Неинтервенционное исследование это: Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов | Вольская

Содержание

Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов | Вольская

Введение

Поступательное развитие сферы научных исследований лекарственных средств (ЛС) в конце первого десятилетия ХХI века ознаменовалось повышенным вниманием к неинтервенционным исследованиям. Несмотря на то, что начиная с 80-х гг. прошлого века этот вид исследований широко практиковался фармацевтическими производителями, такие проекты практически не попали в сферу специального нормативного и этического регулирования, основным объектом которого были в течение многих лет клинические исследования лекарственных средств.

Так, Директива Парламента и Совета ЕС 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 года по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран-участниц ЕС, касающихся реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у людей, исключает неинтервенционные исследования из своей сферы регулирования (ч. 1 ст.1) [4]. Рекомендации GCP ICH (соответственно, и Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005) в первую очередь относятся к проспективным клиническим исследованиям [2,3]. Уместно отметить, что и федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», вступивший в силу 01.09.2010 г., не содержит специальных требований к неинтервенционным исследованиям лекарственных препаратов [1].

Однако потребности в накоплении информации о результатах применения фармацевтических продуктов в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков диктуют необходимость развития неинтервенционных исследований. Данные по лекарственным рискам, полученные при использовании препаратов в массовом порядке, пришлось бы собирать годами, если бы не наблюдательные клинические исследования. В этом заключается важное медико-социальное значение таких исследований.

Неинтервенционные исследования лекарственных препаратов (ЛП), а также методов лечения, все чаще инициируются как компаниями-производителями, выступающими в качестве спонсоров, так и научными коллективами и отдельными исследователями в рамках инициативных научно-исследовательских работ.

Проведению неинтервенционных исследования способствует то, что их дизайн достаточно прост, они малозатратны, не требуют разрешений регуляторных органов и страхования на случай нанесения вреда здоровью пациента, т.к. проходят в рамках разрешенной терапии. Для реализации обсервационных программ не нужно искать опытных врачей-исследователей, достаточно договориться с практикующими врачами о том, чтобы они заносили в анкету данные по исследуемому препарату.

Большинство видов неинтервенционных исследований известны специалистам по основам доказательной медицины и клинической эпидемиологии. Это исследования когортные, случай-контроль, «до и после», наблюдательные, поперечные, регистры, фармакоэкономические, клинический аудит, направленный на оценку качества лечения и некоторые другие виды. Объектами неинтервенционных исследований могут быть не только лекарственные препараты, но и медицинский продукт (изделие медицинского назначения), заболевания как таковые, также этот вид исследований может основываться на изучении субъектов – групп населения, пациентов, их контингентов.  

Методологии неинтервенционных посвящены многочисленные труды и публикации. Однако до сих пор никто из специалистов в области доказательной медицины и клинической эпидемиологии не рассматривал эти исследования с точки зрения регуляторных требований.

Рост количества неинтервенционных исследований, увеличение их масштабов с вовлечением крупных контингентов пациентов и значительного числа врачей-наблюдателей активизировали в середине первого десятилетия нового века разработку регуляторных норм, в том числе, этических принципов организации и проведения неинтервенционных исследовательских проектов.

Привлечению внимания к вопросам научной добросовестности и этики неинтервенционных исследований способствует также и специфика наблюдательных программ, подчас их кажущееся сходство с маркетинговыми акциями. При проведении наблюдательных исследований одновременно достигаются несколько целей: с одной стороны, эти исследования направлены на решение чисто научных задач, таких как получение новых знаний о действии ЛП, о заболеваниях и др. , или практические задачи - получение данных по безопасности ЛС, необходимых для компании-производителя и регуляторных органов. Но с другой стороны, наблюдательные исследования способствуют известности препарата у врачей, накоплению ими опыта применения, лояльности врачей к компании-спонсору исследования за счет партнерских, договорных отношений, использование положительных результатов таких исследований в публикациях для дальнейшего продвижения препарата. Именно поэтому некоторые специалисты высказывают сомнения в их добросовестности. Для разграничения научных неинтервенционных проектов и маркетинговых программ, нацеленных на стимулирование продаж ЛП, необходима регламентация по четким критериям качества и этичности первых.

Регулирование организации и проведения неинтервенционных исследований исходит из единственной законодательной нормы, напрямую касающейся данного вида деятельности. Речь идет об определении в названной выше Директиве 2001/20/ЕС: неинтервенционные исследования – это такие исследования, в которых «лекарственное(ые) средство(а) назначается(ются) обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы» (абз.С ст. 2) [4].

Специальные нормы по проведению неинтервенционных исследований ЛП сформулированы в документах двух видов. Во-первых, в рекомендациях по надлежащей эпидемиологической практике (Good epidemiological Practice – GEP), принятые международными медицинскими обществами и ассоциациями. Вторым видом документов являются кодексы маркетинговой практики производителей лекарственных продуктов, содержащие целые разделы, посвященные собственно неинтервенционным исследованиям ЛП. То есть, специальные требования к неинтервенционным проектам в большинстве стран действуют на уровне саморегулирования и направлены на обеспечение качества проектов и их этичности. В настоящий момент имеются лишь единичные примеры регламентации данного вида исследований государственными нормативными актами (Германия, Австрия).

Рекомендации по GEP

Международным стандартом по надлежащей практике эпидемиологических исследований является руководство Международной эпидемиологической ассоциации (актуальная версия от ноября 2007 г.) [9]. В документе излагаются основные этические принципы исследований с участием людей в качестве субъектов, особое внимание уделяется добровольному информированному согласию. Подчеркивается роль этических комитетов, призванных обеспечивать высокое качество исследования и уделять особое внимание процедурам включения в него субъектов. Следует отметить, что первым этическим принципом, в отличие от действующих в области клинических исследований, является принцип анонимности персональных медицинских данных субъектов исследования. Вторая часть документа формулирует нормы добросовестного исследования, требования к протоколу, который должен отражать все детали эпидемиологического научного исследования, к документированию данных. Особое внимание уделяется статистической обработке данных, способам защиты информации. Также предлагаются рекомендации по публикации полученных результатов.

На основе рекомендаций по GEP IEA разработали свои документы некоторые национальные научные общества и ассоциации, например, Швейцарское общество профилактики и охраны здоровья (2005) [7], Немецкое общество эпидемиологии (последняя версия 2008 г.) [11]. Подчеркнем, что названные рекомендации относятся к любым эпидемиологическим исследованиям, в том числе – к неинтервенционным, в которых по определению для анализа данных используются эпидемиологические методы. Стандарты GEP призваны обеспечить научную состоятельность результатов исследований и их этичность. 

Кодексы маркетинговой практики

Во второй половине 2000-х годов ряд ассоциаций фарминдустрии ввели в свои этические кодексы маркетинговой практики дополнения по неинтервенционным клиническим исследованиям. Так, Кодекс продвижения лекарственных препаратов рецептурного отпуска и взаимодействия со специалистами здравоохранения Европейской федерации фармацевтических производителей и их ассоциаций (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations - EFPIA) был дополнен в 2007 г.

разделом, специально посвященным требованиям к организации и проведению неинтервенционных исследований [5]. Раздел 15.02 этого документа гласит:

«В этом разделе сформулированы критерии, которым должно соответствовать проспективное неинтервенционное исследование, предусматривающие сбор персональных данных через врачей-наблюдателей:

a)      исследование проводится с научной целью,

b)      оно должно иметь программу (протокол, план) исследования, в котором, в частности, должно быть прописаны взаимодействие со специалистами здравоохранения и/или организациями, в которых проводится исследование и спонсором, и вид работ, являющихся основанием для оплаты,

c)      Вознаграждение за работы должно быть разумным и соответствовать рыночной конъюнктуре,

d)     В странах, где комитеты по этические подготовлены для рассмотрения таких исследований, протокол исследования должен быть представлен в этический комитет на экспертизу,

e)      следует уважать национальные законы, нормативные акты и правила обращения с персональными данными, включая их сбор и обработку,

f)       Исследование не должно стимулировать рекомендации, назначение, продажу лекарственного продукта;

g)      Протокол исследования должен быть одобрен научным отделом компании, который должен контролировать проведение исследования,

h)      Результаты исследования должны быть проанализированы, резюме должно быть опубликовано в пределах разумного промежутка времени, итоговый отчет должны получить все врачи-наблюдатели, участвовавшие в программе. Если результаты исследования важны для оценки показателей полезности-риска, итоговый отчет должен быть немедленно направлен в соответствующий регуляторный орган (данная норма вступила в силу с 01.07.2008 г.).

i)        Медицинские представители могут быть вовлечены в процесс проведения неинтервенционного исследования только при условии наблюдения со стороны научного медицинского отдела. Их участие не должно быть связано с продвижением лекарственного продукта.

15.2. Данные критерии должны применяться ко всем неинтервенционным исследованиям, включая эпидемиологические, составление регистров, ретроспективные исследования».

Следует отметить, что в статье 15 Кодекса EFPIA сформулированы все основные положения, которыми фарминдустрия регламентирует проведение неинтервенционных исследования. Кодексы национальных ассоциаций не столь подробно освещают данный вид деятельности фармкомпаний, за редким исключением не детализируя вопросов неинтервенционных исследований. Примером таких исключений может служить Ассоциация фармацевтической индустрии Австрии, разработавшая очень подробное руководство по проведению неинтервенционных исследований, которое утверждено постановлением президиума Ассоциации (2010 г. ) [12]. Также известная строгостью своих подходов ассоциация «Добровольный самоконтроль фарминдустрии» («FS Arzneimittelindustrie»-Kodex, Германия), наряду с прочими требованиями, выдвигает для своих членов дополнительные нормы, а именно, требует документального обоснования планируемого числа пациентов и вознаграждения за ИРК/анкету [10].

В целом нормы кодексов фарминдустрии направлены на соблюдение основных этических принципов, идентификацию неинтервенционных исследований в качестве научных проектов и на их четкую дифференциацию с маркетинговыми программами, на недопущение конфликта интересов у врачей-наблюдетелей.

Государственные нормативные акты 

Отсутствие законодательного регулирования приобретающей все большие масштабы сферы неинтервенционных исследований на международном уровне стимулировало введение национальных нормативных актов.

Наиболее разработанными следует считать «Рекомендации по планированию, проведению и оценке наблюдательных исследований» (2010 г. ) Федерального института ФРГ по лекарственным средствам и медицинским продуктам (BfArM) и Федерального института вакцин и биомедицинских продуктов Пауля Эрлиха [6], содержащие основные нормативные установки:

  • За планирование, менеджмент, оценку результатов и управление качеством при не интервенционных исследованиях должен отвечать руководитель медицинского департамента компании, тот же, что отвечает за клинические исследования. Он же несет ответственность за финансирование таких исследований.
  • Также и за организацию (в частности, выбор клинических баз, переговоры с врачами и другими медицинскими специалистами) и проведение не интервенционных исследований исследованиях должен отвечать руководитель медицинского департамента компании. Это касается и случаев, когда сотрудники других департаментов участвуют в организации и проведении этих исследований. Следует применять системы менеджмента качества, которые обеспечивают валидность и репрезентативность полученных данных.
  • Условием включения пациента в не интервенционное исследование является получение его добровольного информированного согласия в письменной форме (с помощью клинической базы, врачей и других специалистов).
  • Перед проведением исследования необходимо получить консультацию независимого комитета по этике и его положительное заключение.
  • Перед началом исследования информация о нем должна быть представлена в одном из доступных регистров клинических исследований, в том числе поддерживаемых международными ассоциациями фарминдустрии (IFPMA, EFPIA, JPMA и др.). Предложено предоставлять следующие данные: название исследования, его цель и задачи, имя научного руководителя, торговое название ЛС, МНН, показания, по которому (по которым) исследуется ЛС, запланированное число клинических баз, планируемое количество пациентов (наблюдаемых случаев), контакты, ссылки на публикации (по мере появления), дата последней актуализации информации.
  • Краткий отчет по результатам исследования должен быть опубликован максимум через 12 месяцев после окончания исследования (последний пациент/последний визит).
  • Компании должны подробно описать основные положения и корпоративные правила по планированию, проведению и оценке исследований, а также соответствующие методы верификации полученных данных в корпоративных стандартных операционных процедурах (СОП, Standard Operating Procedures). Эти процедуры не должны противоречить законодательным актам и действующим кодексам фарминдустрии.
  • Компании должны регулярно обучать СОПам своих сотрудников и привлеченных третьих лиц, задействованных в планировании, проведении и оценке результатов исследований.
  • Компенсации врачам за заполнение анкет в наблюдательных исследованиях должны быть умеренными и не создавать стимула для неоправданного назначения исследуемого ЛС.

Вслед за немецким руководством вышли в свет еще более подробные «Научные рекомендации по проведению неинтервенционных исследований в Австрии» Австрийского агентства по охране здоровья и безопасности продуктов [13].

Обе документа государственных учреждений базируются на ставших общепринятыми принципах надлежащей эпидемиологической практики и этических принципах проведения исследований с участием людей, особое внимание уделяют роли этических комитетов и обеспечению прав субъектов исследований.

Особенности этической экспертизы планируемых неинтервенционных исследований

Этическая экспертиза проектов неинтервенционных исследований основывается на общих этических нормах, сформулированных в Хельсинской декларации ВМА, нормах GCP ICH, Рекомендациях Комитетам по этике, осуществляющим экспертизу биомедицинских исследований ВОЗ и EFGCP (2000 г. ), действующими законодательством и международными нормативными актами. Напрямую неинтервенционные исследования упомянуты лишь в «Руководстве для членов Исследовательских этических комитетов», принятом Руководящим комитетом по биоэтике Совета Европы в декабре 2010 г. В этом документа говорится: «Некоторые разделы данного руководства, такие как Глава 4, касающаяся Исследовательских этических комитетов, или некоторые подразделы Главы 6, касающиеся конфиденциальности и права на информацию или права доступа к результатам исследований, относятся ко всем проектам биомедицинских исследований с участием людей», в том числе неинтервенционным [8].

Следуя основополагающим этическим нормам, этические комитеты (ЭК), имеющие СОП по экспертизе проектов неинтервенционных исследований и некоторый опыт такой работы, руководствуются в данном случае, как правило, следующими установками. ЭК должны:

  1. Убедиться в неинтервенционном характере исследования
  2. Убедиться в том, что цели исследования носят научный характер
  3. Оценить полноту, достоверность, доступность изложения информации для пациента
  4. Оценить предусмотренные меры защиты персональных медицинских данных пациентов
  5. Оценить процедуру получения согласия пациента (или его законного представителя) на обработку его персональных медицинских данных, соответствие формы согласия действующим законодательным требованиям и этическим нормам
  6. Удостовериться, что нагрузка на пациента в ходе исследования не превышает минимальной
  7. Оценить адекватность оплаты врачам-наблюдателям трудоемкости заполнения документов (регистрационных карт, анкет и пр. )

Неинтервенционный характер исследования в существенной мере определяется критериями включения и исключения. Так, если исследование представляет собой наблюдательную программу применения ЛП в рутинной клинической практике, то основным критерием включения должно быть состоявшееся до включения в исследование назначение данного препарата или лечение пациента исследуемым препаратом. Такой критерий указывает на независимость назначения препарата от участия пациента в исследовании. Также в программе/протоколе исследования не должно содержаться никаких указаний врачу-наблюдателю по ведению пациента. В большинстве протоколов содержится описание стандартных схем применения исследуемого препарата, в том числе указаний по назначению дополнительной фармакотерапии при необходимости. Очевидно, спонсоры считают целесообразным напомнить эти схемы врачам, хотя в неинтервенционных программах это не обязательно, ведь врач действует в условиях рутинной практики в соответствии со своими знаниями, опытом и интуицией. К сожалению, бывают случаи, когда спонсоры в этих напоминающих схемах дают четкие дополнительные указания. Например, «…при отсутствии контроля показателей … назначают препараты группы Х (за исключением препаратов подгруппы Y)». Это исключение необходимо разработчикам протокола для получения результатов применения исследуемого препарата без дополнительных факторов, способных повлиять на этот результат. Однако такое указание врачу является прямым вмешательством в процесс ведения пациента и нарушает принцип неинтервенционности. Поэтому в таких случаях прием препаратов подгруппы Y следует сразу же вводить в критерии исключения и вывода пациента из исследования.

Научный характер неинтервенционного исследования определяется поставленными целями, предусмотренными методами статистической обработки и планом обнародования полученных научных результатов (планом публикаций). Научная целесообразность проведения наблюдательной программы должен быть обоснован во Введении протокола исследования. Комитет должен убедиться в том, что научная направленность исследования превалирует над маркетинговой составляющей, что участие в наблюдательной программе не стимулируем врачей-наблюдателей к увеличению числа назначений исследуемого препарата. Поэтому этическим комитетам приходится также обращать внимание на соответствие предусмотренного вознаграждения трудоемкости выполняемых работ.

Оценка содержания и формы информации для пациента – одна из важнейших практических задач этических комитетов при экспертизе любых видов исследований с участием добровольцев. Такая оценка при неинтервенционных наблюдательных программах имеет свои особенности. Основное внимание уделяется:

  • четкости объяснений сути программы. Содержание исследования должно быть ясно изложено. Проводимое врачом лечение, польза от назначенных препаратов и риски, связанные с их приемом, не следует описывать подробно – так, как это требуется в информации для пациента (Информационном листке пациента) клинического исследования, поскольку в неинтервенционном исследовании участие пациента заключается вовсе не в приеме препарата и процедурах обследования, а в предоставлении согласия на обработку персональных медицинских данных;
  • изложению деталей обработки персональных данных, полученных в ходе исследования: следует описать виды обработки (сбор, распространение и передача третьим лицам, использование, хранение и т. д.), методы обезличивания информации, сроки хранения (если оно предусмотрено), круг лиц, имеющих доступ к первичной медицинской документации (амбулаторной или медицинской карте), т.е. доступ к необезличенным персональным данным, круг лиц, которые будут работать с обезличенными данными,
  • изложению прав пациента на защиту его персональных данных, в том числе на отзыв согласия на обработку данных,
  • наконец, формулировкам согласия на доступ к данным и на обработку данных.

К сожалению, информация, касающаяся конфиденциальности персональных данных, нередко излагается недостаточно четко, особенно если речь идет о переводе с международной мастер-версии. Следует учитывать, что в разных странах законы о конфиденциальности персональных данных и неприкосновенности частной жизни, базируясь на единых принципах и правах человека, в деталях существенно различаются. В Российской Федерации действует весьма строгий федеральный закон «О персональных данных». Нормами этого закона следует руководствоваться при составлении информации об обработке персональных медицинских данных и при разработке формы согласия.

Что касается структуры изложения информации, то было бы желательно, если бы в документе выделялись блоки по следующим вопросам:

  • Доступ к первичной медицинской документации,
  • Обезличивание персональных медицинских данных в регистрационных картах, опросниках, анкетах и т.п.
  • Распространение (передача) обезличенных персональных медицинских данных, их передача (в том числе чрезграничная), их дальнейшая обработка (использование, хранение, уничтожение)
  • Право пациента отозвать согласие на обработку персональных медицинских данных. Однако следует четко понимать, что если после процедуры обезличивания данных их невозможно будет идентифицировать в общем массиве, то пациент должен быть об этом информирован, поскольку это важный момент, который может повлиять на его решение участвовать в исследовании.

Хотелось бы также отметить в отношении формы согласия: если речь идет об обработке необезличенных персональных данных, то форма согласия должна соответствовать требованиям федерального закона «О персональных данных». Если речь идет об обработке обезличенных данных, достаточно формы согласия, в которой должно быть четко указано, что пациент дает согласие (разрешает) использование и хранение его данных в обезличенном виде. Также следует предусматривать получение разрешения на доступ к медицинской документации представителей спонсора и этических комитетов исключительно в целях контроля регистрируемых персональных медицинских данных.

Не меньшее внимание следует уделять процедуре получения согласия на использование персональных медицинских данных. К сожалению, достаточно редко в протоколах описана процедура получения согласия пациента на участие в программе. Как правило, не определен момент, когда врач-наблюдатель предлагает участие в исследовании и информирует пациента (или его законного представителя) в устной и письменной форме (предоставив информацию для пациента с формой информированного согласия), сколько времени получает пациент/его законный представитель на принятие решения, после получения согласия – когда состоится визит скрининга (если такой предусмотрен) или визит включения и т. д. Все это имеет значение как с точки зрения обеспечения прав участников исследования, так и для оценки неинтервенционного характера программы.

В неинтервенционных программах допускаются дополнительные по отношению к рутинному ведению пациента процедуры, если их выполнение не превышает минимальной нагрузки на пациента, а выполнение соответствует научным целям исследования. Это может быть забор капиллярной крови на анализ, проведение ЭКГ или других неинвазивных методов исследования, анкетирование, не требующее существенных затрат времени от пациента и пр. Все эти дополнительные процедуры должны быть отражены в информации для пациента, в том числе связанные с ними потенциальные неудобства и риски.

В заключение хотелось бы отметить, что тенденции развития сферы неинтервенционных клинических исследований характеризуются как увеличением числа проектов, так и расширением масштабов. Все чаще в нашу страну приходят международные мультицентровые наблюдательные программы. Эти процессы диктуют необходимость гармонизации подходов к планированию и проведению неинтервенционных проектов, а также к их этической оценке. Хотелось бы надеяться, что краткий обзор действующих норм саморегулирования, предпринятый в настоящей статье, окажется полезным для специалистов, работающих в области неинтервенционных исследований.

Особенности неинтервенционных и постмаркетинговых исследований

Неинтервенционные исследования имеют определенные черты, которые отличают их от классических клинических исследований. Эти особенности касаются всех фаз клинического исследования: планирования, получения регуляторного одобрения, мониторинга, оценки качества, анализа данных и написания документов (Протокола, мониторинговых отчетов, статистического и финального отчета).

  1. Большая популяция включенных пациентов

Чтобы выявить закономерности, которые не были обнаружены в условиях клинического исследования на небольшой выборке (100-400) пациентов, в рамках неитервенционных исследований могут быть включены тысячи пациентов. Это позволяет изучить влияние множества факторов на результаты лечения и обнаружить статистически достоверные закономерности.

  1. Упрощенная процедура одобрения

В рамках неинтервенционных исследований препарат используется в соответствии с инструкцией к применению и в рамках утвержденных клинических протоколов. Поэтому изучение препарата не несет в себе дополнительные риски и регуляторные органы не требуют соблюдения всех требований, которые предъявляются к обычным клиническим исследованиям. Кроме этого, нет особых требований к квалификации врачей-участников. Благодаря этому неинтервенционные и постмаркетинговые исследования могут быть запущены достаточно быстро, короче сроки взаимодйствия с локальной этической комиссией, меньше список обязательных документов и скромнее гонорары врачей.

  1. Требования к месту проведения исследования и врачу

Исследование должно проводиться в аккредитованном медицинском учреждении, в котором функционирует локальная этическая комиссия. Поскольку протоколом исследования не предусмотрено выполнение диагностических процедур, которые выходят за рамки обычной лечебной практики, отсутствуют особые требования к оснащению отделения. В состав команды, которая выполняет процедуры клинического исследования, может входить только один врач.

  1. Меньше нагрузка на врача

Неинтервенционное исследование требует меньших затрат по времени от врача и не связано с дополнительными расходами лечебно-профилактического учреждения. Для участия врача в проекте нет необходимости собирать большое количество документов, поскольку нет подачи в ГЭЦ. Также количество времени, которое врач тратит на пациента, значительно меньше такового в стандартном клиническом исследовании, поскольку объем диагностических процедур ограничен рутинной практикой.

  1. Проще процедуры мониторинга и контроля качества

В рамках неинтервенционных исследований возможно отказаться от селекционных визитов и визитов закрытия. Также может быть выполнено меньше мониторинговых визитов для контроля качества сбора данных врачами. Корректность заполнения историй болезни и опросников врачами можно проверить удаленно. Все это значительно снижает себестоимость и общий бюджет проекта.

  1. Сложность управления проектом

Постмаркетинговое исследование может быть достаточно масштабным. В нашей практике есть проекты, в которых участвовали сотни врачей и несколько тысяч пациентов. Основной сложностью является большое количество учетных форм (индивидуальных регистрационных карт), которые заполняют врачи в ходе исследования. Многие сотни страниц должны быть обработаны, оценены на предмет качества ввода данных. Также они должны быть введены в электронную базу данных. В данном случае невозможно качественно выполнить проект без использования системы электронного сбора данных. Такая система создана и активно используется компанией Фармакси, что позволяет проводить масштабные неинтервенционные исследования в короткие сроки и собирать данные высокого качества.

Компания Фармакси разработала мощную систему электронного сбора данных специально для неинтервенционных проектов. Эта система позволяет учесть специфику таких проектов и делает процесс сбора данных быстрым, прозрачным и контролируемым. Если вы хотите протестировать данную систему, звоните по телефону +38 067 548-01-69 или заполните форму обратной связи. Мы предоставим демонстрационный доступ для того, чтобы вы могли оценить преимущества электронной системы сбора данных OnlineCRF.

Что такое неинтервенционные исследования | Медвести

У экспертов фармрынка и врачей нередко возникают сомнения по поводу того, насколько полно и точно можно переложить результаты клинических исследований в реальную практику. После доклинических исследований на животных препарат проходит клинические испытания, чтобы получить разрешение на государственную регистрацию. Успешно пройдя исследования, которые требуют регуляторные органы, лекарственное средство выходит на рынок, и компания-производитель занимается лишь продвижением своего продукта. При этом сохраняется необходимость в получении информации о результатах применения ЛС в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков препарата, в изучении его взаимодействия с другими назначаемыми пациенту лекарственными средствами. Такие данные пришлось бы собирать долгие годы, если бы не велись наблюдательные исследования, которые могут предоставить нужные сведения об использовании препарата в массовом порядке.

Неинтервенционные исследования лекарственных препаратов могут проводиться компаниями-производителями или научными коллективами в рамках проведения научно-исследовательских работ. Несмотря на то, что эти исследования имеют важное медико-социальное значение, далеко не каждый производитель препарата готов оправдать доверие своих потребителей и выступить в качестве инициатора и спонсора такого рода исследований, так как это не требуют регуляторные органы, а продукт уже выведен на рынок.

Но в чем же научная значимость и преимущества наблюдательных исследований?

Неинтервенционные исследования – исследования без вмешательств, т. е. лекарственное средство (ЛС) назначается врачом обычным способом в соответствии с инструкцией к препарату. Применение препарата в реальной жизни, в рутинной клинической  практике и в рамках разрешенной терапии предоставляет наиболее достоверные данные об эффективности и безопасности ЛС. Также появляется возможность оценить отношение пациентов к схеме приема и самому препарату, что более точно отражает результаты исследования.

В регистрационных клинических исследованиях эффективность изучаемого препарата определяется на пациентах, которые были выбраны согласно строгим критериям включения. Неинтервенционные исследования позволяют изучить ЛС на большой популяции пациентов без возрастных ограничений, что нивелирует фактор случайности при изучении вариаций оцениваемых параметров. В том числе дается возможность изучения эффективности и безопасности препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями и патологиями. Также необходимо учитывать, что сроки наблюдения за пациентами определяются спонсором исследования, поэтому за больными можно наблюдать длительное время, соответственно легче отследить процесс лечения по некоторым дополнительным параметрам, например, по сезонности заболевания.

Еще одна ключевая особенность неинтервенционных исследований – возможность оценить использование в комплексной терапии, т. е. в сочетании с другими лекарственными средствами и процедурами, что не предусматривается в клинических исследованиях. Это позволяет собрать не только информацию о конкретном препарате, но и проследить течение заболевания и оценить существующие методики лечения. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для лекарственного средства.

Для реальной клинической практики огромное значение имеет комплаентность пациента, на которую напрямую влияют факторы информированности, скорости ожидаемого эффекта и удобства приема лекарственного препарата. Неинтервенционные исследования позволяют наладить обратную связь с пациентами: получить оценку назначаемой терапии, соблюдения курса лечения и определить степень удовлетворенности лекарственным препаратом.

В качестве примера

Примером того, как компания-производитель ЛС сама инициирует и проводит пострегистрационное исследование для подтверждения эффективности, безопасности своего препарата и получения новых данных о течении заболевания, является международное многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике» (FLU-EE). Результаты этого проекта уже вызвали интерес у профессионального сообщества, так как данные, полученные в исследовании FLU-EE, позволяют более точно прогнозировать течение и исход ОРВИ, улучшить результаты лечения и повысить качество жизни пациента в целом, говорят эксперты.

В исследовании FLU-EE приняли участие 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленным диагнозом ОРВИ и грипп. В общей сложности компания сотрудничала с 262 медицинскими центрами России, Молдовы, Армении и Грузии. Врачами-исследователями стали специалисты первичного звена, терапевты, семейные врачи и врачи общей практики. К участию в проекте также были привлечены специалисты из Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Они проводили статистическую обработку данных и их клиническую интерпретацию. Так как это неинтервенционное исследование, в процесс лечения не вмешивались, дополнительные процедуры не проводились. Врачи сами назначали необходимые, на их профессиональный взгляд, препараты. По окончании исследования для анализа результатов пациентов разделили на две группы, одной из которых в составе комплексного лечения был назначен противовирусный препарат Кагоцел. Исследование FLU-EE доказало, что применение противовирусного препарата Кагоцел в составе комплексной терапии улучшает клиническую картину заболевания: регистрировалось более быстрое купирование клинических симптомов (как интоксикации, так и катаральных) и восстановление нормотермии, а также сокращались сроки выздоровления больных, в том числе с тяжелым течением заболевания. Препарат продемонстрировал эффективность у пациентов разного возраста и степени тяжести заболевания вне зависимости от времени назначения, в том числе при запоздалом лечении, на фоне высокого уровня безопасности.

В ходе исследования FLU-EE также удалось получить очень важные данные, сравнив количество пациентов с зарегистрированными осложнениями и количество пациентов, которым были назначены антибактериальные препараты для терапии бактериальных осложнений, развивающихся на фоне ОРВИ и гриппа. Известно, что для борьбы с бактериальными осложнениями в клинической практике используют антибиотики. Их применение не рекомендуется при легком и среднетяжелом течении ОРВИ, так как это может вызвать развитие лекарственной устойчивости возбудителей, замедлить процесс выздоровления организма и даже ухудшить исход заболевания из-за побочных свойств антибактериальной терапии. Поэтому вопрос о плюсах и минусах применения препаратов этой группы до сих пор остается открытым в медицинских кругах. Многие специалисты считают, что антибактериальная терапия проводится гораздо чаще, чем это требуется.

В исследовании FLU-EE антибактериальную терапию врачи рекомендовали 9,3% пациентов, при этом осложнения, действительно требующие назначения препаратов этой группы, зарегистрировали только у 8,3%. Учитывая огромный размер исследуемой популяции (почти 19 тысяч пациентов), за этим 1% разницы стоят реальные больные. Некоторые пациенты получали антибиотики с профилактической целью. Были также зарегистрированы осложнения, которые требовали назначения антибактериальных препаратов, но пациенты не принимали их в основном по причине добровольного отказа. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что, несмотря на растущую резистентность к антибиотикам и доказанную нецелесообразность их применения при ОРВИ, они активно рекомендуются врачами для лечения пациентов, что может ухудшить исход заболевания. Согласно полученным данным, Кагоцел в составе комплексного симптоматического лечения ОРВИ и гриппа достоверно способствует сокращению числа осложнений и, как следствие, снижает частоту назначения антибиотиков на 51%.

Вывод

Стоит отметить, что доказанная эффективность в реальной клинической практике для врача порой может иметь большее значение, чем эффективность, показанная в ходе чистых клинических исследований. Зачастую неинтервенционные исследования, как продолжение клинических испытаний, служат единственным методом изучения редких нежелательных явлений препарата и дают максимально подробную информацию об эффективности ЛС в реальных условиях.

Наблюдательные исследования

Эффективность применения лекарственного препарата и его безопасность в лечении заболевания является основополагающим принципом в современной медицине. Поэтому создание лекарственных средств – это долгий, наукоемкий процесс. Все лекарственные средства, находящиеся в обращении, проходят одну и туже принципиальную схему выведения на рынок
Разработка и исследования действующего вещества
  • Доклинические исследования
  • Клинические исследования
  • Государственная регистрация
  • Выход на фармацевтический рыно
  • Пострегистрационные исследования
Если рассматривать в общеэкономическом смысле лекарственное средство как товар, то далее оборот лекарства на потребительском рынке совпадает с описанием классической модели жизненного цикла продукции. Но с исследовательской точки зрения, после поступления нового лекарственного средства в обращение, возникает ряд вопросов, ответы на которые, возможно получить исследуя и наблюдая за действием препарата продолжительное время.

Действия, направленные на изучение свойств лекарственного препарата после получения регистрационного удостоверения и его допуска на фармацевтический рынок, называют пострегистрационными исследованиями. Они бывают в виде завершающего этапа клинических исследований, так называемая IV фаза, и наблюдательных (обсервационных) неинтервенционных исследований.

Задачи у этих форм изучения лекарственного средства, в целом одинаковые:

  • Получение дополнительных сведений по безопасности и эффективности лекарственного препарата на большом
  • Вовлечение в исследование в значительном количестве пациентов с разными характеристиками. Это дает возможность более полно и объективно описать действие препарата
  • Обнаружение ранее не выявленных побочных эффектов и нежелательных явлени
  • Оптимизация дозировок применения
  • Получение результатов сравнительного анализа с другими вариантами лекарственной терапии данного заболевания
  • Возможность оценки использования в комплексной терапии, то есть в сочетании с другими лекарственными средствами и процедурами, что не предусматривается в клинических исследованиях. Это позволяет собрать не только информацию о конкретном препарате, но и проследить течение заболевания во времени и оценить существующие методики лечения. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для применения лекарственного средства.
В регистрационных клинических исследованиях эффективность и безопасность изучаемого препарата определяется согласно строго заданному дизайну на пациентах, которые были выбраны согласно строгим критериям включения.
Неинтервенционные наблюдательные исследования позволяют изучить лекарственное средство на значительно большей популяции пациентов при его назначении согласно инструкции по медицинскому применению, что позволяет нивелировать фактор случайности при изучении вариаций оцениваемых параметров. В том числе дается возможность изучения эффективности и безопасности препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями и патологиями.

В результате исследователи получают максимальный опыт применения препарата. Известны случаи, когда, благодаря пострегистрационным исследованиям лекарственное средство снималось с розничной сети.

Но, несмотря на общность задач, подход к их решению в случаях клинических и наблюдательных исследований разный. При проведении клинического исследования изучение препарата проводится в соответствии со строгим протоколом, оно четко регламентировано и контролируемо принципами надлежащей клинической практики. К результатам и выводам приходят на основе тех или иных экспериментов. По степени вмешательства IV фаза клинического исследования почти всегда интервенционная в противовес наблюдательным исследованиям.

Наблюдательные (обсервационные) исследования — это неинтервенционные (без всякой степени вмешательства) исследования, проводимые без стратегии, на группах людей при обычном наблюдении за естественным ходом лечения заболевания. То есть, невмешательство в решение врача о фармакотерапии (в отличие от клинических исследований) в условиях рутинной клинической практики - основное условие проведения неинтервенционных исследований.

Объектом наблюдательного исследования является прошедшее государственную регистрацию лекарственное средство, разрешенное к использованию согласно инструкции, и назначаемое к применению лечащим врачом, не являющимся врачом-исследователем в понимании GCP.

Виды и дизайн клинических исследований




Клиническое исследование лекарственного средства — системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека для оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Такие исследования проводятся в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями.

Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Существует несколько видов клинических исследований:

1. Пилотное исследование
2. Рандомизированное клиническое исследование
3. Контролируемое и неконтролируемое
4. Параллельные и перекрестные исследования
5. Открытые и слепые исследования
6. Перспективное
7. Одноцентровое и многоцентровое
8. Когортное
9. Исследование случай-контроль

При этом, все клинические исследования классифицируются по определенным признакам: цели, продолжительности времени, по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента и др.

Исследования по цели:
— профилактические исследования — поиск наилучших способов предупреждения заболеваний у людей, которые никогда ими не страдали, либо предупреждение рецидивов заболевания у пациентов;

— скрининговые исследования — поиск наилучших способов выявления определённых заболеваний или состояний;

— диагностические исследования — поиск способов диагностики определённого заболевания или состояния;

— терапевтические исследования проводятся, чтобы изучить эффективность и безопасность экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых методов в хирургии или лучевой терапии;

— исследования качества жизни проводятся, чтобы изучить способы повышения качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями;

— программы расширенного доступа (по исключительным обстоятельствам предполагают использование экспериментального препарата у пациентов с серьёзными или угрожающими жизни заболеваниями, которые не могут быть включены в клиническое исследование, поскольку не соответствуют критериям включения.


Исследования по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента (в стандартные процедуры обследования и лечения больного):

— обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно;

— неинтервенционное исследование (“исследование без вмешательства”) — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию.

— интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).

Исследования по промежутку времени наблюдения:

— ретроспективное (историческое) исследование – исследование, при котором изучаются исходы проведенных ранее клинических испытаний или исследований, то есть исходы уже наступили дотого, как начато исследование. Исследователь просматривает медицинскую документацию и подбирает по определенным критериям пациентов с целью изучения результатов лечения.

— проспективное исследование- исследование, в котором пациенты набираются в соответствие с критериями, изложенными в протоколе исследования.
Пациенты получают исследуемый препарат, и наблюдаются в течение какого-то времени. Формирование групп, получающих или не получающих исследуемое лекарственное средство, происходит до того, как фиксируются результаты. Большинство клинических исследований являются проспективными.


Исследования по длительности:
— одномоментное исследование — рассматривается влияние факторов риска на популяцию и/или распространенность в ней заболевания (состояния) в определенный момент времени.
— продолжительные (продольные) — сбор данных несколько раз на протяжении длительного периода.
— лонгитудинальное исследование — продолжительное клиническое исследование, при котором ведется длительное периодическое наблюдение над одними и теми же лицами.

Исследования по месту проведения:
— международное исследование — исследование, которое проводится в нескольких странах;
— многоцентровое исследование -исследование, проводящееся в соответствии с единым протоколом в нескольких исследовательских центрах;
— метаанализ — данные разных исследований по одной теме обобщаются.

Исследования по степени случайности осуществления эксперимента:
— рандомизированные – когда после подписания согласия на эксперимент участники (ученые и исследуемые) тянут жребий — кому какой вид или часть эксперимента проводить.
— не рандомизированные. На данный момент серьезно в научном мире не воспринимаются. Участники могут сознательно или несознательно сговориться и саботировать результаты.

Исследования по информированности участников о течении процесса исследования:

Слепое или замаскированное исследование — информация о том, к какой группе – экспериментальной или контрольной отсутствует.
Замаскированные исследования применяются для устранения систематических ошибок в клинических исследованиях.

Исследования по эффективности полученных результатов:
— прямые — точно приводят к улучшению жизни пациента. К прямым критериям эффективности относят выздоровление, снижение летальности и осложнений, сокращение срока госпитализации, улучшение качества жизни;
— косвенные (суррогатные) — приводят к нормализации какого-нибудь медицинского показателя (например – артериального давления), который, теоретически, должен улучшать жизнь пациента.

Все исследования делятся на три класса.
I классу исследований относится “Золотой стандарт” — рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.
К II классу относятся хорошо спланированные открытые экспериментальные исследования, обсервационные проспективные и ретроспективные, которые при известной доле критичности результаты этих испытаний могут применяться в практике.
К III классу — исследования, в организации которых допущены значительные ошибки, описание случаев и серии случаев. Они, как и индивидуальный врачебный опыт, мнение экспертов или “авторитетов” рассматриваются как не имеющие достаточной научной основы.


Также у клинические испытания разделяются по их дизайну. Их можно классифицировать следующим образом:
* В зависимости от метода, который используется для распределения участников в группы лечения и контрольные группы (нерандомизированные и рандомизированные контролируемые испытания).
* В зависимости от осведомленности участников или исследователей (или обоих) относительно того, в какую группу распределены участники (простые или двойные слепые исследования).
* В зависимости от предполагаемой степени различий между группами лечения и контрольными группами (испытания для подтверждения большей или не меньшей эффективности).

В нерандомизированных контролируемых клинических испытаниях исследователь распределяет участников в группы лечения и контрольные группы. В этих испытаниях контрольные группы могут быть параллельными или историческими. В случае использования исторического контроля все пациенты в испытании получают исследуемый лекарственный препарат; результаты сравниваются с предыдущим состоянием пациента (например, у пациента с хроническим заболеванием) или с контрольной группой предыдущего исследования.


В рандомизированных контролируемых испытаниях участников испытания случайным образом распределяют в группы лечения или контрольные группы. Процесс случайного распределения участников испытания в группы лечения или контрольные группы называется «рандомизация». Для рандомизации используются разные методы (закрытые конверты, последовательность, созданная компьютером, случайные числа). Для рандомизации необходимы два компонента: создание случайной последовательности и применение случайной последовательности, желательно так, чтобы участникам не была известна эта последовательность. Рандомизация избавляет от потенциальных систематических ошибок.


Дизайны сравнительных клинических испытаний
Существует несколько разных типов сравнительных испытаний:
* Большей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат лучше, чем контроль.
* Эквивалентности — чтобы подтвердить, что показатель конечной точки не отличается (не лучше, не хуже) от контроля.
* Не меньшей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат не хуже, чем контроль.
* Испытания для выявления зависимости эффекта от дозы, чтобы определить показатели для разных доз, в том числе начальной дозы и максимальной дозы.

 

Источники:

 

https://www.medtran.ru/rus/trials/clinicaltrials.htm

 

https://studopedia.su/20_72192_vidi-klinicheskih-issledovaniy.html

 

https://www.eupati.eu/ru/клинические-исследования-и-испытани/дизайны-клинических-испытаний/

Исследования

Наблюдательное неинтервенционное исследование по оценке эффективности гиполипидемической медикаментозной терапии гиперхолестеринемии

Основная цель исследования CEPHEUS - определение доли больных, получающих гиполипидемическую медикаментозную терапию, у которых достигнуты целевые значения холестерина липопротеинов низкой плотности, определенные согласно рекомендациям Всероссийского Научного Общества Кардиологов/Четвертой Объединенной Европейской Рабочей Группы.

Дополнительно планируется выявить детерминанты (например, характеристики больных и врачей, национальные рекомендации), обуславливающие недостаточно эффективное лечение гиперхолестеринемии.

Актуальность исследования. Как известно, сердечно-сосудистые заболевания - основная причина смерти взрослых людей среднего и пожилого возраста в большинстве стран Европы, включая Россию. В Российской Федерации 31,3 миллиона пациентов страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, из них 7,16 миллионов - ИБС. Смертность от ИБС в настоящее время составляет 25% от общего показателя смертности. По данным эпидемиологических исследований, повышение уровня общего холестерина в сыворотке, и, в частности, уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) тесно связано с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Эта взаимосвязь была зафиксирована во многих популяциях по всему миру. Исходя из этой взаимосвязи, снижение уровня общего холестерина / холестерина ЛПНП широко применяется как ключевая мишень при снижении риска развития сердечно-сосудистых событий с целью улучшения исходов терапии у пациентов.

В свете текущих, более строгих рекомендаций и фактов, говорящих о все более широком использовании гиполипидемических препаратов, требуется провести исследование, которое оценило бы распространенность эффективной терапии гиперхолестеринемии, а также позволило бы лучше понять причины, по которым у получающих медикаментозное лечение пациентов не достигаются цели лечения.

Участие в исследовании. В исследовании CEPHEUS участвовало 48 лечебных учреждений из Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Нижнего Новгорода, Краснодара, Воронежа, Самары и Ярославля. Общее количество пациентов, набранное в исследование с 22 октября 2010 года, составило 1000 пациентов.

Национальные координаторы исследования: д.м.н., профессор, заместитель генерального директора Российского кардиологического научно-производственного комплекса - С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, академик, директор Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины РАМН - Р.Г. Оганов.

Результаты исследования. 27 августа 2012 в Мюнхене, Германия, в рамках постерной сессии Европейского конгресса кардиологов были представлены результаты исследования CEPHEUS, полученные на российской популяции.

По результатам исследования, только 34.5 % и 48.2 % пациентов на липид-снижающей терапии достигают целевые значения ЛПНП, согласно рекомендациям Всероссийского Научного Общества Кардиологов 2007 и Четвертой Объединенной Европейской Рабочей Группы, соответственно.

В исследовании CEPHEUS пациенты, получавшие статины в рамках вторичной профилактики, достигали целевые значений ЛПНП, согласно рекомендациям Всероссийского Научного Общества Кардиологов 2007, чаще по сравнению с группой первичной профилактики (38.2 % vs 27.0%; р=0.001, HR = 1.670, 95% CI 1.220 – 2.285). Аналогичная картина наблюдалась относительно достижения целевых показателей ЛПНП, согласно рекомендациям Четвертой Объединенной Европейской Рабочей Группы (54.5% при вторичной профилактике vs 35. 4% при первичной профилактике; р<0.001, HR = 2.191, 95% C.I 1.626 – 2.952).

Таким образом, целевые значения ЛПНП в России достигают менее половины пациентов, получающих липидснижающую терапию. Чаще целевые значения ЛПНП достигают пациенты, принимающие статины в рамках вторичной профилактики, нежели в рамках первичной профилактики. С учетом того, что целевые уровни ЛПНП для пациентов умеренного и высокого сердечно-сосудистого риска в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза 2011 года и рекомендациях Всероссийского Научного Общества Кардиологов 2007 года одинаковые, а целевые значения показателей ЛПНП для пациентов очень высокого риска в европейских рекомендациях 2011 более строгие, чем в российских рекомендациях 2007, для соответствия современным рекомендациям российские подходы к лечению дислипидемии требуют дальнейших улучшений, особенно у пациентов с первичной профилактикой.

Виды клинических исследований лекарственных средств

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Интервенционные или нет? Анализ различий между клиническими исследованиями с использованием лекарств в Европейском союзе

Клинический исследователь - февраль 2020 г. (том 34, выпуск 2)

ПЕРВЫЕ РАССМОТРЕНИЕ

Тьяго Силва, магистр; Александра Парнелл, магистр; Кристофер Бэмфорд, доктор философии; Кэтрин Полен, PharmD; Симона Францискони, магистр наук; Жаклин Боско, доктор философии, магистр здравоохранения; Луиза Парментер, доктор философии, магистр

[ Примечание редактора: После Таблицы 1 другие таблицы, упомянутые в этой статье, можно увидеть в PDF-версии здесь.]

Регламент клинических испытаний

(ЕС) № 536/2014 (REG 536/2014), {1} подписанный 16 апреля 2014 г., направлен на упрощение действующих правил, рационализацию процедур подачи заявок на участие в испытаниях, повышение прозрачности и гармонизацию практики клинических испытаний во всем во всех государствах-членах Европейского союза (ЕС) в соответствии с принципами руководства по надлежащей клинической практике (GCP) Международного совета по гармонизации (ICH). {2} Этот регламент имеет обширную сферу применения в рамках клинических испытаний, включая процедуры авторизации , этические соображения, реализация, операции и раскрытие информации, среди прочего.

Однако REG 536/2014 еще не вступил в силу; в настоящее время исследователи полагаются на Директиву о клинических испытаниях (DIR 2001/20 / EC), {3} которая просто предоставляет определения и требования, которые государства-члены должны принять в свое собственное местное законодательство. Важно отметить, что неинтервенционные исследования выходят за рамки как текущего DIR 2001/20 / EC, так и предстоящего REG 536/2014. В результате существует значительная вариативность классификации неинтервенционных исследований в странах-членах ЕС, что, как следствие, влияет на их планирование и выполнение в международном масштабе.

Этот документ направлен на обзор каждого типа клинических исследований, упомянутых в предстоящем REG 536/2014, и анализ их влияния на выполнение настоящего Регламента, а также ожидаемую основу для неинтервенционных исследований. Для улучшения навигации, пожалуйста, обратитесь к Таблице 1, где приведен список сокращений и акронимов, используемых в этом документе или иным образом связанных с этой темой.

Таблица 1: Полезные сокращения и акронимы

Регламент о клинических испытаниях (ЕС) №
DIR 2001/20 / EC Директива 2001/20 / EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о сближении законов, постановлений и административных положений государств-членов, касающихся внедрения надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний лекарственные средства для человека
EC Комитет по этике
EMA Европейское агентство по лекарственным средствам
ЕС Европейский Союз
EudraCT База данных клинических испытаний регулирующих органов Европейского союза по лекарственным средствам
опорная точка Надлежащая клиническая практика
GVP Надлежащая практика фармаконадзора
ICH Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека
IMP Исследуемый лекарственный препарат
ПРОХОД Исследование безопасности после авторизации
ПРО Результаты, сообщаемые пациентом
РЕГ 536/2014 536/2014 Европейского парламента и Совета от 16 апреля 2014 г. о клинических испытаниях лекарственных препаратов для людей и отмене Директивы 2001/20 / EC

Статья 2 REG 536/2014 определяет «клиническое исследование» как любое исследование в отношении людей, предназначенное: а) для обнаружения или проверки клинических, фармакологических или других фармакодинамических эффектов одного или нескольких лекарственных препаратов, б) для выявления любых неблагоприятных реакции на один или несколько лекарственных продуктов, или c) изучение абсорбции, распределения, метаболизма и выведения одного или нескольких лекарственных продуктов с целью установления безопасности и / или эффективности этих лекарственных продуктов.

В этом разделе клинические исследования дополнительно определяются как «клинические испытания», «клинические испытания с низким уровнем вмешательства» или «неинтервенционные исследования». Таблица 2 (см. PDF) сравнивает каждый тип клинического исследования с точки зрения целей исследования, методов, популяции и нормативных / этических требований в соответствии с REG 536/2014.

Статья 2 REG 536/2014 определяет «клиническое испытание» как клиническое исследование, стратегии лечения, диагностические оценки и процедуры клинического мониторинга которого определены и запланированы заранее протоколом клинического испытания и не подпадают под обычную клиническую практику. .

Клинические испытания необходимы, прежде чем исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) получит разрешение на коммерческое использование по назначенному (-ым) терапевтическому показанию. Эти испытания собирают от участников-людей фармакологическую информацию, информацию о безопасности и эффективности, необходимую для получения разрешения на продажу. {4} Клинические испытания также проводятся после получения разрешения на продажу, чтобы лучше понять соотношение польза / риск в реальных условиях терапевтического использования. { 4}

Все клинические испытания, проводимые в ЕС, перед началом должны получить разрешение компетентных органов и быть зарегистрированы в Европейской базе данных клинических испытаний (EudraCT). {1,5} Нормативные акты конкретной страны могут потребовать дополнительных нормативных шагов (например, утверждения местных органов по защите данных или регистрации в местных базах данных клинических исследований). Требуются положительное заключение всех применимых комитетов по этике и утвержденная форма информированного согласия. {1,6}

Концепция «клинических испытаний с низким уровнем вмешательства» впервые представлена ​​в предстоящем REG 536/2014 и не является частью DIR 2001/20 / EC. В этих испытаниях используются разрешенные препараты (за исключением плацебо) в соответствии с регистрационным удостоверением или несанкционированные препараты, если их использование доказано и поддерживается опубликованными научными данными.Эти испытания не должны представлять для участников большего, чем минимальный дополнительный риск или бремя безопасности по сравнению с обычной клинической практикой. {7}

Как и во всех клинических исследованиях, оценка и лечебные процедуры клинических исследований с низким уровнем вмешательства должны определяться протоколом. Однако могут применяться менее строгие требования. Конкретные требования к поведению должны быть основаны на оценке риска, проводимой для каждого исследования. {7} Спонсоры должны быть знакомы с REG 536/2014, руководящим документом Европейской комиссии, описывающим подходы соразмерно риску в клинических испытаниях, и применимым законодательством целевого объекта. Государства-члены ЕС должны провести соответствующую оценку рисков и предложить адекватные подходы к поведению.С другой стороны, нормативные и этические требования к представлению и разрешению клинических испытаний с низким уровнем вмешательства такие же, как и для других клинических испытаний. {1}

Одной из потенциальных проблем, связанных с внедрением концепции испытаний с низким уровнем вмешательства, является отсутствие согласованного с ЕС нормативного определения «минимального дополнительного риска или бремени безопасности» в предстоящем REG 536/2014. Таким образом, после введения в действие нового Регламента могут возникнуть трудности с определением исследования, которое находится на границе между определениями невмешательства и низкого уровня вмешательства. Это может привести к тому, что в одних государствах-членах одно исследование будет рассматриваться как неинтервенционное, а в других - как клиническое. Из-за этой ситуации спонсорам может быть трудно выполнить требования к заявке на исследование и ожидания соответствия.

Чтобы избежать таких несоответствий, REG 536/2014 направлен на предоставление четкого и согласованного определения клинических испытаний с низким уровнем вмешательства. Чтобы еще больше уменьшить двусмысленность, в июне 2019 года Европейская комиссия выпустила документ REG 536/2014 Draft Questions & Answers, который с того времени часто обновлялся (в настоящее время версия 2.3, датированный ноябрем 2019 г., на момент написания). {8} Приложение II к настоящему документу включает дерево решений, направленное на определение того, является ли исследование клиническим испытанием, неинтервенционным исследованием или клиническим испытанием с низким уровнем вмешательства, после некоторые ключевые аспекты (например, является ли препарат IMP, какие эффекты ищет исследование и их цель) (см. Таблицу 3 в PDF).

Однако эти усилия по гармонизации могут повлиять на текущую стандартную практику. Например, большинство государств-членов в настоящее время разрешают проведение пострегистрационных исследований безопасности (PASS; определение см. В следующем разделе) с использованием вопросников о результатах, сообщаемых пациентами (PRO), в качестве неинтервенционных исследований.{9} Между тем, статья 2 REG 536/2014 предусматривает, что клинические испытания с низким уровнем вмешательства могут включать «дополнительные диагностические или мониторинговые процедуры, [которые] не создают более чем минимальный дополнительный риск или бремя для безопасности субъектов по сравнению с обычными клиническая практика в любом заинтересованном государстве-члене ». Согласно этому определению, возможно, что после введения в действие нового Регламента неинтервенционные исследования с использованием PRO, которые обычно не используются в рутинной практике, могут быть классифицированы как клинические испытания с низким уровнем вмешательства, с нормативными требованиями, эквивалентными клиническому исследованию. Влияние этой попытки гармонизации еще предстоит увидеть.

Являясь лишь частью предстоящего REG 536/2014, определение клинических испытаний с низким уровнем вмешательства еще не вступило в силу ни в одном государстве-члене ЕС, за исключением Испании, которая приняла REG 536/2014 в качестве местного законодательства в декабре 2015 года ( Real Decreto 1090/2015). {10} Фактически, некоторые национальные органы в некоторых государствах-членах внесли изменения в местные правила, которые отклоняются от определения клинических испытаний с низким уровнем вмешательства, представленного в REG 536/2014.Примером может служить закон, принятый во Франции в 2016 году (Code de la santé publique - статья L1121-1) {11} после публикации окончательного текста Регламента ЕС. Французский закон реорганизовал классификацию исследований на исследования категорий 1, 2 и 3. В то время как исследования категории 3 оставались согласованными с определением неинтервенционного исследования, приведенным в текущем DIR 2001/20 / EC, исследования категории 2 - это интервенционные исследования, в которых лекарственный продукт не является объектом исследования и где вмешательство (т.е., образец крови) представляет минимальный риск для пациентов. Любое клиническое испытание с низким уровнем вмешательства, включающее лекарственный продукт, будет по-прежнему подпадать под исследование категории 1 и должно соответствовать полным требованиям клинических испытаний в соответствии с французскими правилами. Поэтому после вступления в силу Регламента REG 536/2014 необходимы дальнейшие изменения закона.

Статья 2 DIR 2001/20 / EC определяет «неинтервенционное исследование» как исследование, в котором медицинский продукт (продукты) прописывается (назначаются) независимо от включения участника в исследование и как часть терапевтической стратегии. включая диагностические и мониторинговые процедуры, которые не определены заранее протоколом исследования, а применяются в соответствии с текущей клинической практикой.Таким образом, эти исследования стремятся понять использование продаваемого продукта в реальных условиях, включая риск / выгоду, использование ресурсов здравоохранения и удовлетворенность пациента / лица, осуществляющего уход, в качестве примеров.

Другим примером является неинтервенционный PASS, исследование, проводимое для получения дополнительной информации о безопасности лекарственного средства или для измерения эффективности мер по управлению рисками {9} (примечание: PASS также может быть разработан как интервенционные исследования, которые требуют в соответствии с применимыми правилами клинических испытаний).

В неинтервенционных исследованиях клинические процедуры и оценки должны соответствовать обычной клинической практике, в отличие от клинических испытаний, которые проводятся по протоколу. Однако определение «нормальной клинической практики» может быть субъективным и вызывать разногласия. Для ясности и согласованности в модуле VIII Руководства Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) говорится, что в неинтервенционных исследованиях «интервью, анкеты, образцы крови и последующее наблюдение за участниками могут проводиться как часть обычных клинических процедур. упражняться.”Однако применение таких оценок не должно проводиться способом, который считается существенно отличным от клинической практики. {9}

Несмотря на определение в DIR 2001/20 / EC, неинтервенционные исследования выходят за его рамки. Из-за отсутствия согласованного регулирования некоторые исследования, не предполагающие вмешательства, могут рассматриваться властями ЕС как клинические. Два слепых исследования, описанные в таблице 4 (см. PDF), считались клиническими испытаниями в ЕС для планирования сбора данных в поддержку заявки на регистрацию экспериментальных IMP, несмотря на то, что IMP не применялся и в течение периода исследования сохранялась нормальная клиническая практика. .Таким образом, спонсорам рекомендуется проконсультироваться с властями при планировании исследований в этих условиях и / или в тех случаях, когда цели или план могут вызывать вопросы.

Из-за отсутствия гармонизированных руководств или правил ЕС в отношении проведения и мониторинга неинтервенционных исследований спонсоры и исследователи должны обеспечить безопасность участников исследования и сбор высококачественных данных, следуя соответствующему плану исследования. Для этой цели следует соблюдать некоторые правила и инструкции ЕС, включая, помимо прочего:

  • Постановление 2016/679 о защите персональных данных.{12}
  • Директива 2010/84 / ЕС о фармаконадзоре и отчетности по безопасности (статья 107). {13}
  • Директива 2001/83 / EC о требованиях к маркировке. {14}
  • Модуль VIII GVP EMA, специально для PASS. {9}
  • Рекомендации Европейских центров фармакоэпидемиологии и фармаконадзора по определению неинтервенционных исследований. {15}
  • Руководство по надлежащей фармакоэпидемиологической практике. {16}
  • Применимое законодательство и руководства, выпущенные государствами-членами ЕС.

Не существует централизованной процедуры подачи заявок на неинтервенционные исследования, за исключением неинтервенционных PASS, наложенных в качестве обязательства компетентным органом ЕС. {9} Поскольку неинтервенционные исследования не имеют гармонизированного законодательства, некоторые государства-члены требуют представления в контролирующие органы, а другие нет. Поэтому важно, чтобы спонсоры были знакомы с нормативно-правовой базой целевых государств-членов ЕС и консультировались с местными компетентными органами и комитетами по этике (EC), когда это оправдано.

Неинтервенционные исследования, как правило, не требуют регистрации в базе данных ЕС, за исключением неинтервенционных PASS, которые должны быть зарегистрированы в Электронном реестре исследований после авторизации ЕС. {9} Тем не менее, некоторые государства-члены могут потребовать регистрацию. в местных базах данных, поэтому спонсоры должны проверить эту возможность.

Что касается этических требований, для всех неинтервенционных исследований, за исключением Дании, требуется положительное заключение центральной или местной ЭК (в зависимости от местного законодательства).Обычно требуется информированное согласие.

Ожидается, что после внедрения предстоящего REG 536/2014 вышеупомянутая вариативность местных требований в ЕС сохранится, поскольку эти исследования не входят в сферу действия настоящего Регламента, а определяются только как «клиническое исследование, отличное от клинического испытания». (Статья 2). Это не будет проблемой, если все государства-члены ЕС захотят или смогут обновить свое местное законодательство, чтобы последовательно определять неинтервенционные исследования во всем ЕС.Однако неясно, будет ли это так.

Отсутствие единого четкого нормативного определения для этих исследований может привести к различным интерпретациям со стороны государств-членов при представлении одного и того же исследования с нормативными и эксплуатационными последствиями. Если одно государство-член считает исследование интервенционным, оно должно будет выполнить все специфические для клинического исследования с низким уровнем вмешательства требования, определенные в REG 536/2014, существенно отличающиеся от требований, предъявляемых к неинтервенционному исследованию.Как указывалось ранее, это может вызывать особую озабоченность, если исследование находится на границе между определениями невмешательства и низкого уровня вмешательства.

Европейские власти осознают стоящие перед ними задачи. В рамках имеющегося в настоящее время руководства по интерпретации REG 536/2014 {8} в первом разделе документа «Вопросы и ответы» есть семь вопросов, связанных с определениями клинического исследования с низким уровнем вмешательства и / или исследования без вмешательства. Кроме того, частота обновлений, применяемых к этому руководящему документу (четыре отдельных обновления версий в период с июня по ноябрь 2019 г.), указывает на важность прояснения таких моментов.

Основываясь на этой истории, можно надеяться, что Европейская комиссия продолжит предоставлять разъясняющие рекомендации, которые спонсоры и исследователи могут использовать, чтобы влиять на отдельные ЭК и компетентные органы в государствах-членах ЕС, если они столкнутся с несогласованными мнениями. Однако для эффективного планирования клинического исследования с низким уровнем вмешательства важно, чтобы все заинтересованные стороны, связанные со спонсорами, знали о потенциальных ловушках, которые существуют в отношении этих определений.

После внедрения REG 536/2014 в ЕС необходимо рассмотреть три различных определения клинических исследований: клиническое испытание, клиническое испытание с низким уровнем вмешательства и неинтервенционное исследование.

Неинтервенционные исследования выходят за рамки настоящего Регламента, как и действующий DIR 2001/20 / EC. Ввиду отсутствия согласованного нормативного определения ЕС для этих исследований ожидается, что после введения в действие нового регламента различия в классификации неинтервенционных исследований в странах-членах ЕС сохранятся.Кроме того, внедрение клинического определения с низким уровнем вмешательства может привести к тому, что исследования, которые в настоящее время считаются неинтервенционными, в будущем будут считаться клиническими испытаниями с оперативными и нормативными последствиями.

Спонсоры

должны быть готовы не только к предстоящему Регламенту ЕС, но и к тому, как государства-члены адаптируют свое собственное законодательство после его введения в действие, поскольку это может иметь потенциальное влияние на клиническую разработку их продуктов.

Мнения, выраженные в этой статье, принадлежат авторам и не обязательно разделяются их работодателем.

  1. Регламент (ЕС) 536/2014 Европейского парламента о клинических испытаниях лекарственных препаратов для человека и отменяющую Директиву 2001/20 / EC . https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/reg_2014_536/reg_2014_536_en.pdf
  2. Geysels Y, Бамфорд, Калифорния, Corr RH. 2017. Новые правила Европейского Союза для клинических испытаний. Клинический исследователь 31 (1): 30–7. https://www.acrpnet.org/2017/02/01/the-new-european-union-regulation-for-clinical-trials/
  3. Директива 2001/20 / EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о сближении законов, постановлений и административных положений государств-членов, касающихся внедрения надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний лекарственных средств. продукты для использования человеком.https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2001_20/dir_2001_20_en.pdf
  4. Международный совет по гармонизации. Гармонизированное трехстороннее руководство ICH Общие положения для клинических испытаний E8. 1997. https://database.ich.org/sites/default/files/E8_Guideline.pdf
  5. Томас КБ. 2018. Раскрытие информации о клинических испытаниях и прозрачность: Регламент ЕС № 536/2014 Публичное раскрытие на уровне клинических испытаний. Медицинское письмо 27 (2): 7–17. https: // журнал.emwa.org/public-disclosure/clinical-trial-disclosure-and-transparency/article/3779/thomas_clinical-trial-disclosure-and-transparency.pdf
  6. Международный совет по гармонизации. Интегрированное приложение к ICH E6 (R1): Руководство по надлежащей клинической практике E6 (R2). 2016 г. https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf
  7. Подходы, соразмерные риску в клинических испытаниях - Рекомендации экспертной группы по клиническим испытаниям для выполнения Регламента (ЕС) № 536/2014 о клинических испытаниях лекарственных средств для использования на людях.2017. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-10/2017_04_25_risk_proportionate_approaches_in_ct.pdf
  8. Регламент о клинических испытаниях (ЕС) № 536/2014 Проект вопросов и ответов Версия 2.3. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-10/regulation5362014_qa_en.pdf
  9. Европейское агентство по лекарственным средствам. Руководство по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Модуль VIII - Пострегистрационные исследования безопасности (Rev 3). 2017. https: //www.ema.europa.eu / Documents / Scientific-Guideline / Guideline-Good-Pharmovigilance-Practices-gvp-module-viii-post-authorization-safety-studies-rev-3_en.pdf
  10. Real Decreto 1090/2015, 4 de diciembre, por el que se Regan los Ensayos clínicos con medicamentos, Los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos. https://www.boe.es/eli/es/rd/2015/12/04/1090
  11. Code de la santé publique - статья L1121-1 (31 декабря 2016 г.). https: //www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do;jsessionid=01D1A2F6A82DAD8F64332947BBF8729B.tplgfr21s_3?idArticle=LEGIARTI000032722870&cidTexte=LEGITEXT0000060726Lexte=LEGITEXT000006072665=ctekatегория
  12. Регламент (ЕС) 2016/679 Европейского парламента и Совета от 27 апреля 2016 г. о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и о свободном перемещении таких данных, а также об отмене Директивы 95/46 / ЕС (Общие правила защиты данных). https: //eur-lex.europa.eu / eli / reg / 2016/679 / oj
  13. Директива 2010/84 / ЕС Европейского парламента и Совета от 15 декабря 2010 г., вносящая поправки в отношении фармаконадзора в Директиву 2001/83 / ЕС о кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2010_84/dir_2010_84_en.pdf
  14. Директива 2001/83 / EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком.https://eur-lex.europa.eu/legal-content/en/ALL/?uri=CELEX%3A32001L0083
  15. Европейские центры фармакоэпидемиологии и фармаконадзора (ENCePP). Соображения по поводу определения неинтервенционных испытаний в соответствии с действующей законодательной базой («Директива о клинических испытаниях» 2001/20 / EC). 2011. http://www.encepp.eu/publications/documents/ENCePPinterpretationofnoninterventionalstudies.pdf
  16. Комитет государственной политики, Международное общество фармакоэпидемиологии. 2016. Руководство по хорошей фармакоэпидемиологической практике (GPP). Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств 25 (1): 2–10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/pds.3891

Тьяго Силва, магистр наук, ([email protected]), старший медицинский писатель, базирующийся в Португалии в IQVIA.

Александра Парнелл, магистр наук, - менеджер по нормативным вопросам в IQVIA в США.

Кристофер Бэмфорд, доктор философии, - директор по нормативным вопросам в IQVIA в Великобритании.

Кэтрин Полен, PharmD, - заместитель директора по нормативным вопросам компании IQVIA во Франции.

Симона Францискони, магистр наук, - менеджер по нормативным вопросам в компании IQVIA в Италии.

Жаклин Боско, доктор философии, магистр здравоохранения, является старшим директором и глобальным научным руководителем отдела эпидемиологии и исследований результатов в США, в компании IQVIA.

Луиза Парментер, доктор философии, магистр наук, - глобальный руководитель отдела научных услуг по решениям для реального мира в Великобритании для IQVIA.

Безоперационное исследование | Безоперационное испытание |

шекелей

Что такое безоперационное исследование?

Согласно официальным нормативным определениям:

«Безоперационное исследование или нетрадиционное испытание» - это исследование, в котором лекарственные средства прописываются (выписываются) в обычном порядке в соответствии с условиями регистрационного удостоверения.

    1. Назначение пациента определенной терапевтической стратегии не определяется заранее протоколом исследования, но относится к текущей практике, и назначение лекарства четко отделено от решения о включении пациента в исследование.
    2. Никакие дополнительные диагностические процедуры или процедуры мониторинга не должны применяться к пациентам, а эпидемиологические методы не должны использоваться для анализа собранных данных (согласно Статье 2 (c) 2001/20 / EC) »
    3. В этих исследованиях интервью, анкеты, образцы крови и последующее наблюдение за пациентом могут проводиться как часть обычной клинической практики (согласно Разделу VIII.A Модуля VIII GVP)

Неинтервенционные исследования определяются используемым методологическим подходом, а не его научными целями.Неинтервенционные исследования включают исследование базы данных или обзор записей, в которых все интересующие события уже произошли (это может включать в себя исследование «случай-контроль», кросс-секционное, когортное или другое исследование с вторичным использованием данных). Неинтервенционные исследования также включают в себя те, которые включают сбор первичных данных (например, проспективные обсервационные исследования и регистры, в которых собранные данные получены в результате рутинной клинической помощи) при соблюдении изложенных выше условий. В этих исследованиях интервью, анкеты, образцы крови и последующее наблюдение за пациентами могут проводиться как часть обычной клинической практики (согласно Разделу VIII.A модуля VIII GVP)

Более практичное определение NIS?

Более практическое определение, основанное на нашем опыте:

  • Исследование с использованием лекарственного препарата
  • Протокол не определяет, какой лекарственный препарат получает пациент, это решается лечащим врачом перед включением пациента в исследование (т. Е. лечащего врача t вмешательство)
  • Могут быть разрешены физические вмешательства, такие как забор крови для конкретного исследования, дополнительные анкеты и диагностические процедуры.Это зависит от страны
    • Страны, в которых дополнительный забор крови не разрешен, включают, например, Францию ​​и Австрию

Критические факторы для ННГ в Европе:
  • NIS, на которые не распространяется Директива о клинических испытаниях (2001/20 / EC) или Регламент о клинических испытаниях (EU / 536/2014)
  • В результате GCP не применяется…
  • шекелей подпадает под действие национальных нормативов и правил

Нетрадиционное исследование / испытание: простое определение, типы

Рандомизированные клинические испытания>

Что такое безоперационное исследование?

Неинтервенционные исследования - это разновидность наблюдательных исследований.

Как правило, в неинтервенционном исследовании (NIS) (также называемом неинтервенционным испытанием ) пациент принимает регулярные лекарства, прописанные в соответствии с этикеткой. В ННГ исследователь стремится как можно меньше влиять на состояние пациента, изучая «… эффективность, безопасность и переносимость лекарства в реальных условиях» (Mishra & Vora, 2010).

Одно из основных преимуществ NIS - исключить исследование из строго контролируемой лабораторной среды клинического исследования.Неинтервенционные исследования дают исследователям возможность увидеть, как лекарство или процедура действуют в реальных жизненных ситуациях.

Внешняя валидность (способность исследования быть обобщенным в реальном мире) имеет тенденцию быть выше в неинтервенционных исследованиях по сравнению с клиническими исследованиями.

Определение Великобритании и ЕС

Термин «невмешательство» имеет очень конкретное значение, когда речь идет о Законе о лекарственных средствах Соединенного Королевства от 1968 года . Закон контролирует использование фармацевтических препаратов для людей или в ветеринарии, включая производство и поставку лекарств.Аронсон (2004) заявляет… «термин« невмешательство »в Директиве вовсе не означает невмешательство (т.е. невмешательство); это относится к вмешательству с использованием лицензированного лекарственного препарата ».

Лекарства, используемые во время НИС, должны быть прописаны в соответствии с указаниями на этикетке; запрещены препараты, не рекомендованные к применению (например, экспериментальные или не одобренные FDA). Если это условие нарушается, исследование классифицируется как клиническое испытание. Следовательно, исследование является либо неинтервенционным, либо клиническим - серой зоны нет.

Директива ЕС (2001/20 / EG статья 2c) определяет неинтервенционные исследования аналогично

«исследования, в которых лекарственные средства назначаются в обычном порядке в соответствии с условиями регистрационного удостоверения. Назначение пациента определенной терапевтической стратегии не определяется заранее протоколом исследования, но относится к текущей практике, и назначение лекарства четко отделено от решения о включении пациента в исследование.”

Типы нетрадиционных исследований

«Случай-контроль», когортные и другие обсервационные исследования по определению не являются интервенционными. Это обсервационные исследования, то есть исследователь наблюдает только за пациентами. Реестры, которые отслеживают побочные эффекты и эффективность (насколько хорошо лекарство) после утверждения, также считаются неинтервенционными.


Список литературы

Аронсон, Дж. (2004). Что такое клиническое испытание? Британский журнал клинической фармакологии.Июл; 58 (1): 1–3.
Директива ЕС. (2001). Директива 2001/20 / EC Европейского парламента и Совета. Получено 22 ноября 2017 г. с веб-сайта https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2001_20/dir_2001_20_en.pdf
Mishra, D. & Vora, J. Препарат для невмешательства исследования по онкологии: зачем они нужны? Perspect Clin Res. Октябрь-декабрь; 1 (4): 128–133.
Нахлер, Г. Словарь фармацевтической медицины. Springer, 2017.

-------------------------------------------------- ----------------------------

Нужна помощь с домашним заданием или контрольным вопросом? С Chegg Study вы можете получить пошаговые ответы на свои вопросы от эксперта в данной области.Ваши первые 30 минут с репетитором Chegg бесплатны!

Комментарии? Нужно опубликовать исправление? Пожалуйста, оставьте комментарий на нашей странице в Facebook .

Нетрадиционные исследования - Palleos | healthcare

Нетрадиционные исследования - Palleos | здравоохранение

Многие заинтересованные стороны в отрасли здравоохранения требуют больше данных и информации о влиянии продаваемых на рынок лекарств в реальном мире.Таким образом, неинтервенционные и наблюдательные исследования становятся чрезвычайно важными для получения информации об употреблении наркотиков после их утверждения на рынке.

Для проведения NIS мы сотрудничаем с нашими ключевыми лидерами мнений (KOL), чтобы ускорить процесс настройки и повысить осведомленность исследователей. Мы предоставляем консультации, используя наши ноу-хау, чтобы гарантировать правильный выбор дизайна, качество планирования, реализации, оценки и отчетности по исследованию.

Мы готовим все документы исследования, включая план наблюдений, информированное согласие, эИРК и контракты на объект.Кроме того, мы предлагаем обучение участвующих сайтов в начале NIS и интенсивную поддержку на протяжении всего проекта нашей обученной командой мониторинга. В зависимости от ваших индивидуальных предпочтений и потребностей мы берем на себя отдельные аспекты или весь процесс вашего обучения - от регистрации до окончательной оценки.

Для NIS мы предоставляем следующие услуги

Медицинское письмо и медицинский мониторинг

Technology (EDC, CTMS, база данных по безопасности и услуги Eudravigilance)

Управление рисками качества

Одним из наиболее важных достижений в области проведения клинических исследований за последние годы стало появление мышления, основанного на оценке риска, которое привело к смене парадигмы контроля качества
читать далее ..

Управление проектами

Любой проект требует соответствующей инициации, планирования, контроля и завершения. Конкретно клиническое исследование с его нормативными требованиями в отношении заявки на исследование
читать далее ..

Нормативно-правовая база

Утверждение соответствующих документов исследования компетентными органами и комитетами по этике является ключевым требованием для организации клинического исследования. Согласный позитив
читать далее ..

Мониторинг

Мониторинг клинических испытаний - это мера обеспечения качества, обеспечивающая безопасность пациентов и целостность данных. Типичными видами деятельности по мониторингу являются «Проверка исходных данных» (SDV) и
читать далее ..

Управление данными

Управление клиническими данными - это важнейшее звено между сбором и интерпретацией важных данных в клинических испытаниях. Ядром управления данными является структурированный дизайн
читать далее ..

Медицинское письмо и медицинский мониторинг

Медицинские писатели решают задачу охватить широкий спектр медицинских дисциплин, чтобы разработать сложные научные документы или обеспечить поддержку клинических разработок
читать далее ..

Статистика

Основная функция статистики - строго обрабатывать неопределенность, чтобы прийти к точным выводам и принятию решений. Это особенно важно в клинических исследованиях
читать далее ..

Технология (EDC, CTMS, база данных по безопасности и услуги Eudravigilance)

О нас

«Эффект от совместной работы сильных умов очень силен».

читать далее ..

DEVMODE Нагрузка... 0 ID: 127 Название: Нетрадиционные исследования Вышли из

Соображения о влиянии прямых контактов с пациентом

  • Назначение субъекта определенной терапевтической стратегии решается заранее и не входит в обычную клиническую практику (т.е. режим лечения, обычно применяемый для лечения, предотвращения или диагностики заболевания или расстройства) соответствующего государства-члена.
  • Решение о назначении исследуемых лекарственных средств принимается вместе с решением о включении субъекта в клиническое исследование.
  • В дополнение к обычной клинической практике к субъектам применяются диагностические или мониторинговые процедуры.

Клиническое исследование с низким уровнем вмешательства, с другой стороны, должно соответствовать всем следующим трем критериям:

  • Исследуемые лекарственные средства, за исключением плацебо, разрешены.
  • В соответствии с протоколом исследования исследуемые лекарственные средства используются в соответствии с условиями регистрационного удостоверения, или использование исследуемых лекарственных средств основано на фактических данных и подтверждено опубликованными научными данными о безопасности и эффективности этих лекарственных средств. исследуемые лекарственные средства в любом из заинтересованных государств-членов.
  • Дополнительные процедуры диагностики или мониторинга не создают больше, чем минимальный дополнительный риск или бремя для безопасности субъектов по сравнению с обычной клинической практикой в ​​любом заинтересованном государстве-члене.

В течение многих лет при разработке протоколов существовала неопределенность относительно того, приведет ли включение конкретных диагностических или мониторинговых процедур к классификации запланированного неинтервенционного пост-авторизационного исследования как интервенционного клинического исследования, которое регулируется Директивой 2001/20 / EC. Поскольку стандартизации в масштабах ЕС не было, некоторые страны сочли некоторые процедуры неинтервенционными, в то время как другие сочли их интервенционными и подпадающими под действие Директивы.Некоторые страны даже определили, что произвольный объем или количество неинтервенционных процедур пересекает черту и подталкивает исследование к интервенционной классификации.

К счастью, есть опубликованные документы, которые помогли принять решение при разработке протоколов неинтервенционных исследований, которые включают процедуры, особенно процедуры клинической оценки и опросы пациентов. Сюда входит определение неинтервенционного исследования, подробно описанное в GVP Annex I - Definitions (Rev 2) 19 декабря 2013 г., 3 , в котором говорится, что «в этих исследованиях интервью, анкеты и пробы крови могут проводиться как обычная клиническая практика »; дерево решений (см. Таблицу 1), чтобы установить, является ли исследование интервенционным клиническим испытанием, как указано в приложении к Тому 10 - Руководящие документы, применимым к клиническим испытаниям, Вопросы и ответы, версия 11.0 - май 2013 г .; 4 и позиционный документ Европейской сети центров фармакоэпидемиологии и фармаконадзора (ENCePP) «Соображения ENCePP в отношении определения невмешательских исследований в соответствии с действующей законодательной базой», выпущенный 22 ноября 2011 г. 5

Документ ENCePP описывает четыре конкретных характеристики процедур исследования, по крайней мере, одна из которых должна быть соблюдена, чтобы процедура исследования считалась частью нормальной клинической практики.К ним относятся:

  • Процедура обычно выполняется некоторыми медицинскими работниками.
  • Процедура проводится в соответствии с критериями доказательной медицины.
  • Процедура определена в руководствах, выпущенных соответствующим медицинским органом.
  • Процедура санкционирована регулирующими и / или медицинскими органами; и / или возмещаются государственной или частной медицинской страховкой.

В документе также описываются некоторые общие принципы процедур исследования, которые следует рассматривать как неинтервенционные:

  • Использование подтвержденных результатов, сообщаемых пациентами, не является интервенционным, когда критерии доказательной медицины и / или другие соответствующие руководства рекомендуют их использовать для диагностики или мониторинга или для измерения результатов.
  • Интервью и анкеты не должны приводить к изменению поведения или влиять на лечение и должны быть настолько короткими, насколько это необходимо для достижения целей неинтервенционного исследования.
  • Дальнейший анализ уже взятой крови не должен рассматриваться как интервенционный, хотя такие анализы должны быть одобрены комитетами по этике.

К сожалению, попытка нового Регламента обеспечить большую ясность и упрощение клинических испытаний, возможно, привела к большей двусмысленности в дизайне, способах утверждения регулирующими органами и введении в действие клинических исследований после получения разрешения.Отсутствие в Регламенте ссылки на предварительное разъяснение процедур, считающихся частью обычной практики, представленных в томе 9A Eudralex, оставляет место для интерпретации и допроса несколькими заинтересованными сторонами, включая спонсоров, исследователей, комитеты по этике (EC) и регулирующие органы в разных странах-членах ЕС. состояния.

Одним из типов исследований, которое может быть классифицировано как интервенционное клиническое исследование, является проспективное (или амбисективное, т. Е. Комбинированный ретроспективный и проспективный сбор данных) наблюдательное когортное исследование после авторизации с данными, сообщаемыми пациентами, которые заблаговременно собираются вне плановой клинической помощи. посещения.Эти исследования часто собирают данные из повторяющихся и проактивных прямых контактов с пациентом (DPC), то есть контактов, осуществляемых вне визита пациента в кабинет врача. В большинстве случаев эти контакты происходят независимо от врача пациента с использованием различных методов связи (например, почтовая рассылка, телефон, электронная почта, push-pull текстовые сообщения, приложение для смартфона и другие системы на базе Интернета). Они выполняются для нескольких целей в зависимости от целей исследования, включая сбор данных о результатах, сообщаемых пациентами (PRO), для облегчения участия в исследовании или для оптимизации показателей удержания / потери для последующего наблюдения.

Пока неясно, интерпретирует ли новый Регламент DPC как удовлетворяющий критериям клинических испытаний с низким уровнем вмешательства «дополнительные диагностические или мониторинговые процедуры, которые не создают более чем минимальный дополнительный риск или бремя для безопасности субъектов по сравнению с обычными клиническими испытаниями». упражняться." Мы считаем, что это было бы прискорбным ответвлением, так как мы никогда не сталкивались с неинтервенционными исследованиями, разработанными с использованием DPC, которые были бы реклассифицированы как интервенционные исключительно из-за процесса DPC за нашу 16-летнюю историю представления таких исследований в ЭК и органы здравоохранения (см. Таблица 2).Одно исследование было отклонено как совместимое с неинтервенционным исследованием из-за сочетания факторов, включая общий дизайн исследования и бремя требований исследования для учреждений и пациентов.

Обычно запросы EC и органов здравоохранения о разъяснениях связаны с проблемами конфиденциальности и конфиденциальности данных, а не с самим процессом DPC. Следует отличать соображения конфиденциальности данных и профессиональной конфиденциальности (то есть, кто имеет законное право связываться с пациентами и собирать данные о состоянии здоровья и как управлять этими контактами в соответствии с нормативными требованиями) от цели и содержания контактов и их последствий для интервенционных / невмешательских действий. - интервенционная классификация исследования.

Участники объединенного в июне 2015 года информационного дня DIA / EMA по исследованиям после получения разрешения в Лондоне, в частности, фармакоэпидемиологическое сообщество, выразили озабоченность и выразили надежду на получение четкого и согласованного определения неинтервенционного исследования. Представители EMA успокоили аудиторию по этому поводу, пояснив, что цель определения этой новой категории клинических исследований с низким уровнем вмешательства действительно заключалась в упрощении их ведения, а не в переносе неинтервенционных пост-авторизационных исследований в новый Регламент клинических исследований.Сроки выпуска разъяснений к Регламенту еще не объявлены, но тем временем участникам посоветовали предоставить исчерпывающий анализ и аргументы ЭК и компетентным местным органам власти в каждом конкретном случае во время обсуждения классификации исследования как неинтервенционного или неинтервенционного. интервенционное клиническое испытание. Они также напомнили аудитории, что еще предстоит рассмотреть вопрос о невмешательском исследовании, подробно описанном в Приложении I GVP - Определения (Rev 2) \ и в документе с изложением позиции ENCePP.

Пока мы ждем дальнейших разъяснений нового Регламента клинических испытаний, заранее определенные бумажные критерии ENCePP дают представление о том, может ли DPC рассматриваться как неинтервенционный, особенно в пост-авторизационных наблюдательных когортных исследованиях, которые включают проспективные исследования. сбор информации. Основываясь на нашем опыте в исследованиях, ориентированных на пациента, мы также добавили бы дополнительные критерии, которые, по нашему мнению, будут относить контакты с пациентами, особенно DPC, к категории неинтервенционных процедур.Следовательно, предлагаемый нами контрольный список критериев выглядит следующим образом:

1. С заинтересованными пациентами регулярно связывается по крайней мере часть медицинских работников.

2. Активное наблюдение за пациентом предписано или рекомендовано регулирующими и / или медицинскими органами в руководствах или в сводке характеристик соответствующих продуктов.

3. Оценка или частота контактов, содержание и нагрузка на пациента вряд ли приведут к изменению поведения пациента или повлияют на мнение пациента о лечении, когда:

  • Контактные лица не будут давать советы или побуждать использование продукта.
  • Контакты не могут разумно рассматриваться как обучение, образовательный процесс или эффективный способ укрепить принятие лечения, согласие и настойчивость.
  • Маловероятно, что содержание контакта вызовет изменения в восприятии пациентом лечения (например, безопасности и эффективности продукта).
  • Контакты и их содержание не могут иметь достаточно сильного негативного психологического воздействия на пациентов (например,g., не может вызвать суицидальные идеи через назойливые вопросы пациентам с тяжелыми депрессивными расстройствами).
  • Частота контактов вряд ли будет играть роль регулярных и эффективных напоминаний о приеме продукта (или проведении запланированных терапевтических процедур) и вызывать у пациентов ощущение того, что они находятся под пристальным наблюдением за правильным использованием продуктов.

4. Частота и продолжительность контактов с пациентами соответствуют целям исследования, и не ожидается, что они вызовут значительную необычную нагрузку на пациентов, участвующих в исследовании, по сравнению с пациентами, не участвующими в исследовании, с таким же заболеванием.

5. После контактов с пациентом не существует ускоренного сообщения об индивидуальных медицинских результатах (например, оценка симптомов) лицам, назначающим лекарства, которые могут изменить поведение назначающего врача в отношении лечения пациента (за исключением соображений безопасности). Оценки будут ясно восприниматься исследователями как сбор данных для агрегированных результатов исследования, а не как способ постоянного мониторинга эффектов лечения и их соответствующей корректировки.

Заключение

Исходя из нашего обширного и длительного прошлого опыта в исследованиях, ориентированных на пациента, включение данных, сообщаемых пациентами, в планы исследований после авторизации, особенно когда они собираются через DPC, похоже, имеет очень ограниченное влияние на классификацию нормативных исследований как интервенционное клиническое исследование vs.неинтервенционное исследование. Однако это может измениться, учитывая дебаты вокруг нового Регламента клинических испытаний. В ожидании дальнейших разъяснений стоит подготовиться к этим обсуждениям, используя критерии, предложенные в этом документе. Консенсусный обзор, точная настройка и проверка этих критериев будут полезны для улучшения общего понимания классификации исследований.

Ксавье Фурни, доктор медицины , исполнительный вице-президент по глобальным медицинским вопросам; Жан Сибеналер, доктор медицины, магистр здравоохранения , старший медицинский директор; Сандра Видеркер, доктор философии , является директором проекта по прямым контактам с пациентами; все с Mapi - реальные доказательства

Ссылки

  1. http: // ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/regulation/index_en.htm
  2. http://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/directive/index_en.htm
  3. http: //www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/04/WC500165593.pdf
  4. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ctqa_v11.pdf
  5. http://www.encepp.eu/structure/documents/ENCePPconsiderationsNIS.pdf

Понимание необходимости проведения невмешательских исследований с использованием вторичных данных для получения реальных данных для принятия регулирующих решений и демонстрации их достоверности

Рандомизированные, слепые и контролируемые испытания являются золотым стандартом для определения эффективности продукта.Однако заинтересованные стороны во всей среде здравоохранения (например, спонсоры, регулирующие органы, плательщики, поставщики и пациенты) стремятся использовать реальные данные (RWD) и реальные доказательства (RWE) при принятии решений. Важное значение для продвижения RWE в принятии решений в сфере здравоохранения, связанных с эффективностью медицинского продукта, имеет оценка его качества и надежности. В то время как заинтересованные стороны желают включения характеристик рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (т.е. рандомизации, ослепления и контроля) в план реальных клинических исследований для оценки эффектов лечения, многие из проблем, связанных с проведением РКИ, также применимы к интервенционным исследованиям. в реальном мире.Кроме того, благодаря значительным достижениям как в создании пригодных для использования RWD, так и в разработке надежных методов анализа, другие типы реальных проектов исследований, в том числе неинтервенционные исследования, также могут поддерживать достоверный причинно-следственный вывод.

В этой статье исследуются проблемы осуществимости проведения интервенционных исследований в реальном мире, чтобы дать ориентиры на случай, когда неинтервенционные исследования могут послужить основой для регулирующих решений, связанных с эффективностью. В частности, обсуждаются этические, операционные и ресурсные барьеры, которые могут препятствовать возможности рандомизации, слепоты и контроля.Затем в документе освещаются ключевые соображения о том, как продемонстрировать надежность неинтервенционного исследования с использованием вторичных данных, которые предназначены для поддержки пакета доказательств, представленных для принятия регулирующих решений. Это включает обсуждение различных методов неинтервенционных исследований с использованием вторичных данных, систематических ошибок, которые они намереваются устранить, и того, как их можно сопоставить с характеристиками адекватного и хорошо контролируемого исследования, как указано в Своде федеральных нормативных актов.

Несмотря на то, что существуют различные типы дизайна реальных исследований, в этой статье основное внимание уделяется неинтервенционным исследованиям с использованием вторичных данных, поскольку их потенциальное применение в поддержку регуляторных решений относительно эффективности не так хорошо охарактеризовано, как интервенционные подходы RWE, которые включают рандомизацию (например,g., прагматические или большие простые испытания) или гибридные конструкции, в которых RWD используется в качестве внешнего управления. Неинтервенционные исследования с использованием вторичных данных могут лучше отражать более широкие популяции пациентов, условия и использование лекарств, которые типичны для клинической практики, и в некоторых случаях могут быть проведены более эффективно, чем традиционные РКИ. Эти исследования следует рассматривать как дополнительный источник доказательств к РКИ, которые добавляют уникальную и ценную информацию о характеристиках медицинских изделий.

Типы дизайна обсервационных и интервенционных исследований; обзор

Введение

Дизайн исследования играет важную роль в качестве, выполнении и интерпретации биомедицинских исследований и исследований в области общественного здравоохранения (1–12).Каждому плану исследования присущи свои сильные и слабые стороны, и в планах исследований может быть общая иерархия, однако никакая иерархия не может применяться единообразно для разных типов дизайна исследований (3,5,6,9). Эпидемиологические и интервенционные исследования включают три элемента; 1) определение и мера воздействия в двух или более группах, 2) мера последствий для здоровья в тех же группах и 3) статистическое сравнение между группами для оценки потенциальных взаимосвязей между воздействием и исходом, все из которых определены. исследователем (1-4,8,13).Мерой воздействия в эпидемиологических исследованиях может быть употребление табака («Да» против . «Нет») для определения двух групп и может быть лечение (Активный препарат против . Плацебо) в интервенционных исследованиях. Результатом для здоровья может быть развитие заболевания или симптома (например, рака легких) или излечение заболевания или симптома (например, уменьшение боли). Описательные исследования, которые не являются эпидемиологическими или интервенционными, лишены одного или нескольких из этих элементов и имеют ограниченное применение. Высококачественные эпидемиологические и интервенционные исследования содержат подробную информацию о дизайне, исполнении и интерпретации результатов, а методология четко изложена и может быть воспроизведена другими исследователями.

Исследования обычно считаются первичными или вторичными исследованиями. Первичное исследование основывается на данных, собранных в ходе оригинального исследования специально для этой цели (1,3,5). Вторичное исследование сосредоточено на одном или нескольких источниках данных, которые не собираются для одной исследовательской цели (14,15). Вторичное исследование включает метаанализы и рекомендации по передовой практике лечения. В этом документе основное внимание будет уделено дизайну исследований и их сильным и слабым сторонам, а также общим статистическим результатам первичного исследования.

Выбор дизайна исследования зависит от многих факторов, включая предыдущие исследования, доступность участников, финансирование и временные ограничения. Один из распространенных моментов в принятии решения - это желание предложить причинно-следственную связь. Наиболее общие критерии причинно-следственной связи предложены Хиллом (16). Из них демонстрация темпоральности - единственный обязательный критерий для предположения темпоральности. Следовательно, проспективные исследования, которые отслеживают участников исследования в будущем, включая проспективные когортные исследования и интервенционные исследования, лучше всего подходят для предположения причинно-следственной связи.Выводы о причинно-следственных связях не могут быть подтверждены наблюдательным исследованием. Кроме того, причинно-следственная связь между воздействием и исходом не может быть доказана одним исследованием; При оценке причинно-следственной связи следует учитывать несколько исследований в разных популяциях (17).

Первичные исследования подразделяются на разные категории. Общая схема категоризации включает временной характер дизайна исследования (ретроспективный или проспективный), удобство использования результатов исследования (базовое или прикладное), цель исследования (описательную или аналитическую), цель (профилактика, диагностика или лечение) или роль исследователя ( наблюдательные или интервенционные).В этой рукописи дизайны исследований классифицируются по критериям наблюдения и вмешательства, однако описаны и другие методы категоризации.

Наблюдательные и интервенционные исследования

В рамках первичных исследований существуют обсервационные и интервенционные исследования. Наблюдательные исследования, также называемые эпидемиологическими исследованиями, - это исследования, в которых исследователь не воздействует на участников исследования, а вместо этого наблюдает естественные отношения между факторами и результатами.Диагностические исследования классифицируются как обсервационные, но представляют собой уникальную категорию и будут обсуждаться отдельно. Интервенционные исследования, также называемые экспериментальными исследованиями, - это те исследования, в которых исследователь вмешивается как часть плана исследования. Кроме того, планы исследований можно классифицировать по роли, которую время играет в сборе данных, ретроспективно или проспективно. Ретроспективные исследования - это те, в которых данные собираются из прошлого либо посредством записей, созданных в то время, либо путем просьбы участников вспомнить свои воздействия или результаты.Ретроспективные исследования не могут так легко продемонстрировать темпоральность и более подвержены различным ошибкам, особенно ошибкам воспоминаний. Перспективные исследования следят за участниками во времени, собирая данные в процессе. Проспективные исследования менее подвержены некоторым типам предвзятости и могут легче продемонстрировать, что воздействие предшествовало болезни, тем самым более убедительно предполагая причинно-следственную связь. В таблице 1 описаны широкие категории обсервационных исследований: критерии оценки заболевания, применимые к каждому, соответствующие меры риска и временные рамки каждого дизайна исследования.Эпидемиологические показатели включают точечную распространенность, долю участников с заболеванием в данный момент времени, распространенность периода, долю участников с заболеванием в течение указанного периода времени и заболеваемость, накопление новых случаев с течением времени. Меры риска обычно делятся на две категории: те, которые демонстрируют только связь, такую ​​как отношение шансов (и некоторые другие меры), и те, которые демонстрируют темпоральность и, следовательно, предполагают причинно-следственную связь, например отношение рисков.В таблице 2 показаны сильные и слабые стороны каждого дизайна обсервационного исследования.

Таблица 1. Измерения дизайна исследования с помощью наблюдений, меры риска и временные рамки.

Таблица 2. Сильные и слабые стороны дизайна исследования методом наблюдений.

Наблюдательные исследования

Дизайн экологического исследования

Самое основное наблюдательное исследование - это экологическое исследование.Этот дизайн исследования сравнивает группы людей, обычно сгруппированные по их географическому положению или временным ассоциациям (1,2,6,9). Экологические исследования устанавливают один уровень воздействия для каждой отдельной группы и могут дать приблизительную оценку распространенности заболевания в популяции. Экологические исследования обычно ретроспективны. Примером экологического исследования является сравнение распространенности ожирения в США и Франции. Географическая область считается подверженной воздействию, а результатом является ожирение.У этого подхода есть свои потенциальные недостатки, включая потерю разрешения данных и потенциальную неправильную классификацию (10,11,13,18,19). У этого типа исследования также есть дополнительные недостатки. Обычно эти исследования получают данные из больших баз данных, которые создаются для целей, отличных от исследований, что может привести к ошибкам или неправильной классификации (10,11). Количественная оценка как числа случаев, так и общей популяции может быть затруднена, что приведет к ошибке или систематической ошибке. Наконец, из-за ограниченного количества доступных данных трудно контролировать другие факторы, которые могут маскировать или ложно предполагать взаимосвязь между воздействием и результатом.Однако экологические исследования, как правило, очень рентабельны и являются отправной точкой для генерации гипотез.

Дизайн исследования с пропорциональным коэффициентом смертности

В исследованиях пропорционального коэффициента смертности (PMR) используются хорошо зарегистрированный исход смерти и последующие записи, которые ведутся в отношении умершего (1,6,8,20). Используя записи, этот план исследования может определить потенциальные взаимосвязи между воздействиями, такими как географическое положение, род занятий или возраст и причина смерти.Эпидемиологическими результатами этого исследования являются коэффициент пропорциональной смертности и стандартизированный коэффициент смертности. В общем, это соотношение доли смертей от конкретных причин от всех смертей между категориями воздействия (20). В качестве примера в этих исследованиях могут быть рассмотрены вопросы о более высокой доле смертей от сердечно-сосудистых заболеваний среди различных этнических и расовых групп (21). Существенным недостатком дизайна исследования PMR является то, что эти исследования ограничиваются смертью как исходом (3,5,22).Кроме того, зависимость от записей о смертях затрудняет контроль отдельных смешивающих факторов, переменных, которые либо скрывают, либо ложно демонстрируют связь между воздействием и исходом. Примером искажающего фактора является употребление табака, искажающее взаимосвязь между употреблением кофе и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исторически люди часто курили и пили кофе во время перерывов на кофе. Если исследователи проигнорируют курение, они неточно обнаружат тесную взаимосвязь между употреблением кофе и сердечно-сосудистыми заболеваниями, где некоторая часть риска на самом деле связана с курением.Есть также опасения относительно точности данных свидетельств о смерти. Сильные стороны дизайна исследования включают четко определенный исход смерти, относительную простоту и дешевизну получения данных, а также единообразие сбора этих данных в различных географических регионах.

Дизайн поперечного исследования

Поперечные исследования также называют исследованиями распространенности, потому что одним из основных доступных показателей является изучение распространенности среди населения (1–12).Эти исследования состоят из оценки популяции, представленной исследуемой выборкой, в определенный момент времени. Распространенным типом кросс-секционного исследования является исследование диагностической точности, которое обсуждается позже. Выборки для перекрестных исследований отбираются на основе их статуса воздействия, без учета статуса их результатов. Статус результата получается после зачисления участников. В идеале более широкое распределение воздействия позволит с большей вероятностью обнаружить связь между воздействием и результатом, если таковая существует (1-3,5,8).Поперечные исследования носят ретроспективный характер. Примером перекрестного исследования может быть набор участников, которые либо в настоящее время курили, либо никогда не курили, и оценка наличия у них респираторной недостаточности. Случайная выборка из оцениваемой популяции более важна в кросс-секционных исследованиях по сравнению с другими планами наблюдательных исследований. Систематическая ошибка отбора из-за неслучайной выборки может привести к неправильной оценке распространенности и расчету риска. Образец исследования оценивается как на воздействие, так и на результат в один момент времени.Поскольку и воздействие, и результат оцениваются одновременно, временность не может быть продемонстрирована, то есть невозможно продемонстрировать, что воздействие предшествовало болезни (1-3,5,8). Точечную распространенность и распространенность менструального цикла можно рассчитать в поперечных исследованиях. Мерами риска для взаимосвязи воздействия и исхода, которые могут быть рассчитаны в дизайне кросс-секционного исследования, являются отношение шансов, отношение шансов распространенности, коэффициент распространенности и разница в распространенности. Поперечные исследования относительно недороги, и в них собираются данные о человеке, что позволяет более полно контролировать искажения.Кроме того, кросс-секционные исследования позволяют одновременно оценивать несколько исходов.

Дизайн исследования случай-контроль

Исследования «случай-контроль» традиционно назывались ретроспективными исследованиями из-за характера дизайна и проведения исследования (1–12,23,24). В этом дизайне исследования исследователи идентифицируют участников исследования в зависимости от статуса их случая, то есть больных или здоровых. Количественная оценка числа лиц среди случаев и контрольных групп, подвергшихся воздействию, позволяет установить статистические связи между воздействием и результатами (1-3,5,8).Примером исследования случай-контроль является анализ взаимосвязи между ожирением и хирургией по замене коленного сустава. Случаи - это участники, которые перенесли операцию на колене, а контрольная группа - это случайная выборка из тех, кто этого не сделал, и сравнение - это относительные шансы быть ожирением, если вам сделали операцию на колене, по сравнению с теми, кто этого не сделал. Сопоставление по одному или нескольким потенциальным искажающим факторам позволяет свести к минимуму те факторы, которые являются потенциальными искажающими факторами во взаимосвязи «воздействие-результат» (1-3,5,8). Кроме того, исследования случай-контроль подвержены повышенному риску систематической ошибки, особенно систематической ошибки воспоминаний, из-за известного статуса участников исследования (1-3,5,8).Другие моменты рассмотрения, которые имеют особый вес в исследованиях случай-контроль, включают соответствующий выбор средств контроля, которые уравновешивают обобщаемость и минимизируют систематическую ошибку, минимизацию систематической ошибки выжившего и потенциальную ошибку длительности и времени (25). Самая большая сила исследований случай-контроль заключается в том, что этот дизайн исследования является наиболее эффективным для редких заболеваний. Дополнительные сильные стороны включают низкую стоимость, относительно быстрое выполнение по сравнению с когортными исследованиями, способность собирать данные, специфичные для отдельных участников, возможность контролировать несколько факторов, влияющих на ситуацию, и способность оценивать несколько представляющих интерес воздействий.Показателем риска, который рассчитывается в исследованиях «случай-контроль», является отношение шансов, то есть вероятность заражения, если у вас есть заболевание. Другие меры риска не применимы к исследованиям случай-контроль. Любая мера распространенности и связанные с ней меры, такие как отношение шансов распространенности, в исследовании случай-контроль является искусственным, потому что исследователь произвольно устанавливает соотношение случаев и не случаев в этом дизайне исследования. Можно предположить временность, однако она редко демонстрируется окончательно, потому что неизвестно, действительно ли развитие болезни предшествовало заражению.Следует отметить, что для определенных исходов, в частности смерти, критерии демонстрации временности в этой конкретной взаимосвязи «воздействие-результат» выполняются, и использование относительного риска в качестве меры риска может быть оправдано.

Дизайн перекрестного исследования

Перекрестное исследование случаев полагается на человека, который действует как собственный контроль над проблемами сравнения, тем самым сводя к минимуму некоторые потенциальные искажающие факторы (1, 5, 12). Этот дизайн исследования не следует путать с дизайном перекрестного исследования, который является интервенционным исследованием и описан ниже.В случае перекрестных исследований случаи заболевания оцениваются на предмет их подверженности непосредственно перед тем, как они стали заболеванием, а затем сравниваются с их собственным воздействием на предыдущий момент, когда они не стали заболеванием. Выбор предыдущей точки для сравнения часто выбирается случайным образом или зависит от средней меры воздействия с течением времени. Перекрестные исследования всегда ретроспективны. Примером перекрестного исследования может быть оценка воздействия разговора по мобильному телефону и участия в автомобильной аварии.Случаи - это драйверы, участвующие в аварии, и сравнение - это тот же драйвер в случайный период времени, когда они не участвовали в аварии. Эти типы исследований особенно хороши для взаимоотношений экспозиция-результат, когда результат является острым и хорошо определенным, например поражения электрическим током, порезы, автомобильные аварии и т. д. (1,5). Отношения «воздействие-результат», которые оцениваются с использованием схем пересечения случаев, должны иметь результаты для здоровья, которые не имеют субклинического или недиагностированного периода, прежде чем они станут «случаем» в исследовании (12).Воздействие - это использование мобильного телефона в период воздействия, как до аварии, так и во время контрольного периода. Кроме того, зависимость от времени предшествующего воздействия требует, чтобы воздействие не имело аддитивного или кумулятивного эффекта с течением времени (1,5). По сравнению с другими дизайнами исследований, дизайны перекрестных исследований подвержены более высокому риску смещения воспоминаний (12). Участники исследования с большей вероятностью запомнят разоблачение до того, как станут заболеванием, чем не станут пациентом.

Дизайн ретроспективного и проспективного когортных исследований

Когортные исследования включают в себя определение участников исследования на основе их статуса воздействия и либо отслеживание их во времени, чтобы определить, какие участники развивают интересующий результат (ы), либо анализ данных, которые были созданы в прошлом, до разработки результата. .Проспективные когортные исследования считаются золотым стандартом наблюдательных исследований (1-3,5,8,10,11). Эти исследования начинаются с перекрестного исследования для классификации воздействия и выявления случаев на исходном уровне. Затем наблюдают за здоровыми участниками и оценивают случаи по мере их развития. Ретроспективные когортные исследования также начинаются с перекрестного исследования для категоризации воздействия и выявления случаев. Затем воздействие измеряется на основе записей, созданных в то время. Кроме того, в идеальной ретроспективной когорте статус дела также отслеживается с использованием исторических данных, которые были созданы на тот момент времени.Профессиональные группы, особенно те, которые имеют регулярное наблюдение или сертификацию, такие как водители коммерческих грузовиков, особенно хорошо подходят для ретроспективных когортных исследований, поскольку записи как воздействия, так и результатов создаются в коммерческих и регулирующих целях (8). Эти типы исследований могут продемонстрировать временность и, следовательно, выявить истинные факторы риска, а не связанные с ними факторы, как это может быть сделано в других типах исследований.

Когортные исследования - единственное обсервационное исследование, которое может рассчитать заболеваемость, как совокупную заболеваемость, так и уровень заболеваемости (1,3,5,6,10,11).Кроме того, поскольку начало когортного исследования идентично кросс-секционному исследованию, можно рассчитать как точечную, так и периодическую распространенность. Существует множество показателей риска, которые можно рассчитать на основе данных когортного исследования. Опять же, меры риска для взаимосвязи воздействие-результат, которые могут быть рассчитаны в дизайне кросс-секционного исследования отношения шансов, отношения шансов распространенности, коэффициента распространенности и разницы в распространенности, также могут быть рассчитаны в когортных исследованиях. Меры риска, которые позволяют использовать возможности когортного исследования для расчета заболеваемости, включают коэффициент заболеваемости, относительный риск, соотношение рисков и соотношение рисков.Эти меры, демонстрирующие временность, считаются более сильными мерами для демонстрации причинно-следственной связи и идентификации факторов риска.

Диагностическое тестирование и дизайн исследования оценки

Конкретный дизайн исследования - это исследование диагностической точности, которое часто используется как часть процесса принятия клинического решения. Планы исследований диагностической точности - это те, которые сравнивают новый диагностический метод с нынешней «золотым стандартом» диагностической процедуры на поперечном срезе как больных, так и здоровых участников исследования.Золотые стандартные диагностические процедуры - это лучшая практика для диагностики заболеваний. Примером может служить сравнение нового экспресс-теста на рак с золотым стандартом биопсии. Дизайн исследований диагностического тестирования сопряжен со многими тонкостями, которые следует учитывать. Правильный выбор оценки золотого стандарта важен для определения истинных мер точности новой диагностической процедуры. Оценка результатов диагностических тестов не должна зависеть от статуса пациента.Подобно концепции намерения лечить, обсуждаемой позже в интервенционных исследованиях, диагностические тесты включают процедуру анализа, называемую намерением поставить диагноз (ITD), при которой участники анализируются в диагностической категории, которой они были назначены, независимо от процесса, в котором был поставлен диагноз. был получен. Выполнение анализов в соответствии с заранее определенным протоколом, называемым на анализ протокола (PP или PPA), является еще одним потенциальным преимуществом тестирования диагностических исследований. Могут быть рассчитаны многие показатели новой диагностической процедуры, включая точность, чувствительность, специфичность, положительную прогностическую ценность, отрицательную прогностическую ценность, положительное отношение правдоподобия, отрицательное отношение правдоподобия и диагностическое отношение шансов.Эти параметры диагностического теста позволяют сравнивать его с другими диагностическими тестами и помогают клиницисту определить, какой тест использовать.

Дизайн интервенционных исследований

Планы интервенционных исследований, также называемые планами экспериментальных исследований, - это планы, в которых исследователь вмешивается в какой-то момент на протяжении всего исследования. Самым распространенным и наиболее сильным дизайном интервенционных исследований является рандомизированное контролируемое исследование, однако существуют и другие планы интервенционных исследований, включая дизайн до и после исследования, нерандомизированные контролируемые испытания и квазиэксперименты (1,5,13).Экспериментальные исследования используются для оценки вопросов исследования, связанных либо с терапевтическими средствами, либо с профилактикой. Терапевтические средства могут включать профилактические средства, лечение, хирургические подходы или диагностические тесты. Профилактика может включать изменения в защитном оборудовании, технических средствах управления, менеджменте, политике или любом элементе, который следует оценить с точки зрения потенциальной причины заболевания или травмы.

Дизайн предварительного исследования

Предварительное исследование измеряет возникновение результата до и после того, как конкретное вмешательство будет реализовано.Хороший пример - сравнение смертей в результате дорожно-транспортных происшествий до и после введения в действие закона о ремнях безопасности. Предварительные исследования могут проводиться в одной группе, одна группа измеряется до вмешательства и снова после вмешательства, или в нескольких группах, где проводится сравнение между группами. Часто бывает рука, где нет вмешательства. Группа без вмешательства действует как контрольная группа в предварительном и последующем исследовании с несколькими группами. Эти исследования имеют силу временного характера, позволяющую предположить, что вмешательство влияет на результат, однако предварительные исследования не контролируют другие элементы, которые также изменяются одновременно с реализацией вмешательства.Следовательно, изменения в частоте возникновения заболевания в течение периода исследования не могут быть полностью отнесены к конкретному вмешательству. Исходы, измеренные в исследованиях до вмешательства, могут быть бинарными исходами для здоровья, такими как заболеваемость или распространенность, или также могут использоваться средние значения постоянного исхода, например систолического артериального давления. Аналитические методы до-пост-исследований зависят от измеряемого результата. Если существует несколько групп лечения, также вероятно, что будет проанализирована разница от начала до конца в каждой группе лечения.

Дизайн нерандомизированного исследования

Нерандомизированные испытания - это проекты интервенционных исследований, в которых сравнивается группа, в которой проводилось вмешательство, с группой, в которой вмешательство не проводилось. Это удобные дизайны исследований, которые чаще всего выполняются проспективно и могут предложить возможные взаимосвязи между вмешательством и результатом. Однако эти дизайны исследований часто подвержены многим типам систематических ошибок и ошибок и не считаются сильным дизайном исследования.

Дизайн рандомизированного контролируемого исследования

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) являются наиболее распространенным типом интервенционных исследований и могут иметь множество модификаций (26–28). Эти испытания берут однородную группу участников исследования и случайным образом разделяют их на две отдельные группы. Если рандомизация прошла успешно, то эти две группы должны быть одинаковыми во всех отношениях, как измеряемые искажающие факторы, так и неизмеряемые факторы. Затем вмешательство применяется в одной группе, а не в другой, и анализируются сравнения эффективности вмешательства между двумя группами.Теоретически единственное различие между двумя группами на протяжении всего исследования - это вмешательство. Отличным примером является введение нового лекарства для лечения определенного заболевания среди группы пациентов. Этот процесс рандомизации, возможно, является самой сильной стороной РКИ (26–28). В РКИ используются дополнительные методологические элементы для дальнейшего усиления причинно-следственных связей воздействия вмешательства. К ним относятся сокрытие распределения, ослепление, измерение комплаентности, контроль сопутствующих вмешательств, измерение отсева, анализ результатов по намерению лечить и оценка каждой группы лечения в один и тот же момент времени одинаковым образом.

Дизайн перекрестного рандомизированного контролируемого исследования

Перекрестное РКИ - это тип дизайна интервенционного исследования, в котором участники намеренно «переходят» в другую группу лечения. Это не следует путать с наблюдательной схемой кроссовера. Перекрестное РКИ начинается так же, как и традиционное РКИ, однако после окончания первой фазы лечения каждый участник переводится в другую группу лечения.Между периодами лечения часто бывает период вымывания. Этот дизайн имеет много сильных сторон, включая демонстрацию обратимости, компенсацию неудачной рандомизации и повышение эффективности исследования за счет того, что время не используется для набора субъектов.

Маскирование распределения теоретически гарантирует, что реализация рандомизации свободна от предвзятости. Это достигается за счет того, что схема рандомизации скрыта от всех вовлеченных лиц (26-30). Третья сторона, которая не участвует в лечении или оценке исследования, создает схему рандомизации, и участники исследования рандомизируются в соответствии с этой схемой.Сокрытие схемы сводит к минимуму потенциальное отклонение от этой рандомизации, сознательно или иным образом со стороны участника, исследователя, провайдера или оценщика. Традиционный метод сокрытия распределения основан на последовательно пронумерованных непрозрачных конвертах с распределением обработки внутри. Эти конверты создаются до начала исследования с использованием выбранной схемы рандомизации. Затем участники распределяются по конкретной группе вмешательства в заранее определенном порядке, продиктованном схемой.Если сокрытие распределения не используется, существует возможность выборочного включения в группу вмешательства, потенциально с исходом предвзятых результатов.

Ослепление в рандомизированном контролируемом исследовании - это отказ от лечения от лиц, участвовавших в исследовании. Это можно сделать с помощью таблеток плацебо, дезактивированных методов лечения или фиктивной терапии. Имитационная терапия - это процедура сравнения или лечение, которое идентично исследуемому вмешательству, за исключением того, что в нем отсутствует ключевой терапевтический элемент, что делает лечение неэффективным.Примером может служить фиктивная инъекция кортизона, когда вместо кортизона вводится физиологический раствор того же объема. Это помогает гарантировать, что пациенты не знают, получают ли они активное или контрольное лечение. Процесс ослепления используется для обеспечения равного обращения с разными группами, тем самым продолжая изолировать разницу в результатах между группами только по применяемому вмешательству (28–31). Ослепление в рамках РКИ включает ослепление пациента, ослепление провайдера или ослепление эксперта.В некоторых ситуациях сложно или невозможно ослепить одну или несколько участвующих сторон, но в идеальном исследовании все стороны были бы ослеплены до конца исследования (26-28,31,32).

Соответствие - это степень того, насколько хорошо участники исследования соблюдают предписанное вмешательство. Соблюдение или несоблюдение вмешательства может оказать значительное влияние на результаты исследования (26-29). Если существует различие в соблюдении режима вмешательства между группами вмешательства, эта разница может маскировать истинные различия или ошибочный вывод о существовании различий между группами, когда таковой не существует.Измерение соответствия в исследованиях учитывает потенциальные различия, наблюдаемые в группах вмешательства из-за приверженности вмешательству, и может позволить частичный контроль различий посредством апостериорной стратификации или статистической корректировки.

Сопутствующие вмешательства, вмешательства, которые влияют на результат, кроме первичного вмешательства в исследование, также могут допускать ошибочные выводы в клинических испытаниях (26-28). Если между группами лечения существуют различия в количестве или типе дополнительных терапевтических элементов, выводы исследования могут быть неверными (29).Например, если в группе лечения плацебо используется больше лекарств, отпускаемых без рецепта, чем в группе экспериментального лечения, обе группы лечения могут иметь одинаковое терапевтическое улучшение и не проявлять эффекта экспериментального лечения. Однако улучшение в группе плацебо связано с приемом лекарств, отпускаемых без рецепта, и, если это было запрещено, между двумя группами лечения может быть терапевтическая разница. Исключение или отслеживание и статистическая корректировка сопутствующих вмешательств служат для усиления рандомизированного контролируемого исследования, минимизируя этот потенциальный эффект.

Участники выбывают из исследования по нескольким причинам, но если есть различия в показателях выбывания между группами вмешательства или высокие общие показатели отсева, могут быть предвзятые данные или ошибочные выводы исследования (26-28). Общепринятый показатель отсева составляет 20%, однако исследования с показателем отсева ниже 20% могут давать ошибочные выводы (29). Общие методы минимизации отсева включают стимулирование участия в исследовании или короткую продолжительность обучения, однако это также может привести к отсутствию обобщаемости или валидности.

Анализ «намерение лечиться» (ITT) - это метод анализа, который количественно устраняет отклонения от случайного распределения (26–28). Этот метод анализирует людей на основе назначенного им вмешательства, независимо от того, было ли это вмешательство фактически получено из-за отклонений от протокола, опасений по поводу соблюдения или последующего отказа. Сохраняя людей в рамках назначенного им вмешательства для анализа, будут получены преимущества рандомизации (18,26-29). Если полагаться исключительно на анализ фактического лечения, то некоторые теоретические преимущества рандомизации могут быть потеряны.Этот метод анализа основан на полных данных. Существуют разные подходы к работе с недостающими данными, и в литературе нет единого мнения. Обычными подходами являются вменение или перенос последних наблюдаемых данных от отдельных лиц для решения проблем с отсутствием данных (18,19).

Время проведения оценки может играть важную роль в воздействии вмешательств, особенно если последствия вмешательства являются острыми и непродолжительными (26-29,33). Конкретные сроки проведения оценок уникальны для каждого вмешательства, однако исследования, допускающие существенно разное время проведения оценок, могут давать ошибочные результаты.Например, если оценки происходят по-разному после инъекции особенно быстродействующего и недолговечного лекарства, разница, наблюдаемая между группами вмешательства, может быть связана с более высокой долей участников в одной группе вмешательства, которые оцениваются через несколько часов после вмешательства, а не через несколько минут. Отслеживая разницу во времени оценки, исследователи могут выявить потенциальный масштаб этой проблемы и попытаться решить ее, используя статистические или другие методы (26-28,33).

Рандомизированные контролируемые испытания являются основным методом улучшения лечения заболеваний, и существует несколько стандартизированных методов оценки РКИ и последующего создания руководящих принципов передовой практики (29,34-36).В большинстве случаев в современной медицинской практике отсутствуют РКИ среднего или высокого качества для определения того, какие методы лечения продемонстрировали эффективность, и большая часть рекомендаций по передовой практике по-прежнему основана на консенсусе экспертов (28,37). Опора на высококачественную методологию во всех типах исследований позволит постоянно улучшать оценку причинных факторов, влияющих на результаты в отношении здоровья и лечения заболеваний.

Стандарты исследований и отчетности

Существует множество опубликованных стандартов разработки, проведения и отчетности биомедицинских исследований, которые можно найти в таблице 3.Целью и содержанием этих стандартов и руководств является повышение качества биомедицинских исследований, которые приведут к предоставлению обоснованных выводов для принятия медицинских решений. Существуют опубликованные стандарты для категорий дизайна исследований, таких как обсервационные исследования (например, STROBE), интервенционные исследования (например, CONSORT), диагностические исследования (например, STARD, QUADAS), систематические обзоры и метаанализы (например, PRISMA), а также другие. Целью этих стандартов и руководящих указаний является систематизация и повышение качества разработки, выполнения и отчетности биомедицинских исследований.

Таблица 3. Опубликованный стандарт дизайна исследования и отчетности.

  • Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT, www.consort-statement.org) - это стандарты интервенционных исследований, контрольный список из 25 пунктов и блок-схема, специально разработанные для РКИ для стандартизации отчетности по ключевым элементам, включая дизайн, анализ и интерпретацию РКИ .
  • Укрепление отчетности наблюдательных исследований в эпидемиологии (STROBE, www.strobe-statement.org) представляет собой сборник руководящих принципов, специально предназначенных для стандартизации и улучшения отчетности наблюдательных эпидемиологических исследований. Существуют определенные подмножества утверждения STROBE, включая молекулярную эпидемиологию (STROBE-ME), инфекционные заболевания (STROBE-ID) и исследования генетических ассоциаций (STREGA).
  • Стандарты для отчетов об исследованиях диагностической точности (STARD, www.stard-statement.org) - это контрольный список из 25 элементов и блок-схема, специально разработанная для составления отчетов об исследованиях диагностической точности.
  • Оценка качества исследований диагностической точности (QUADAS, www.bris.ac.uk/quadas) - это оценка качества исследований диагностической точности.
  • Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA, www.prisma-statement.org) - это контрольный список из 27 элементов и многофазная блок-схема для повышения качества отчетов о систематических обзорах и метаанализах. Он заменяет оператор QUOROM.
  • Сводные критерии для сообщения о качественном исследовании (COREQ) - это контрольный список из 32 элементов, предназначенный для представления качественных данных из интервью и фокус-групп.
  • Статистический анализ и методы в опубликованной литературе (SAMPL) - это руководство по статистическим методам и анализу всех типов биомедицинских исследований.
  • Разработка рекомендаций по регистрации клинических случаев на основе консенсуса (CARE, www.care-statement.org) - это контрольный список, состоящий из 13 элементов, и предназначен только для отчетов о случаях.
  • Стандарты качества отчетности по совершенству (SQUIRE, www.squire-statement.org) представляют собой руководящие принципы публикации, состоящие из 19 элементов, для авторов, направленные на повышение качества отчетности о здравоохранении.
  • Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) - это 24-элементный контрольный список методов отчетности для экономической оценки интервенционных исследований.
  • Повышение прозрачности в отчетности по обобщению качественных исследований (ENTREQ) - это руководство, специально предназначенное для стандартизации и улучшения отчетности качественных биомедицинских исследований.

При разработке или оценке исследования может быть полезно ознакомиться с применимыми стандартами перед выполнением и публикацией исследования. Все опубликованные стандарты и руководства доступны в Интернете и обновляются с учетом текущих передовых практик по мере развития биомедицинских исследований. Кроме того, существует сеть под названием «Повышение качества и прозрачности медицинских исследований» (EQUATOR, www.equator-network.org) , в которой есть руководящие принципы и контрольные списки для всех стандартов, представленных в таблице 3, и которая постоянно обновляется новыми исследованиями. стандарты дизайна или специальности.

Заключение

Правильный выбор дизайна исследования - это только один из элементов успешного исследования. Выбор дизайна исследования должен включать рассмотрение затрат, доступа к случаям, идентификации воздействия, необходимых эпидемиологических мер и уровня опубликованных в настоящее время доказательств в отношении конкретной оцениваемой взаимосвязи воздействия и результата. Обзор соответствующих опубликованных стандартов при разработке исследования может существенно улучшить выполнение и интерпретацию результатов исследования.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *