пациентов с рефрактерной гипоксемией после этих мер84, но требуется нечасто.85

Рис. 2

Алгоритм лечения респираторных заболеваний у пациента с пневмонией, вызванной covid-19. RR = частота дыхания, PEEP = положительное давление в конце выдоха, R / I = коэффициент набора / инфляции, COPD = хроническая обструктивная болезнь легких, CHF = застойная сердечная недостаточность, HFNC = носовая канюля с высоким потоком, WOB = работа дыхания, P / F = Соотношение PaO2 / FiO2, MAP = среднее артериальное давление, NIV = неинвазивная вентиляция

В следующих разделах представлен обзор различного респираторного оборудования и изложено обоснование их использования при тяжелой пневмонии, вызванной вирусом covid-19.

Кислородная терапия через носовую канюлю с высоким потоком

Кислородная терапия HFNC относится к доставке увлажненного и нагретого кислорода при высоких потоках, обычно 20-60 л / мин, который титруется до точной доли вдыхаемого кислорода (F i O 2 ). Преимущества доставки кислорода таким образом включают повышенный комфорт за счет удовлетворения потребности пациента в потоке воздуха 86, создание резервуара кислорода в верхних дыхательных путях, тем самым уменьшая физиологическое мертвое пространство (уменьшение повторного дыхания CO 2 ) 87 и обеспечение умеренного ПДКВ, которое может помочь в рекрутменте. коллапс альвеол88 с последующим снижением работы дыхания.

Недавние метаанализы показывают, что применение HFNC в условиях острой гипоксемической дыхательной недостаточности может снизить риск интубации и инвазивной механической вентиляции легких на 15% по сравнению с традиционной кислородной терапией, не влияя на смертность. 8990 Однако использование HFNC требует бдительного мониторинга на признаки надвигающейся дыхательной недостаточности. Рока и его коллеги разработали и утвердили индекс ROX (отношение насыщения кислородом по данным пульсоксиметрии / F i O 2 к частоте дыхания) в качестве прикроватного инструмента для прогнозирования отказа HFNC в условиях пневмонии и гипоксемической дыхательной недостаточности.91 Соответственно, пациенты с индексом ROX ≥4,88 после 2, 6 и 12 часов лечения имели низкий риск интубации, тогда как индекс ROX <3,85 в те же моменты времени был связан с высоким риском неудачи. Отсрочка интубации до появления явной десатурации, гипотонии, частоты дыхания> 35 вдохов / мин с респираторным дистресс-синдромом или ацидозом была связана с плохими клиническими результатами.92

Доказательства использования HFNC при пневмонии, вызванной covid-19, состоят из отчетов о случаях и корпус серии.939495969798901102 Это свидетельствует о возможности использования HFNC в этой настройке; однако твердые выводы относительно эффективности сделать трудно из-за отсутствия контрольных групп. В таблице 1 показаны большие серии случаев на английском языке и представлена ​​подробная информация о пациентах и ​​результатах. Пациенты в этой серии имели дыхательную недостаточность с P a O 2 / F i O 2 в диапазоне от 68 до 209. Средняя продолжительность HFNC составляла от трех до шести дней; однако пациенты, которым требовалось усиление помощи, сделали это раньше в ходе лечения.HFNC был связан с успешными результатами (т. Е. Без эскалации помощи) в 34–70% случаев. Индекс ROX, определенный через 4-6 часов лечения, предсказал эскалацию помощи. 939597 Пациенты с P a O 2 / F i O 2 > 200 до начала HFNC и у которых отмечалось снижение частоты дыхания в течение Первые несколько часов дали наилучшие результаты.101 Следует отметить, что лечение HFNC возможно в сочетании с пациентами с пронингом, которые не были интубированы (пронинг в бодрствующем состоянии), и улучшает оксигенацию.Тем не менее, обсервационное исследование не выявило разницы в скорости интубации между пациентами в положении лежа на спине и пациентах с проксимальной спинкой.94

Таблица 1

Исследования респираторных вспомогательных устройств при covid-19 (HFNC, NIV и IMV)

HFNC избегали в начале пандемия SARS CoV-2 в пользу ранней интубации из-за опасения передачи болезни через выдыхаемый аэрозоль. Однако передача болезни не была показана в клинических исследованиях.103 HFNC не приводит к образованию аэрозолей104105, и распространение аэрозолей можно ограничить, если пациенты будут носить маски.106 С этой целью эксперты предлагают клиницистам использовать лечение HFNC для пациентов с COVID-19 так же, как и для пациентов без инфекции107, уделяя особое внимание правильному использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ). 98106 Несмотря на отсутствие контролируемых испытаний в отношении covid-19, большие серия случаев показывает благоприятные исходы для пациентов, получающих терапию HFNC. Недавнее исследование с компьютерным моделированием пришло к выводу, что стратегии, включающие HFNC для пациентов, не нуждающихся в экстренной интубации, могут привести к большей доступности аппарата ИВЛ и меньшему количеству смертей.108 Анализы, сопоставленные с оценкой предрасположенности, сравнивающие HFNC и другие средства респираторной помощи, предполагают меньшую вероятность интубации, 102 большее количество дней без вентиляции и сокращение продолжительности пребывания в ОИТ109 с первым.

Неинвазивная вентиляция

Неинвазивная вентиляция (НИВ) осуществляется через лицевую маску или шлем, который надевается на голову пациента. Интерфейс шлема потенциально представляет собой более безопасную альтернативу (с точки зрения инфекционного контроля), поскольку он устраняет утечки.В условиях острой застойной сердечной недостаточности и острой гиперкапнической дыхательной недостаточности, вызванной ХОБЛ, НИВЛ оказались чрезвычайно эффективными в предотвращении интубации и снижении смертности. были неоднозначными и дали неоднозначные результаты. 68112113114115 При лечении пациентов с ОРДС было поднято несколько тревожных сигналов для НИВЛ. Например, в исследовании LUNG SAFE общий показатель успешности НИВ при классическом ОРДС составил 63%, а внутрибольничная летальность — 36%.НИВЛ была связана с более высокой смертностью в отделениях интенсивной терапии среди пациентов с ОРДС с P a O 2 / F i O 2 <150 мм рт. высокие дыхательные объемы на выдохе (> 9,5 мл / кг расчетной массы тела) и плохая оксигенация на исходном уровне (P a O 2 / F i O 2 <200 мм рт. НИВЛ, выдыхаемый дыхательный объем> 9 мл / кг от прогнозируемой массы тела и P a O 2 / F i O 2 ≤200 мм рт.112 Апостериорный анализ показал более высокий риск интубации и смертности для пациентов, получавших НИВ, по сравнению с HFNC в группе пациентов с ослабленным иммунитетом и острой дыхательной недостаточностью.117 Недавний сетевой метаанализ 25 РКИ, сравнивающих стандартную кислородную терапию с НИВ или HFNC, показал более низкий риск интубации (отношение рисков HFNC 0,76 [95% доверительный интервал, 0,55–0,99]; отношение рисков NIV 0,76 [95% доверительный интервал, 0,62–0,90]) и более низкий риск смерти (отношение рисков NIV 0,83 [95% доверительный интервал, 0.От 68 до 0,99]) .118 Однако снижение смертности от НИВ, проводимой через лицевую маску, исчезло для пациентов с тяжелой гипоксемией (P a O 2 / F i O 2 ≤200) при исключении ХОБЛ, сердечной недостаточности , или послеоперационные пациенты. В отличие от этого, когда интерфейс шлема использовался для облегчения НИВ, преимущество в отношении смертности сохранялось, что подчеркивает возможную важность того, как предоставляется НИВ.

Беспокойство в отношении НИВ заключается в более высоком риске передачи заболевания, как отмечалось в предыдущих вирусных эпидемиях103, из-за утечки маски и распыления аэрозоля.Использование НИВ было ограничено в США и Европе из-за опасений по поводу передачи заболевания и сомнительной эффективности при ОРДС.119120 В Китае, с другой стороны, НИВ использовались в качестве исходной стратегии от 57% до 85% времени, 121122123 и до На сегодняшний день нет четких данных, свидетельствующих об увеличении передачи заболевания медицинским работникам. 122124

Исследования, в которых представлены подробные характеристики пациентов и исходы использования НИВЛ при пневмонии, вызванной covid-19 (таблица 1), ограничены серией случаев. 100121123125126127128129 Из-за характера наблюдения В исследованиях ведение НИВ не регулируется протоколом, и не дается никаких конкретных указаний по титрованию поддерживающей терапии или времени интубации.Данные об исходах страдают от неполной отчетности и показывают сильно варьирующуюся выживаемость в больницах от 14% до 95% .125129 Предварительные данные об исходах из Италии также не были такими многообещающими для использования CPAP в шлеме при covid-19, как они были для нековидной респираторной недостаточности. .125130 В ретроспективном исследовании125 пациенты с CPAP в шлеме умирали без интубации в 54,9% случаев, что свидетельствует об условиях ограниченных ресурсов, в которых проводилось исследование. Пациенты с хроническим заболеванием, 123 тяжелым заболеванием при поступлении, 121130 и повышенными воспалительными маркерами123129130 были подвержены риску неэффективности НИВЛ.Крупное проспективное однодневное исследование, проведенное в Италии, показало, что НИВЛ успешно использовалась за пределами отделения интенсивной терапии с использованием шлемовой CPAP в двух третях случаев тяжелой пневмонии, вызванной COVID-19.131 Ретроспективный анализ (n = 40) пациентов с COVID-19, которые В конечном итоге потребовавшаяся IMV показала, что время, затраченное на НИВ и ВЧЯК до интубации, было связано с более высокой смертностью.132 Более недавние ретроспективные когортные исследования, в которых использовалась мультивариантная корректировка риска, предполагают, что НИВЛ безопасна133 и потенциально превосходит стратегию ранней интубации134135136.Поскольку пороговые значения для интубации и клинического мониторинга в течение болезни не были стандартизированы априори, трудно сделать твердые выводы из этих наблюдательных исследований.

При отсутствии сопутствующей ХОБЛ или отека легких, преимущества НИВ при лечении ОРДС неясны, и мы предпочитаем HFNC в качестве начальной неинвазивной поддержки у пациентов с тяжелой гипоксемией с CARDS. Когда используется НИВ, частое наблюдение за выдыхаемым дыхательным объемом, частотой дыхания, гемодинамикой и оксигенацией имеет решающее значение для своевременного усиления поддержки.

Инвазивная механическая вентиляция

В то время как в первоначальных сериях случаев сообщалось о высоких показателях смертности среди пациентов, получавших IMV от пневмонии, 34, эти исследования проводились в больницах, которые были переполнены волнами пациентов с коронавирусом. В последующих более крупных и полных сериях сообщалось о показателях смертности, соответствующих классическому ОРДС, при соблюдении основных принципов лечения ОРДС. 8513713813

41 В таблице 1 мы суммируем отдельные большие серии случаев с подробной информацией об исходных характеристиках, настройках аппарата ИВЛ и исходах для пациентов, получавших IMV.

Подобно HFNC и NIV, исследования IMV на фоне пневмонии covid-19 страдают ретроспективным дизайном и отсутствием контрольной группы. Тем не менее, они указывают на поразительное сходство в механике дыхательной системы и исходах с классическим ОРДС.

В исследовании LUNG SAFE сообщалось о заболеваемости, исходах, настройках аппаратов ИВЛ, дополнительных методах лечения и исходах у 2377 пациентов с классическим ОРДС, которые получали IMV в 459 отделениях интенсивной терапии в 50 странах142. Средний возраст составлял 61 год, с почти 60% пациентов. с пневмонией как причиной ОРДС.Пациенты оставались на IMV в среднем 8 (4-16) дней. Смертность на 28 дней составила 35% в целом и 41% для пациентов с тяжелым ОРДС. На презентации медиана P a O 2 / F i O 2 161 (158-163) мм рт. Ст., Среднее давление плато (Pplat) составляло 23,2 (22,6-23,7) см H 2 O, ПДКВ составил 8,4 (8,3-8,6) см H 2 O и FiO 2 0,65. Дополнительные меры включали НМБ (22%), положение лежа (8%) и ЭКМО (3%).

По сравнению с наблюдениями в исследовании LUNG SAFE, продолжительность IMV в серии случаев CARDS может быть немного больше 85137138140 с более высокими показателями использования NMB и позиционирования на животе.85137140141 После предварительного ретроспективного анализа респираторной физиологии во время IMV, 76 были опубликованы несколько более крупных проспективных исследований, сравнивающих последовательные последовательные типичные пациенты с ОРДС и КАРДС. 143144145146 Эти исследования по существу подтверждают идею схожести респираторной механики и физиологии между двумя состояниями; правда, с некоторыми интересными нюансами. В одном исследовании144 было сопоставлено 30 пациентов с CARDS и 30 типичных пациентов с ОРДС на основе параметров оксигенации, дыхательного объема и ПДКВ.Он подтвердил схожую механику дыхательной системы и продемонстрировал высокую способность к привлечению (соотношение R / I> 0,5) как у пациентов с CARDS (73%), так и у пациентов с ARDS (57%), в отличие от предварительного анализа, который показал низкую способность к привлечению к работе в положении лежа на спине. Отношение R / I обратно коррелировало с P — ответом CO 2 на титрование ПДКВ, что свидетельствует о гиперинфляции и увеличении мертвого пространства при низкой возможности набора. Исследование 301 пациента CARDS143 показало, что механика дыхательной системы и масса легких аналогичны, как было определено компьютерной томографией, по сравнению с ретроспективной когортой типичных пациентов с ОРДС.Исследователи установили, что у лиц с более низким уровнем комплаентности со стороны нижних дыхательных путей (<41 мл / см H 2 O) и высоким уровнем D-димера смертность была выше по сравнению с другими подгруппами. Коэффициент вентиляции (произведение дыхательного объема, частоты дыхания и PaCO 2 , индексированный для прогнозируемой массы тела), который является маркером мертвого пространства, также коррелировал с уровнями D-димера, вызывая подозрение на внутрисосудистый тромбоз легких.

Спорный вопрос в IMV — когда интубировать пациентов с КАРТОЧКАМИ.Два ретроспективных когортных исследования пациентов с COVID-19 сообщили о разных выводах: одно в пользу более ранней интубации147, а другое не обнаружило связи между смертностью и временем до интубации или использованием HFNC.148 Интенсивисты боролись с этой дилеммой с самого начала ИВЛ149: триггеры для инициирования IMV в клинических исследованиях и на практике не стандартизированы и могут зависеть от различных факторов, включая клиническую оценку, тяжесть заболевания, предпочтения пациентов и культурные нормы в отношении ИВЛ.В случае пневмонии, вызванной covid-19, ограниченность ресурсов, гипотетические опасения по поводу P-SILI, 83 и мнение экспертов о NIV, возможно, сыграли роль в принятии ранних IMV. Учитывая благоприятные результаты испытаний HFNC при классическом ОРДС 8990, мы предполагаем, что вероятность вреда мала, когда применяются стандартизированные индексы для выявления дыхательной недостаточности и пациенты переводятся на IMV при наличии клинических показаний.

Трахеобронхиальная гигиена

У пациентов, находящихся на ИВЛ по поводу пневмонии, вызванной covid-19, может развиться повышенное выделение слизи с обструкцией воздушного потока.В большой группе пациентов с COVID-19, перенесших трахеостомию, большинство эндотрахеальных трубок было частично закупорено липким секретом.150 Это проявление может быть связано с изменениями в регуляции слизи, вызванными инфекцией SARS-CoV2.151 Эффективное увлажнение, мониторинг сопротивления дыхательных путей , и потенциально может быть полезным использование муколитиков и устройств для очистки эндотрахеальной трубки152.

Отлучение от ИВЛ и трахеостомия

Мы не нашли подходящих исследований, оценивающих стратегии отлучения от ИВЛ у пациентов с COVID-19.Некоторые авторы рекомендуют повышенную осторожность из-за риска для медицинских работников в процессе экстубации и повторной интубации после неудачной попытки отлучения.153 Новые процедуры, такие как экстубация «маска поверх трубки», потенциально могут снизить воздействие капель и аэрозолей.154 При отсутствии доказательств Напротив, мы рекомендуем не изменять установленные этапы прекращения ИВЛ.155 Экстубацию можно безопасно проводить при соблюдении стандартных методов СИЗ.

Трахеостомия может потребоваться примерно у 13% типичных пациентов с ОРДС для облегчения продолжения отлучения от груди.156 Однако трахеостомия считается процедурой с образованием аэрозоля. Во время эпидемии атипичной пневмонии у тех, кто выполнял трахеостомию, вероятность заразиться более чем в 4 раза выше.157 Следовательно, колебания относительно выполнения процедуры в первые дни пандемии были оправданы. С тех пор несколько больших серий показали благоприятные исходы и безопасность трахеостомии при лечении covid-19.150158159 В национальном когортном исследовании из Испании 150 1890 трахеостомий были выполнены в течение семи недель тяжелобольным пациентам с COVID-19.Исследователи сообщили, что в среднем от интубации до процедуры составляет 12 (4-42) дней. Более половины пациентов были отлучены от груди (52%), а смертность составила 24%. Открытые трахеостомии были предпочтительнее чрескожного доступа (81,3% против 18,7%). Случаев передачи заболевания среди персонала, проводившего исследования, зарегистрировано не было.150158159 В одном исследовании ранняя трахеостомия (<10 дней после интубации) была связана с более короткой продолжительностью IMV (среднее (SD), 18 (5,4) против 22,3 (5,7)) дней) .159 Тип хирургической техники (чрескожная или открытая) и время трахеостомии не были связаны с осложнениями или летальным исходом.158 Для обеспечения оптимальных результатов и безопасности было составлено несколько междисциплинарных руководств.160161 Трахеостомия представляется возможной и безопасной для пациентов с COVID-19 и может облегчить более раннее отлучение от груди и повысить доступность аппаратов ИВЛ.

Медикаментозное лечение Covid-19

С механистической точки зрения лечение, направленное на репликацию вируса, могло бы быть более эффективным на ранних этапах процесса заболевания (например, противовирусная терапия, такая как ремдесивир, терапия пассивными антителами, такая как моноклональные антитела, и плазма выздоравливающих).На более позднем этапе развития болезни, когда избыточный и несоответствующий иммунный ответ является причиной патологии и болезни, противовоспалительные методы лечения, такие как кортикостероиды, могут быть более эффективными. Для клиницистов важно диагностически классифицировать клиническую картину пациента по степени тяжести клинического заболевания и учитывать, есть ли у пациента заболевание легкой / средней степени (не требует дополнительного кислорода), тяжелое (требуется кислород с низким потоком) или критическое заболевание covid-19. (на HFNC, NIV, IMV или ECMO), что имеет большое значение для выбора фармакологического лечения и ведения.Мы суммировали рекомендуемые методы лечения в таблице 2. Лечение моноклональными антителами в настоящее время не рекомендуется пациентам, госпитализированным по поводу covid-19, и не входит в рамки нашего обзора. / тяжесть заболевания

Кортикостероиды

Кортикостероиды — единственные терапевтические агенты, которые продемонстрировали явное повышение смертности при лечении тяжелой формы COVID-19. В семи РКИ оценивали лечение стероидами у пациентов в критическом состоянии164 и в одном испытании с тяжелым некритическим COVID-19,165, включая средние и высокие дозы дексаметазона, гидрокортизона и метилпреднизолона.В самом крупном испытании (n = 2104) 28-дневная смертность составила 22,9% в группе дексаметазона по сравнению с 25,7% в группе обычного лечения (скорректированное соотношение скоростей 0,83, доверительный интервал 0,75–0,93). Пациенты с самым высоким снижением смертности были у тех, кто получал IMV по сравнению с обычным лечением (дексаметазон 29,3% по сравнению с обычным лечением 41,4%; отношение частот 0,64, доверительный интервал 0,51–0,81). У тех, кто нуждался в дополнительном кислороде, также наблюдалось снижение смертности, но величина эффекта была меньше (дексаметазон 23,3% по сравнению с обычным уходом 26.2%; коэффициент ставок 0,82; доверительный интервал от 0,72 до 0,94). У пациентов с заболеваниями легкой и средней степени тяжести, не получавших дополнительный кислород, наблюдалось незначительное увеличение смертности (дексаметазон на 17,8% по сравнению с обычным лечением 14,0%; соотношение показателей 1,19, доверительный интервал от 0,91 до 1,55). Мета-анализ, объединяющий данные всех РКИ стероидов, показал значительное снижение смертности для дексаметазона (отношение шансов фиксированного эффекта 0,64, доверительный интервал от 0,50 до 0,82 для дексаметазона из трех испытаний, n = 1282) и незначительное снижение для гидрокортизон (отношение шансов 0.69, доверительный интервал от 0,43 до 1,12; P = 0,13, n = 374). При применении метилпреднизолона не наблюдалось значительного снижения смертности, но это было основано на одном испытании с 47 пациентами (отношение шансов 0,91, доверительный интервал от 0,29 до 2,87; P = 0,87) .165 Мы считаем, что, хотя доказательства наиболее надежны для дексаметазона и гидрокортизона, в настоящее время нет доказательств того, что один стероид превосходит другой. Необходимы прямые исследования, сравнивающие различные типы стероидов.

Ремдесивир

Ремдесивир — противовирусный препарат, который действует путем ингибирования транскрипции вирусной РНК.166 Он обладает активностью in vitro против многих РНК-вирусов, включая SARS CoV-2. Текущие исследования проводились на госпитализированных пациентах с умеренным или тяжелым заболеванием.

Ремдесивир для лечения covid-19 средней степени

SIMPLE-2 160 было РКИ, специально разработанным для оценки ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести (не нуждающихся в дополнительном кислороде), хотя ACCT-1167 и SOLIDARITY168 также включали пациентов с умеренной болезнь. SIMPLE-2 сравнил пяти-десятидневный курс редемсивира со стандартным лечением.У 5-дневной группы были более высокие шансы (отношение шансов 1,65; 95% доверительный интервал от 1,09 до 2,48; P = 0,02) для улучшения клинического статуса с использованием совокупной оценки тяжести заболевания (например, 1 = выписка из больницы, 7 = смерть). Не было обнаружено статистически значимой разницы между клиническим статусом на 11-й день при 10-дневном курсе ремдесивира и стандартной терапии (P = 0,18 по критерию суммы рангов Уилкоксона), а также не было значительной разницы в результатах, таких как время до выздоровления, продолжительность лечения с дополнительным лечением. кислород, продолжительность госпитализации или смертность.169 Результаты двух других исследований, в которых участвовали пациенты с умеренным COVID-19, также не показали улучшения показателей смертности.

Ремдесивир при тяжелой форме covid-19

Три РКИ (SIMPLE-1, ACCT-1 и SOLIDARITY) оценивали ремдесивир у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19 (сатурация кислорода <94% в воздухе помещения, требующем дополнительного кислорода или более сложных дыхательных путей). поддержка / ЭКМО). 167168170 ACCT-1 показал более раннее время выздоровления и выписки после ремдесивира, но не улучшил показатели смертности по сравнению с плацебо (медиана 10 дней для ремдесивира по сравнению с 15 днями для плацебо; соотношение показателей выздоровления 1.29; доверительный интервал от 1,12 до 1,49). Апостериорный субанализ показал, что наибольшая величина эффекта выздоровления наблюдалась у пациентов, которым требовался кислород с низким потоком кислорода, которые не были в критическом состоянии (n = 957, среднее время до выздоровления 11 по сравнению с 18 днями, отношение скоростей восстановления 1,31; доверительный интервал от 1,12 до 1,52. ). Коэффициенты выздоровления у критически больных (нуждающихся в HFNC, NIV, IMV или ECMO) не были статистически значимыми по сравнению с плацебо. Учитывая меньшее количество пациентов в этих подгруппах, неясно, связано ли это различие с недостаточным размером выборки или ремдесивир оказался неэффективным.Кроме того, на некоторые результаты, использованные для создания 7-балльной порядковой шкалы клинического улучшения, могли повлиять ограничения ресурсов (например, доступность аппарата ИВЛ) или региональные практики. SOLIDARITY (n = 2700), крупнейшее на сегодняшний день исследование, показало, что ремдесивир не был связан со снижением смертности или показателей IMV (коэффициент смертности 0,95, доверительный интервал 0,81–1,11, P = 0,50; ремдесивир 301/2743 по сравнению с 303). / 2708 контроль). Несмотря на ограничение, заключающееся в том, что это было открытое исследование без плацебо, исходы в отношении смертности или потребности в IMV менее подвержены систематической ошибке, чем субъективные клинические исходы.В третьем исследовании (SIMPLE-1) 171 сравнивали 5-10 дней лечения госпитализированных пациентов с тяжелым некритическим заболеванием. 5-дневный курс показал лучшее клиническое улучшение на 14-й день, но пациенты в 10-дневной группе имели более тяжелое заболевание, что вызывает опасения по поводу смешения даже после корректировки.

Таким образом, ремдесивир может иметь умеренное улучшение по времени до выздоровления у пациентов с тяжелым заболеванием, но не показывает значительного улучшения в отношении смертности или других клинических исходов.

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует рецептор IL-6 и используется для лечения синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией CAR-T-клетками.В первые месяцы пандемии были опубликованы многочисленные серии случаев и обсервационные исследования, в которых сообщалось об улучшении результатов от тоцилизумаба. 172173174 С тех пор в восьми РКИ сравнивали тоцилизумаб с плацебо или стандартной терапией при тяжелой форме covid-19. (COVATA176, REMAP-CAP180 и RECOVERY) .182 EMPACTA проводилась у госпитализированных пациентов с COVID-19 без искусственной вентиляции легких и включала пациентов из расовых и этнических меньшинств высокого риска.Хотя в этом рандомизированном контролируемом исследовании сообщалось о преимуществах комбинированного исхода в виде смертности и потребности в IMV в группе тоцилизумаба, оно не показало преимущества только в отношении смертности. Кумулятивная доля IMV или смертность на 28 день для тоцилизумаба составила 12,0% по сравнению с плацебо 19,3% (логарифмический ранг P = 0,0360; отношение рисков 0,56; доверительный интервал от 0,33 до 0,97, а смертность от всех причин на 28 день для тоцилизумаба составила 10,4% по сравнению с 8,6%). % ( взвешенная разница 2,0%, доверительный интервал от -5,2 до 7,8). В COVACTA были включены пациенты с тяжелым заболеванием и пациенты в критическом состоянии, и не было выявлено различий в смертности (19.7% против 19,4% в группе плацебо на 28 день; разница 0,3%, доверительный интервал от -7,6 до 8,2) или при использовании порядковой шкалы для клинического улучшения (отношение шансов 1,19, доверительный интервал от 0,81 до 1,76).

REMAP-CAP было рандомизированным открытым испытанием на адаптивной платформе (n = 353 тоцилизумаба, n = 402 — обычная помощь). Тоцилизумаб вводили в течение 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, большинство из них также получали кортикостероиды. Среднее количество дней без поддержки органов составляло 10 (IQR -1, 16) и 0 (IQR -1, 15) для тоцилизумаба и контроля, соответственно.Госпитальная летальность составила 28% (98/350) для тоцилизумаба и 35,8% (142/397) для контроля. Авторы использовали байесовскую статистику и скорректированное медианное отношение шансов для выживаемости в больнице (OR 1,64, 1,14–2,35) и предположили, что вероятность лечебного эффекта будет нейтральной, что, по мнению некоторых экспертов, является слишком высоким с учетом предыдущих отрицательных испытаний.180 RECOVERY было рандомизированной адаптивной платформой. открытое испытание (n = 2022 тоцилизумаба, n = 2094 обычного лечения). Учитывая адаптивный дизайн, те, у кого были доказательства прогрессирующего заболевания (saO 2 <92% при комнатной температуре и C-реактивный белок> = 75 мг / л) до 21 дня после рандомизации, рассматривались для лечения тоцилизумабом.Смертность на 28 дней составила 29% (596/2022) для тоцилизумаба и 33% (694/2094) при обычном лечении (соотношение показателей 0,86, доверительный интервал 0,77–0,96; p = 0,007). Авторы также сообщили о явном улучшении смертности у тех, кто получал кортикостероиды, во всех заранее определенных подгруппах (27% против 33%; отношение скоростей 0,80; доверительный интервал от 0,70 до 0,90). В группе тоцилизумаба вероятность достижения комбинированной конечной точки потребности в IMV или смерти была ниже (33% против 38%; отношение рисков 0,85, доверительный интервал 0.От 78 до 0,93; p = 0,0005) .182 Учитывая, что другие пять исследований175176177178179 не показали значительного улучшения показателей смертности или улучшения клинических исходов, результаты РКИ для тоцилизумаба были неоднозначными. В крупнейших испытаниях180182 сообщается об умеренном улучшении показателей смертности и исходов; однако адаптивные испытания подвержены риску систематической ошибки, которая может повлиять на исходы, не связанные со смертностью. Причина неоднозначных результатов неясна, и возможные причины включают: более ранние испытания не имели достаточной мощности для выявления умеренного преимущества, необходимость применения кортикостероидов или раннее применение тоцилизумаба при критических состояниях необходимо для обеспечения эффективности тоцилизумаба.

Плазма выздоравливающих

Плазма выздоравливающих или плазма, полученная от пациентов, которые выздоровели от инфекции, исторически использовались для лечения инфекций. Предполагается, что лечение лучше всего работает, когда его назначают на ранней стадии заболевания до того, как у пациента разовьется ответ антител, и когда оно содержит адекватные концентрации нейтрализующих антител.183 Одно крупное обсервационное исследование проанализировало данные об использовании плазмы выздоравливающих пациентов в 2807 учреждениях неотложной помощи. в рамках программы расширенного доступа FDA США.184 Из числа включенных пациентов 52,3% находились в отделении интенсивной терапии и 27,5% находились на ИВЛ. Уровень 7-дневной смертности составил 8,7% (95% доверительный интервал от 8,3% до 9,2%) у пациентов, которым перелили кровь в течение трех дней после постановки диагноза covid-19, но 11,9% (от 11,4% до 12,2%) в течение этих четырех или более дней после постановки диагноза (P <0,001). 30-дневная смертность также была ниже у пациентов, которым перелили рано (21,6% против 26,7%, P <0,0001). В исследовании сообщается, что пациенты, получавшие плазму с высоким уровнем IgG, имели более низкую смертность за 7 дней, чем пациенты, получавшие плазму со средним уровнем IgG и плазму с низким уровнем IgG.Однако в исследовании использовался полуколичественный анализ антител, титры нейтрализующих антител не измерялись, а сравнивались только раннее и позднее введение плазмы выздоравливающих и плазмы выздоравливающих с различными полуколичественными уровнями антител, но не плацебо. С тех пор в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях оценивалась эффективность лечения COVID-19 в плазме выздоравливающих. В пяти исследованиях участвовало менее 100 пациентов в обеих группах, в двух - более 200 пациентов в группе выздоравливающей плазмы и 100 пациентов в контрольной группе.185 Большинство РКИ не продемонстрировали положительного влияния на смертность или клинический статус, что наблюдалось в обсервационных исследованиях. В одном РКИ оценивали плазму выздоравливающих с высокими титрами IgG к SARS-CoV2 у пожилых пациентов в течение 72 часов после появления легких симптомов covid-19. В группе выздоравливающей плазмы 16,2% (13/80) прогрессировали до тяжелых респираторных заболеваний (частота дыхания ≥30 или O 2 сат <93%) 186 по сравнению с 31,2% (25/80) в предварительно запланированном промежуточном анализе. Раннее введение плазмы выздоравливающей с высоким титром может сыграть роль при заболевании от легкой до умеренной, но нам нужно больше данных, чтобы определить точную роль плазмы выздоравливающей в лечении covid-19.

Антикоагулянт

Пациенты с тяжелым заболеванием covid-19 имеют повышенный риск тромбоза5859; тем не менее, нет доказательств высокого качества, подтверждающих стратегию антикоагуляции с промежуточной или полной дозой по сравнению со стандартной профилактической антикоагулянтной терапией. Клиническая бдительность необходима при скрининге на тромботические осложнения. D-димеры связаны с тяжестью заболевания187, но в настоящее время не существует проверенных алгоритмов для руководства режимами антикоагуляции, основанными на D-димерах. Поскольку результаты нескольких РКИ продолжаются, три связанных испытания, посвященных повышенным уровням антикоагуляции, приостановили регистрацию пациентов в критическом состоянии из-за бесполезности и безопасности, 188 но в недавнем пресс-релизе предполагалось, что усиление антикоагуляции в некритически больных группах принесет пользу.189 Результаты этих и других текущих исследований должны дать представление о том, улучшает ли нацеливание на более высокую стратегию антикоагуляции в определенных группах населения результаты.

Постострые осложнения COVID-19

По текущим оценкам, 91,5 миллиона пациентов во всем мире вылечились от инфекции SARS-CoV-2.2 У тех, кто выжил после COVID-19, появляющиеся отчеты выявили стойкие симптомы за пределами острой фазы болезни. . Эти симптомы, которые могут влиять на несколько систем органов (таблица 3), возникают не из-за стойкой вирусной инфекции, а как следствие тяжелого воспаления, вызванного заболеванием.209210211 «Постострый covid-19» определяется как наличие симптомов, продолжающихся более трех недель, а «хронический covid-19» — более 12 недель209. Из исследований, проведенных до пандемии, мы знаем, что высокий процент пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии В результате оказания медицинской помощи развивается синдром пост-интенсивной терапии (PICS), который представляет собой совокупность новых или ухудшающихся физических и психических расстройств, а также когнитивных нарушений, которые развиваются после критического заболевания.1

212 Эти нарушения часто длятся более года и оказывают сильное влияние на качество жизни.213 пациентов с Covid-19, которые находились в отделении интенсивной терапии, особенно подвержены риску196 развития ПИКС, учитывая высокую частоту ОРДС, длительную механическую вентиляцию легких, более частое воздействие седативных средств, более высокую частоту делирия, ограниченную физиотерапию из-за опасений по поводу передачи заболевания и ограничений. на социальную и эмоциональную поддержку из-за ограниченных посещений. 214 215

Таблица 3

Пост-острые осложнения, вызванные COVID-19, по системе

Смягчение синдрома после ОИТ

Профилактика и смягчение последствий PICS может быть достигнута с помощью пакета «ABCDEF» 216217 и другие руководящие принципы, 218 которые сосредоточены на управлении болью, раннем отключении аппарата ИВЛ, оценке и лечении делирия, надлежащем применении седативных средств, ранней мобильности и физических упражнениях, а также взаимодействии с семьей для предотвращения долгосрочных нарушений.Ранняя физиотерапия и мобилизационные вмешательства208219 имеют первостепенное значение, и их следует продолжать в амбулаторных условиях с помощью физиотерапии на дому. 220221 Другие вмешательства включают дневники интенсивной терапии, 222223 раннее психологическое вмешательство, 224 посещения животных, 225 групп поддержки сверстников для пациентов и их семей, 226227 и использование цифровые технологии для преодоления социальной дистанции. Медицинские работники должны осознавать сложность COVID-19, уникальных факторов стресса, с которыми сталкиваются пациенты и их семьи, и соответствующим образом адаптировать свое общение и поведение.215

Важность программ восстановления после ОИТ

Пациенты, которые проводили время в отделении интенсивной терапии, особенно пациенты с ОРДС, имеют высокий риск развития ПИКС. Без надлежащего распознавания нарушения остаются невыявленными и могут сохраняться от месяцев до лет и серьезно влиять на качество жизни. Междисциплинарный подход важен для помощи в диагностике и лечении критических состояний. Программы восстановления после интенсивной терапии, укомплектованные командой специалистов (например, пульмонологов, реаниматологов, фармацевтов, специалистов передовых практик, медсестер, физиотерапевтов и эрготерапевтов, респираторных терапевтов, социальных работников, кураторов и поставщиков психиатрических услуг) могут диагностировать и лечить PICS. обесценения.228229230 Эти клиники также облегчают доступ к необходимым специальностям (таблицы 3, 4). Комплексный подход клиник после отделения интенсивной терапии отражает масштабы того, что критическое заболевание влияет на многие области здоровья пациента. Эти клиники, объединяющие медицинских работников различных специальностей, способствуют восстановлению разума, тела, социального и духовного здоровья людей, переживших критическое заболевание. Необходима постоянная амбулаторная помощь этим уязвимым пациентам, также известным как «дальнобойщики».231 Долгосрочные продольные обсервационные исследования и клинические испытания будут иметь решающее значение (вставка 1), чтобы прояснить длительность и степень последствий для здоровья, связанных с covid-19, и определить передовой опыт для выживших после COVID-19.

Таблица 4

Оценка пациентов в клиниках выздоровления после отделения интенсивной терапии, адаптированных к пациентам с пост-острым COVID-19

Вставка 1

Вопросы исследования Covid-19

  • Каковы патофизиологические механизмы увеличения тяжести COVID-19 в определенных группах населения ( т.е. пожилые люди, сопутствующие заболевания и т. д.)?

  • Чем ARDS, связанный с covid-19, отличается от классического ARDS?

  • Какова наилучшая стратегия профилактики тромботических осложнений у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19?

  • Чем отличается высокопоточная назальная оксигенотерапия от неинвазивной вентиляции в качестве терапии первой линии для лечения дыхательной недостаточности при пневмонии, вызванной covid-19?

  • Каковы долгосрочные последствия тяжелого заболевания из-за ОРДС, связанного с COVID-19?

  • Каковы причины стойких физических и когнитивных нарушений в результате covid-19?

ВОЗВРАТ К ТЕКСТУ

Эффективность вакцин COVID-19 против B.1.617.2 вариант

Реферат

Общие сведения Вариант B.1.617.2 COVID-19 способствовал росту числа случаев заболевания в Индии и теперь был обнаружен во всем мире, включая заметное увеличение случаев заболевания в Великобритании. Мы оцениваем эффективность вакцин BNT162b2 и ChAdOx1 COVID-19 против этого варианта.

Методы Для оценки эффективности вакцинации против симптоматического заболевания обоими вариантами в течение периода, когда B.1.617.2 начал циркулировать со случаями, идентифицированными на основе секвенирования и статуса мишени S-гена. Данные обо всех симптоматических случаях COVID-19 в Англии использовались для оценки доли случаев с B.1.617.2 по сравнению с преобладающим штаммом (B.1.1.7) по вакцинационному статусу.

Результаты Эффективность была заметно ниже после 1 дозы вакцины в случаях B.1.617.2 33,5% (95% ДИ: от 20,6 до 44,3) по сравнению со случаями B.1.1.7 51,1% (95% ДИ: от 47,3 до 54,7 ) с аналогичными результатами для обеих вакцин.При использовании BNT162b2 2 эффективность дозы снижалась с 93,4% (95% ДИ: от 90,4 до 95,5) для B.1.1.7 до 87,9% (95% ДИ: от 78,2 до 93,2) для B.1.617.2. С ChAdOx1 2 эффективность дозы снижалась с 66,1% (95% ДИ: от 54,0 до 75,0) для B.1.1.7 до 59,8% (95% ДИ: от 28,9 до 77,3) для B.1.617.2. Последовательные случаи, выявленные после 1 или 2 доз вакцинации, имели более высокие шансы инфицирования B.1.617.2 по сравнению с невакцинированными случаями (OR 1,40; 95% CI: 1,13–1,75).

Выводы После двух доз любой вакцины наблюдались лишь незначительные различия в эффективности вакцины с B.1.617.2 вариант. Абсолютные различия в эффективности вакцины были более заметными при дозе 1. Это поддерживало бы максимальное использование вакцины двумя дозами среди уязвимых групп.

Заявление о конкурирующем интересе

Авторы заявили об отсутствии конкурирующего интереса.

Заявление о финансировании

Финансируется Министерством здравоохранения Англии

Заявления авторов

Я подтверждаю, что соблюдались все соответствующие этические принципы и получены все необходимые разрешения IRB и / или комитета по этике.

Да

Подробная информация об IRB / надзорном органе, предоставившем разрешение или исключение для описанного исследования, приведена ниже:

Надзор за тестированием на covid-19 и вакцинацией осуществляется в соответствии с Правилом 3 Службы здравоохранения (контроль информации о пациентах). ) Положения 2002 года о сборе конфиденциальной информации о пациентах (www.legislation.gov.uk/uksi/2002/1438/regulation/3/ made) в соответствии с разделами 3 (i) (a) — (c), 3 (i) (d). (i) и (ii) и 3 (3). Протокол исследования был подвергнут внутренней проверке Группой по этике и управлению исследованиями общественного здравоохранения Англии и был признан полностью соответствующим всем нормативным требованиям.Поскольку никаких нормативных вопросов выявлено не было, а этическая экспертиза не является требованием для этого типа работы, было решено, что полная этическая экспертиза не требуется.

Получено все необходимое согласие пациента / участника, а соответствующие институциональные формы заархивированы.

Да

Я понимаю, что все клинические испытания и любые другие проспективные интервенционные исследования должны быть зарегистрированы в одобренном ICMJE реестре, таком как ClinicalTrials.gov. Я подтверждаю, что любое такое исследование, указанное в рукописи, было зарегистрировано и предоставлен регистрационный идентификатор испытания (примечание: при публикации проспективного исследования, зарегистрированного ретроспективно, просьба предоставить заявление в поле идентификатора испытания, объясняющее, почему исследование не было зарегистрировано заранее) .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *