Обременение проверить: Справочная информация по объектам недвижимости в режиме online

Содержание

Справочная информация по объектам недвижимости в режиме online

Поиск осуществляется по одному из критериев: кадастровому номеру, условному номеру, адресу или номеру права.
В полях кадастровый номер, условный номер, улица, дом и квартира, начиная со второго символа, для поиска может использоваться символ «*».

Кадастровый номер:

(может быть указано несколько номеров, для разделения записей при вводе используйте «;»)

Условный номер:

(может быть указано несколько номеров, для разделения записей при вводе используйте «;»)

Ранее присвоенный номер:

Субъект:

Выберите субъектАлтайский крайАмурская областьАрхангельская областьАстраханская областьБелгородская областьБрянская областьВладимирская областьВолгоградская областьВологодская областьВоронежская областьЕврейская А.

обл.Забайкальский крайИвановская областьИркутская областьКабардино-Балкарская РеспубликаКалининградская областьКалужская областьКамчатский крайКарачаево-Черкесская РеспубликаКемеровская областьКировская областьКостромская областьКраснодарский крайКрасноярский крайКурганская областьКурская областьЛенинградская областьЛипецкая областьМагаданская областьМоскваМосковская областьМурманская областьНенецкий АОНижегородская областьНовгородская областьНовосибирская областьОмская областьОренбургская областьОрловская областьПензенская областьПермский крайПриморский крайПсковская областьРеспублика АдыгеяРеспублика АлтайРеспублика БашкортостанРеспублика БурятияРеспублика ДагестанРеспублика ИнгушетияРеспублика КалмыкияРеспублика КарелияРеспублика КомиРеспублика КрымРеспублика Марий ЭлРеспублика МордовияРеспублика Саха (Якутия)Республика Северная ОсетияРеспублика ТатарстанРеспублика ТываРеспублика ХакасияРостовская областьРязанская областьСамарская областьСанкт-ПетербургСаратовская областьСахалинская областьСвердловская областьСевастопольСмоленская областьСтавропольский крайТамбовская областьТверская областьТомская областьТульская областьТюменская областьУдмуртская РеспубликаУльяновская областьХабаровский крайХанты-Мансийский АОЧелябинская областьЧеченская РеспубликаЧувашская РеспубликаЧукотский АОЯмало-Ненецкий АОЯрославская область

Адрес:

Субъект:

Район:

Тип населенного пункта:

Населенный пункт:

Тип улицы:

УлицаПереулокПроспектПлощадьМикрорайонАллеяБульварАалАулВъездВыселкиГородокДеревняДорогаж/д остановочный (обгонный) пунктЖелезнодорожная будкаЖелезнодорожная казармаЖелезнодорожная платформаЖелезнодорожная станцияЖелезнодорожный постЖелезнодорожный разъездЖивотноводческая точкаЗаездКазармаКварталКилометрКольцоЛинияМестечкоНабережнаяНаселенный пунктОстровПаркПереездПланировочный районПлатформаПлощадкаПолустанокПоселок/станцияПоселок сельского типаПочинокПочтовое отделениеПроездПросекПроселокПроулокРазъездСадСелоСкверСлободаСтанцияСтроениеТерриторияТрактТупикУчастокХуторШоссе

Улица:

Номер дома:

Корпус:

Строение:

Квартира:

Как проверить недвижимость на наличие обременений?

Сделки с недвижимостью – довольно хлопотное и рисковое дело, ведь на каждом шагу вам может встретиться множество подводных камней.

Приобретая квартиру или дом, необходимо быть предельно внимательным и тщательно проверять понравившийся объект на предмет юридической чистоты, чтобы после покупки не столкнуться с неприятностями. Одним из самых распространённых ограничений, налагаемых на объекты недвижимости (особенно это касается вторичного жилья), является обременение. Сегодня мы расскажем, что это такое, какие бывают виды обременений и как проверить недвижимость на их наличие.

Что такое обременение?

Обременение — это ограничение прав, наложенное имущество (объект недвижимости). Обременение может возникнуть на основании закона или договора. Это означает, что таким имуществом нельзя распоряжаться без согласия определённого лица, которое наложило это ограничение. Пользоваться можно, распоряжаться (например, продать или подарить) — нельзя.

Наличие обременения не препятствует проведению сделок купли-продажи. Основная проблема в том, что продавцы часто умалчивают о подобных ограничениях, а это в дальнейшем может принести немало хлопот будущему собственнику имущества. Чтобы обезопасить себя от подобных «сюрпризов», перед покупкой недвижимости нужно обязательно проверить ее на предмет юридической чистоты.

Какие бывают виды обременений?

В соответствии с законом «Об ипотеке (залоге недвижимости)» № 102-ФЗ от 16.02.1998 г., выделяется несколько видов обременений на недвижимость, проверку которых рекомендовано выполнять перед совершением сделки:

Сегодня это, пожалуй, самый распространенный вид обременения. Суть такого обременения заключается в том, что до полного погашения кредита, выданного на приобретение недвижимости на условиях ипотеки, она фактически принадлежит банку, находясь у него в залоге. Однако, право собственности на объект недвижимости возникает у заемщика сразу после оформления сделки купли-продажи, оформленной должным образом. То есть, собственник может распоряжаться объектом как угодно, но его полномочия ограничиваются возможностью регистрироваться в этом объекте, а также регистрировать в нем любых других лиц. Такие сделки с объектом, как купля-продажа, сдача в наем, а также передача в безвозмездное пользование могут совершаться исключительно с согласия банка. Банк сам определяет порядок, по которому должно происходить согласование подобных сделок. Права собственника на имущество, приобретенное в ипотеку, регулируются Федеральным законом «Об ипотеке (залоге недвижимости)» № 102-ФЗ от 16.02.1998 г.

Это вид права на имущество, дающее возможность пожизненного содержания. Заключив сделку на условиях ренты, покупатель квартиры или дома обретает статус собственника имущества, но при этом за прежним собственником сохраняется право проживания. Рента подразумевает, что вместо единовременной покупки объекта новый собственник обязуется регулярно выплачивать прежнему владельцу определенную сумму, которая должна покрыть его расходы на оплату продуктов, лекарств и др. Обязательство по выплате ренты сохраняется до тех пор, пока получатель ренты не умрет. После этого имущество может считаться перешедшим в полное распоряжение нового владельца. Однако, обременение с такого имущества будет снято лишь тогда, когда новый собственник предоставит в регистрационную службу свидетельство о смерти получателя ренты. Договорные отношения на условиях ренты регулируются Статьей 583 ГК РФ.

Договор аренды, в соответствии с Главой 34 ГК РФ, определяется как договор, по которому собственник недвижимого имущества (арендодатель) передает её другому лицу (арендатору) за плату в пользование и распоряжение на определенных условиях. При сроке аренды более года договор аренды подлежит государственной регистрации. При согласии арендодателя, арендатор вправе передать объект в субаренду, что делается исключительно с целью получения прибыли. Сдавая имущество в аренду, собственник теряет возможность использовать его исключительно в своих интересах. Обременение в виде аренды снимается автоматически после окончания соответствующего договора. Однако, снять это ограничение можно и раньше, выплатив арендатору неустойку.

Обременение на имущество в виде ареста накладывается судом или судебным приставом на основании судебного акта. Это ограничение, налагаемое в счет обеспечения иска о погашении долга собственника квартиры, может быть снято только тем органом, который его наложил, и только после устранения причин наложения. Например, владелец накопил большую задолженность по коммунальным услугам и на его квартиру был наложен арест. Такую квартиру нельзя будет продать до тех пор, пока не будет отменено решение суда об аресте. Отмена решения об аресте в данном случае возможна только после погашения всех долгов собственником.

Нередко объект недвижимости, например, земельный участок, оказывается обремененным под влиянием чужого права. Законодательные формы такого обременения определены в Статье 274 ГК РФ, а соответствующее право называется сервитут. Сервитут дает другому лицу или лицам право ограниченного пользования участком, у которого имеется собственник. Зачастую сервитут устанавливается над участками для обеспечения возможности прохода или проезда. Обременение в виде сервитута может накладываться, когда появляется необходимость прокладки коммуникационных, водопроводных и прочих систем, если они пролегают через чью-то частную собственность. Сервитутом могут обременяться и здания. Сервитут подлежит обязательной регистрации. Практически всегда сервитут является нежелательной для собственника мерой и поэтому, как правило, такой спор разрешается через суд и обременение устанавливается соответствующим решением судебного органа.

Доверительное управление

Это временная передача прав собственности доверенному лицу владельца квартиры, которая является ограничением для осуществления любых сделок в отношении объекта имущества.

Опека и попечительство

Вид обременения, когда права на недвижимое имущество имеются у несовершеннолетних или лишенных дееспособности граждан. В случае обременения в виде опеки и попечительства, сделку купли-продажи с объектом недвижимости можно совершить только при согласии, полученном от органа опеки. Такая процедура направлена на обеспечение сохранности интересов указанной категории граждан. Особенности обращения с недвижимым имуществом подопечного определены Федеральным законом «Об опеке и попечительстве» 48-ФЗ от 24. 04.2008 г.

Способы проверки квартиры на обременение

Существуют два способа проверки недвижимости на обременение:

На сайте Росреестра

На странице Справочная информация по объектам недвижимости в режиме onlineвведите нужный адрес или кадастровый номер и нажмите кнопку «Сформировать запрос».
В результатах поиска нажмите на адрес квартиры. Если запрашиваемого адреса нет в результатах поиска, значит сведений об этом объекте недвижимости в ЕГРН нет.
Нажмите на раздел «Права и ограничения». Сведения об имеющихся обременениях будут указаны справа в подразделе «Ограничения». Если обременений на запрашиваемый объект нет, будет показана пустая строка.

На примере ниже в разделе «Права и ограничения» имеется пометка «в силу закона». Это значит, что квартира находится в залоге у банка из-за ипотеки.

Стоит иметь в виду, что на сайте Росреестра сведения об обременении обновляются редко, либо выгружаются не всегда корректно. Кроме того, информация об обременении отображается не в полном виде. Например, в описании не будет указано название банка, в залоге у которого находится квартира. Если вам нужна полная и актуальная информация об объекте, лучше заказать выписку из ЕГРН.

Информация в выписке

На примере ниже обратите внимание на пункт 3 «Ограничение прав и обременение объекта недвижимости» второго раздела, в котором указано «в силу закона, весь объект». Это значит, что квартира в залоге у банка из-за ипотеки.

Будьте внимательны при совершении любых сделок с недвижимостью, удачных покупок!

Команда «Kadastr RU»

Предыдущий пост

Как прочитать и проверить XML-выписку?

Следующий пост

5 способов, как продать квартиру в ипотеке

Проверить обременение на недвижимость в Росреестре онлайн.

|| KadastrMap.com Единственным, максимально полным информационным ресурсом федерального значения, включающим в себя все сведения о недвижимости, является государственный кадастр (Росреестр сведения об объектах недвижимости онлайн). На этом очень полезном и информативном ресурсе вы можете узнать большое количество информации. На сайте можно воспользоваться различными сервисами. Один из таких сервисов поможет вам проверить обременение на недвижимость в Росреестре онлайн. Функциональность сайта достаточно на высоком уровне и очень проста в использовании. Информативность данного ресурса поражает объемом базы данных. Проверить обременение на недвижимость в Росреестре онлайн Указанная база данных подведомственна управлению Росреестра – орган, осуществляющий регистрацию сделок и ведущий учёт недвижимости. Государственный кадастр представляет собой публичный источник информации о недвижимости, доступный любому человеку.

Интересующие сведения об объектах разрешается получить различными способами:

Внимание! Для заинтересованных лиц сообщаем, что данные кадастрового паспорта на объект имущественного права, в том числе земельного участка, гаража, коттеджа, комнаты в коммуналке, квартиры и дома, начиная с 1 января 2017 года, представлен в новом формате выписки ЕГРН, которая разработана на основе нового закона РФ ФЗ-218.

Как проверить обременение на недвижимость в Росреестре онлайн быстро? Последний способ оформления запроса об обременении на недвижимость самый быстрый и удобный. Указанная услуга имеет платный характер, сумма госпошлины установлена Налоговым кодексом Российской Федерации. Заявка оформляется очень просто и не займёт более 15 минут. Перечень предоставляемых документов установлен государством в виде: паспорта, различных справок, выписок и т. д. Форма кадастровых документов также определена законом и является обязательной. Максимально полными сведениями о недвижимости обладает её паспорт, который содержит информацию о площади, адресе, расположение на земельном участке, собственнике, виде права, обременении, кадастровой стоимости, вносимых изменениях и многое другое.

Выписка об объекте, наряду с указанными выше сведениями, содержит ещё и точные координаты объекта на местности. Любой из предоставляемых документов имеет те или иные преимущества в зависимости от целей запроса.

Какая информация содержится в выписке из кадастра онлайн Новый образец выписки ЕГРН содержит расширенный блок информации об объекте имущественного права, в частности:

Уникальный кадастровый номер объекта права.
Кто является правовладельцем.
Физический адрес объекта права.
Общая площадь объекта.
Кадастровая стоимость недвижимого имущества.
Права и ограничения (арест, залог, рента, аренда и т.д.).
Графическая часть объекта права

Кроме этого, выписка ЕГРН содержит информацию о прежних владельцах собственности, а также ряд информационных блоков, которые доступны как в открытом режиме, так и в закрытом варианте (к закрытой части доступ имеют ограниченный круг пользователей).

Образец выписки ЕГРН

Получить полную информацию о вашем объекте недвижимости

Получить информацию об вашем объекте

Проверить квартиру на обременение онлайн || KadastrMap.com

Можно ли доступным способом узнать, имеется ли обременение или какие-то ограничения на действие с имущественным правом. Сегодня этот вопрос можно решить очень эффективно и проверить квартиру на обременение онлайн можно через выписку ЕГРН, которую оформляют в Росреестре или на нашем сайте. Если вам необходимо узнать, где можно заказать выписку ЕГРН, обратитесь здесь. Только Росреестр, в лице Кадастровой палаты может дать исчерпывающий ответ, относительно того, какие виды обременения есть по интересующему вас объекту. Проверить квартиру на обременение онлайн

Категории обременения на квартиру

Согласно действующему законодательству, все виды обременения фиксируются в выписке ЕГРН.

Информацию о различных видах обременений могут представлять только судебные органы или иные правомочные структуры. После поступление соответствующей информации, кадастровая Палата фиксирует факт обременения отдельной позицией в выписке ЕГРН. Виды обременения можно условно разделить на:

Имеется ли залог квартиры в банковской структуре.
Зафиксирован ли факт ренты квартиры.
Имеется ли арест на квартиру.
Осуществлена ли аренда жилья на третьих лиц, через официального владельца недвижимости.
Зарегистрированы ли третьи лица на жилплощади.
Как проверить квартиру на обременение онлайн на сайте
Чтобы правильно проверить квартиру на обременение онлайн на нашем сайте, предлагаем пользователям воспользоваться подсказками, которые помогут правильно заполнить форму заказа выписки ЕГРН и получить документ с подробной информацией об обременении(см. раздел №2 данной выписки)

Зачем необходимо знать об обременении квартиры

Как правило, все действия купли-продажи, дарения или перехода в наследство осуществляется на основании договоров, в котором фиксируются условия соглашения или иные действия.

В некоторых случаях владелец недвижимости может сознательно не озвучит потенциальному заинтересованному лицу Факт обременения, для того чтобы проверить квартиру на обременение онлайн . Чтобы удостовериться в том, что квартира не имеет обременения, вам достаточно заказать выписку ЕГРН в Росреестре, где вы можете получить исчерпывающую информацию относительно интересующего вас объекта имущественного права на недвижимое имущество. Получить доступ к информации может любое заинтересованное лицо, причём доступ имеется к любой квартире в России, которые занесены в единый государственный реестр имущественного права. Созданный в 1998 году ЕГРН позволил вернуть в законное русло все действия с недвижимым имуществом и ликвидировать к минимуму мошеннические действия со стороны третьих лиц. Фактически Росреестр сумел объединить в единое целое общую базу данных относительно любого имущественного права в России, в том числе квартиры в новостройках, старых домах, сталинках, хрущевках и т.д.

Получить полную информацию о вашем объекте недвижимости

Получить информацию об вашем объекте

особенности и стоимость выписки из ЕГРН

При покупке недвижимости граждане нередко допускают большую ошибку — верят продавцу на слово и самостоятельно не проверяют информацию о квартире. Это приводит к тому, что некоторые «подводные камни» обнаруживаются уже после того, как договор о купле-продаже заключен.

В рамках сегодняшней статьи речь пойдет о том, как проверить квартиру на обременение.

Многим кажется, что такую информацию узнать сложно, но это не так, подобные сведения находятся в открытом доступе и любой желающий может их получить.

Что представляет собой обременение

Обременение является ограничением права собственника распоряжаться своей недвижимостью в полной мере. Обычно наложение обременений инициируется организациями, перед которыми собственник имеет какие-либо невыполненные обязательства. Например, если квартира оформлена в ипотечный залог, такой организацией является банк

Ограничения также могут быть наложены судом в связи с имущественными исками в адрес собственника, в связи с приговорами по экономическим, уголовным статьям, во время бракоразводных процессов.

Если говорить простым языком — такую недвижимость часто просто не получается продать, обменять или сдать в аренду.

С другой стороны, наличие обременений – отличный повод приобрести квартиру со значительной скидкой, если, конечно, есть веские основания считать, что сможете впоследствии снять обременения.

Все виды обременения и ограничения проходят обязательную регистрацию для внесения в ЕГРН (Единый Государственный Реестр Недвижимости). Для проверки наличия обременений необходимо запросить выписку ЕГРН, ниже мы расскажем, как это сделать.

Важно! Предумышленное сокрытие продавцом обременения представляет собой нарушение действующего законодательства (ст. 131 ГК РФ). После выявления подобных обстоятельств Кадастровая Палата фиксирует их отдельной графой в выписке из Реестра.

В справке из ЕГРН содержатся такие данные:

оформлена ли недвижимость в качестве залога в какой-либо финансовой организации;
наличие договора ренты;
наличие ареста;
арендуется ли жилплощадь третьими лицами через официального владельца;
зарегистрированы ли в квартире третьи лица, не являющиеся собственниками.

При наличии таких факторов приобретение или продажа недвижимости становится весьма затруднительной, а иногда и невозможной. Иногда владелец жилплощади скрывает, что квартира является залогом по кредиту, чтобы привлечь покупателя. При этом сделка о купле-продаже будет незаконной, так как залоговую жилплощадь нельзя передать в собственность другому физическому лицу. Таким образом, права пользования квартирой по суду вернутся продавцу, а вот покупателю будет непросто получить свои деньги обратно.

Что дает выписка и как ее получить

После изучения всех сведений о жилплощади, потенциальный покупатель или арендатор будет точно понимать, следует ли заключать сделку. Во многих случаях это позволяет избежать мошенничества, не стать жертвой различных махинаций с недвижимостью.

Получить информацию о недвижимости (на территории РФ), которой владеет физ- или юрлицо может любой гражданин РФ или же иностранец через сайт Росреестра. Выписка ЕГРН подтверждает следующее:

кому принадлежит право владения недвижимостью;
отсутствие или наличие каких-либо ограничений.

Справку владельцу недвижимости желательно иметь на руках, чтобы во время предварительных договоренностей подчеркнуть законность и надежность сделки. Документ действует ровно месяц со дня получения и теряет актуальность во всех случаях, когда права владения каким-либо образом изменяются — купля-продажа, наследование, залог и т.д.

Документ можно получить без обращения в отделения госучреждения, воспользовавшись онлайн-сервисом. Электронная выписка имеет ту же юридическую силу, что и бумажная. Её можно распечатать и предъявлять при необходимости в различных государственных структурах, заключении договора купли-продажи и т.д. Если же заявление подается лично в письменном виде, потребуется дважды навестить отделение МФЦ — при написании запроса и через три дня для получения выписки.

Выписка из ЕГРН: стандартный и расширенный вариант

Документ, который возможно получить из Единого Реестра по запросу, представляет собой выписку, содержащую всю актуальную информацию об объекте недвижимости. В роли такого объекта может выступать, как квартира, так и земельный участок.

Интерес представляют пункты выписки № 4 и 5. В них указывается, обременена ли недвижимость, изымалась ли она ранее государством и по какой причине. Здесь указаны данные о залоге, различных штрафах и т.д. Поскольку сведения могут измениться в любой момент, срок действия выписки составляет не более одного месяца со дня получения.

Заказать документ можно посредством отправки личного обращения в Росреестр через МФЦ, процедура не займет много времени — в среднем на заказ выписки требуется не более получаса. Однако проще оформить заказ через сайт Росреестра, ниже мы расскажем о том, как это сделать. Выписка предоставляется как в бумажном, так и электронном варианте. Кроме того, заказ можно оформить через коммерческие онлайн-сервисы, которые предлагают такую услугу.

Сведения, которые содержит ЕГРН (Единый Государственный Реестр Недвижимости), предлагаются в двух вариантах — стандартной и расширенной выписке.

Первый доступен всем гражданам без исключения посредством официального сайта Росреестра, который предоставляет необходимые данные в онлайн-форме всего за несколько минут.
Второй же могут запросить исключительно владельцы или их доверенные лица (официальные представители для юридических лиц).

Существующие способы оформления выписки

Чтобы проверить наличие обременений, можно воспользоваться следующими способами:

онлайн-проверка через официальный сайт Росреестра;
заказ выписки через коммерческие сервисы;
заказ выписки из Реестра.

Справочная информация с сайта Росреестра

Официальный сайт Росреестра дает пользователям доступ к онлайн-базе данных, в которой содержится информация касательно всей недвижимости, зарегистрированной в РФ. Сведения на сайте Росреестра обновляются регулярно, но могут быть неактуальными на текущий момент, поскольку база данных огромна и новые записи появляются в ней с некоторым запозданием — по этой причине лучше воспользоваться выпиской из ЕГРН.

Чтобы найти необходимую информацию посредством официального сайта, потребуется:

1. Перейти на страницу Росреестра, где представлена форма для получения справочной информации.

2. Необходимо заполнить форму, выбрав один из нескольких способов поиска — по кадастровому, условному или ранее присвоенному номеру, адресу или же номеру права\ограничения на недвижимость.

3. Если поиск не показывает результатов, значит в ЕГРН нет информации касательно выбранной недвижимости, что случается, однако, достаточно редко.

4. Нажав на введенный адрес, можно перейти на страницу, где будет показана исчерпывающая информация относительно недвижимости с датой её последнего обновления.

Если в графе «Права и ограничения» нет никакой информации, это значит, что жилплощадь не имеет обременений.

Как уже говорилось, на сайте Росреестра может находиться неактуальная информация. Нарпример, если дата фактического запроса — 16.06.2018, а на сайте данные не обновлялись с 22.12.2016, считать их актуальными нельзя. Вполне вероятно, что за два года не случилось никаких изменений, но этот момент лучше уточнить посредством выписки из ЕГРН, которая позволит получить актуальные и более полные сведения. Это крайне важно, если речь идет о заключении договора купли-продажи, в таком случае документ целесообразно потребовать у владельца недвижимости — он получит его за три рабочих дня без каких-либо проблем.

На сайте Росреестра доступна не вся информация, к примеру, не может быть сведений о том, у кого банка недвижимость числится в залоге — чтобы получить детальные сведения, необходима выписка.

Заказ выписки на сайте Росреестра

На сайте Росреестра можно заказать выписку из ЕГРН — документ, который, в отличие от справочной информации, присутствующей на сайте, будет содержать актуальные сведения. Для этого нужно заполнить простую форму и дождаться, пока документ прибудет. Заявитель имеет возможность получить сведения о:

кадастровой стоимости;
правах третьих лиц на конкретный объект;
переходе прав на объект недвижимости другому лицу (лицам);
правоустанавливающих документах;
кадастровом плане территории.

Онлайн-обращение за выпиской – это достаточно удобно, так как информация придет на электронную почту, её можно будет просмотреть с любого устройства (компьютера, смартфона).

При одобрении заявления обратившееся лицо получает сведения в течение трех рабочих дней, однако если в форме были допущены ошибки, оформление заявления могут не подтвердить. Вся информация касательно состояния запроса находится в «Личном кабинете» пользователя на сайте Росреестра, там же отобразится статус уведомления, например, отказ — если в предоставлении информации будет отказано по тем или иным причинам. В некоторых случаях отказ можно оспорить в судебном порядке, но это весьма трудоемкий и длительный процесс.

Важно! Каждому запросу присваивается свой номер и код, которые необходимо указывать при скачивании выписки.

Инструкция:

1. На главной странице официального сайта Росреестра есть перечень наиболее популярных услуг, которые чаще всего запрашивают граждане РФ. Среди них необходимо выбрать «Получение сведений из ЕГРН».

2. После этого сайт перенаправит посетителя на страницу для заполнения специальной формы. Там следует указать необходимую информацию, следуя инструкции.

3. Далее нужно заполнить форму с личными данными заявителя. После того как система проверит правильность предоставленных сведений, нужно нажать на кнопку «Отправить запрос». На экране появится номер и код заявки, которые необходимо сохранить.

Стоимость выписки

Если указанные сведения корректны, в «Личном кабинете» статус запроса изменится на «Ожидает оплаты». Стоимость информации зависит от её формы:

электронный вариант — 300 и 600 р. для физ- и юрлиц соответственно;
бумажная выписка — 750 и 2200 р. для физических и юридических лиц.

ЕГРП или ЕГРН

Нередко возникает путаница — не все понимают, в чем разница между ЕГРП и ЕГРН. Фактически это одно и то же, но первый вариант употреблялся до 2017 года, после чего его заменил Единый Государственный Реестр Недвижимости.

По сути, ЕГРН представляет собой более обширную базу данных, которая включает в себя все сведения о правах владения на конкретную недвижимость — собственно ЕГРП и кадастр. Старая аббревиатура более не используется.

Заключение: быстрое получение надежной информации

Выписка дает полное представление о том, есть ли на недвижимости обременение, находится ли она в долевой собственности у третьих лиц, поэтому весьма полезна при любых операциях с правами владения. В 2018 г. получить информацию о наличии обременения на недвижимость можно несколькими способами, выбор зависит от личных потребностей и предпочтений.

Документ можно получить очень быстро, за счет этого допуск к информации можно получить своевременно и оперативно при возникновении необходимости (купля-продажа имущества, аренда и т.д.).

Игорь Василенко

Как проверить квартиру перед покупкой и не потерять деньги. 5 правил :: Жилье :: РБК Недвижимость

Получение выписки из Росреестра, изучение истории переходов прав на объект — эти и другие простые правила помогут обезопасить покупателя от возможных махинаций с недвижимостью

Фото: ТАСС/ Сергей Фадеичев

Вместе со специалистами Федеральной кадастровой палаты Росреестра (ФКП) рассказываем, как проверить недвижимость перед покупкой, чтобы обезопасить себя и не потерять деньги.

Правило 1. Закажите выписку

Первое, с чего советуют начать эксперты, — это проверка объекта недвижимости. Прежде всего покупателям стоит учитывать, что продавать недвижимость может только собственник. Проверить сведения об объекте, его владельце поможет выписка из Единого государственного реестра недвижимости (ЕГРН). Данный документ позволяет подтвердить право собственности на любой объект недвижимости, а также отсутствие обременений, правопритязаний или прав требования на конкретную дату ее выдачи. Такие выписки являются общедоступными. Потенциальные покупатели перед сделкой могут заказать ее сами.

Как получить выписку

Получить информацию о характеристиках объектов недвижимости, проверить собственников или уточнить наличие обременений можно с помощью электронных сервисов Росреестра и Федеральной кадастровой палаты по выдаче сведений из ЕГРН. Пользователям достаточно выбрать нужные виды выписок, перейти в корзину и оплатить их. Выписка заверена электронной подписью, которая делает ее юридически равнозначной бумажной. Пошаговую инструкцию, как получить выписку из Росреестра, читайте по ссылке.

Правило 2. Изучите историю перехода прав на квартиру

Еще один важный пункт, который поможет избежать неприятных ситуаций при покупке жилья, — это изучение истории смены владельцев квартиры. Покупателя должны насторожить частые переходы прав собственности на квартиру. В такой ситуации стоит убедиться, что все сделки в цепочке соответствуют закону и не нарушают прав ее участников, так как судебное оспаривание даже одной из них может привести к потере имущества последним собственником.

В соответствии с ФЗ-218 «О государственной регистрации недвижимости» от 13.07.2015, права на объекты недвижимости, которые возникли до 31 января 1998 года, то есть до вступления в силу ФЗ-122 «О государственной регистрации прав на недвижимое имущество и сделок с ним» от 21.07.1997, являются юридически действительными, и даже в том случае, если сведения о них отсутствуют в Росреестре. Государственная регистрация в Росреестре ранее возникших прав проводится по желанию собственников недвижимости. Информацию о правах на такие объекты можно получить в уполномоченном органе или организации, осуществлявшей регистрацию прав в субъектах до указанной даты.

Правило 3. Проверьте подлинность доверенности

С особым вниманием эксперты советуют отнестись к сделке в том случае, если продавец действует от лица собственника недвижимости по нотариальной доверенности. В ФКП обращают внимание, что такая схема наиболее распространена среди мошенников.

Проверить подлинность доверенности продавца покупатели могут на официальном сайте Федеральной нотариальной палаты.

Читайте также: 10 советов, как отличить честных продавцов квартир от мошенников

Правило 4. Убедитесь, что квартира не имеет обременений

Прежде чем приступить к заключению сделки, покупателям следует выяснить, не имеет ли квартира или дом обременение правами третьих лиц. Например, не сдана ли недвижимость в аренду, не находится ли в залоге, под арестом или в ренте, не является ли предметом судебного разбирательства.

Эксперты также рекомендуют покупателям проверить, нет ли у продавца долгов за коммунальные услуги. Чтобы удостовериться в отсутствии задолженностей, покупателям следует запросить у продавца справку из управляющей компании и оплаченные квитанции за последний месяц.

Читайте также: Мошенничество с недвижимостью: как россиян оставляют без денег и жилья

Правило 5. Проверьте, согласована ли перепланировка

Если в квартире сделана перепланировка, необходимо обязательно убедиться в ее законности — она должна быть согласована с органами местного самоуправления (БТИ). За незаконную перепланировку предусмотрены штрафы, которые могут вместе с квартирой достаться новому владельцу. Чтобы избежать этой ситуации, достаточно изучить технический паспорт квартиры — в него должны быть внесены соответствующие изменения.

Надежда Лещенко, эксперт Федеральной кадастровой палаты Росреестра:

— Чтобы не столкнуться с трудностями при покупке объектов недвижимости, перед заключением сделки рекомендуем осуществлять проверку на возможные запреты или ограничения, о которых мог не знать или промолчать продавец.

Вся информация о зарегистрированных ограничениях, обременениях недвижимости содержится в ЕГРН, поэтому покупателям лучше перестраховаться и самим заказать выписку из реестра об интересующем объекте недвижимости. Так они могут избежать крупных финансовых потерь и долгих судебных разбирательств, которые не всегда могут закончиться успехом.

Автор

Наталия Густова

Как снять обременение с квартиры после погашения ипотеки?

Наложенное на ипотечную квартиру обременение ограничивает права ее владельца. Продать такой объект можно только с согласия банка. Полностью рассчитавшись по ипотеке, заемщик должен обратиться в Росреестр, чтобы снять с квартиры обременение. Но бывает и так, что регистрационная запись об ипотеке гасится по заявлению банка без участия собственника.

Порядок действий при снятии обременения с квартиры зависит от наличия закладной. Это ценная бумага, которая обеспечивает право банка на получение денежных средств, выданных под залог квартиры, и право залога на эту недвижимость, обремененную ипотекой. Не все банки работают с закладными, поэтому для начала нужно уточнить в кредитной организации, выдавалась ли на вашу квартиру закладная.

Снятие обременения с ипотечной квартиры, на которую выдана закладная

Если при оформлении кредита на квартиру была выдана закладная, то после полной выплаты займа банк делает на этом документе отметку о погашении ипотеки и отдает ее залогодателю. Заемщик сам снимает обременение по ипотеке.

Для этого нужно подать пакет документов в МФЦ или oтпpaвить их по почте в региональное Управление Росреестра. Чтобы пoдaть документы в элeктpoннoм видe чepeз caйт Росреестра, заемщику необходима элeктpoннo-цифpoвая пoдпиcь и электронная зaклaдная.

Документы для снятия обременения в МФЦ:

закладная с отметкой банка об исполнении обеспеченного ипотекой обязательства в полном объеме;
заявление о погашении регистрационной записи об ипотеке;
паспорт заемщика (одного из созаемщиков, если кредит оформляли, например, супруги).

Срок снятия обременения и стоимость

При обращении в МФЦ обременение снимается за 5 рабочих дней. Госпошлина за это регистрационное действие не предусмотрена. После погашения записи об ипотеке в ЕГРН собственник квартиры не получает подтверждающего документа, на последнем листе закладной Росреестр ставит соответствующий штамп с датой погашения.

Снятие обременения по ипотеке без закладной

Если ипотечный кредит был выдан без оформления закладной, то залогообладатель (банк) должен в одностороннем порядке подать заявление в Росреестр о погашении регистрационной записи об ипотеке. В этом случае обременение будет снято без участия заемщика.

К примеру, Сбербанк сам снимает обременение с недвижимости после полного погашения ипотечного кредита. В течение двух дней после внесения последнего платежа банк отправляет владельцу квартиры SMS-сообщение со ссылкой на «Личный кабинет» заемщика, где можно отслеживать статус снятия обременения, а также задать вопрос специалисту.

На гашение регистрационной записи об ипотеке в этом случае может потребоваться до 30 календарных дней. Когда обременение снято, банк уведомляет заемщика еще одним SMS. Если за время выплаты кредита клиент банка сменил номер телефона, то сообщение он может не получить. Тогда нужно дождаться, когда пройдет месяц со дня последнего платежа, и затем проверить, снято ли обременение.

Как проверить квартиру на обременение?

После того как обременение с ипотечной квартиры будет снято, эту информацию можно будет проверить на сайте Росреестра. Есть три способа получить сведения об обременении на квартиру:

Бесплатно через сервис Росреестра «Справочная информация по объектам недвижимости в режиме online». Нужно указать кадастровый, условный номер или адрес. Если обременение снято, во вкладке «Права и ограничения» будет пусто. Дата обновления информации покажет, насколько актуальны опубликованные на сайте сведения.
Бесплатно в «Личном кабинете» на сайте Росреестра (сервис доступен для заемщиков, зарегистрированных на сайте госуслуг). В разделе «Мои объекты» нужно открыть карточку объекта недвижимости, который вы покупали в ипотеку. Если обременение снято, в графе «Сведения об ограничениях/обременениях прав» будет стоять прочерк. Указанные два способа помогают получить справочную информацию, но ее недостаточно, чтобы подтвердить отсутствие обременений при заключении сделки с объектом недвижимости.
Заказать в МФЦ или на сайте Росреестра выписку из ЕГРН. Этот документ оформляется платно и понадобится тем заемщикам, которые собираются продать, сдать в аренду или подарить купленную в ипотеку квартиру. Эти действия они смогут совершить, только если в графе об ограничении прав и обременении значится «Не зарегистрировано».

Объяснение 6 электрических испытаний трансформаторов тока

Очень важно регулярно проверять и тестировать трансформаторы тока и подключенные к ним приборы. Фото: ABB

Трансформаторы тока играют важную роль в мониторинге и защите электроэнергетических систем. ТТ — это измерительные трансформаторы, используемые для преобразования первичного тока в пониженный вторичный ток для использования с счетчиками, реле, контрольным оборудованием и другими приборами.

Важность испытаний измерительных трансформаторов часто недооценивается.Трансформаторы тока для измерительных целей должны иметь высокую степень точности, чтобы гарантировать точное выставление счетов, в то время как трансформаторы, используемые для защиты, должны быстро и правильно реагировать в случае неисправности.

Риски, такие как запутывание измерительных трансформаторов для измерения и защиты или перепутывание соединений, можно значительно снизить путем тестирования перед первым использованием. В то же время электрические изменения в трансформаторе тока, вызванные, например, старением изоляции, можно определить на ранней стадии.

По этим и другим причинам важно регулярно проверять и калибровать трансформаторы тока и подключенные к ним приборы.Для обеспечения точности и оптимальной надежности обслуживания необходимо провести 6 электрических испытаний трансформаторов тока:

1. Тест соотношения

Коэффициент

CT описывается как отношение входного первичного тока к выходному вторичному току при полной нагрузке. Например, трансформатор тока с соотношением 300: 5 будет производить 5 ампер вторичного тока, когда 300 ампер протекает через первичную обмотку.

Если первичный ток изменится, вторичный ток на выходе изменится соответствующим образом.Например, если 150 ампер протекает через первичную обмотку 300 ампер , вторичный выходной ток будет 2,5 ампер .

(300: 5 = 60: 1) (150: 300 = 2,5: 5)

В отличие от трансформатора напряжения или мощности, трансформатор тока состоит только из одного или нескольких витков в качестве первичной обмотки. Эта первичная обмотка может быть либо с одним плоским витком, либо с катушкой из сверхпрочного провода, намотанной вокруг сердечника, либо просто проводником или шиной, проходящей через центральное отверстие.

Проверка коэффициента трансформации трансформатора тока может выполняться путем подачи первичного тока и измерения токового выхода или путем подачи вторичного напряжения и измерения наведенного первичного напряжения. Фото: TestGuy.

Тест соотношения проводится для подтверждения того, что соотношение ТТ соответствует указанному, и для проверки правильности передаточного отношения на разных ответвлениях многоотводного ТТ. Коэффициент передачи эквивалентен коэффициенту напряжения трансформаторов напряжения и может быть выражен следующим образом:

N2 / N1 = V2 / V1

N2 и N1 — это количество витков вторичной и первичной обмоток
V2 и V1 — вторичная и первичная стороны показания напряжения

Испытания коэффициента трансформации выполняются путем подачи подходящего напряжения (ниже насыщения) на вторичную обмотку тестируемого ТТ, в то время как напряжение первичной стороны измеряется для вычисления коэффициента передачи по приведенному выше выражению.

ОПАСНО: Соблюдайте осторожность при проведении проверки коэффициента трансформации трансформатора тока, и НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ подавать достаточно высокое напряжение, которое могло бы вызвать насыщение трансформатора. Применение напряжения насыщения приведет к неточным показаниям.

2. Проверка полярности

Полярность ТТ определяется направлением намотки катушек вокруг сердечника трансформатора (по часовой стрелке или против часовой стрелки) и тем, как выводы выводятся из корпуса ТТ.Все трансформаторы тока имеют вычитающую полярность и должны иметь следующие обозначения для визуальной идентификации направления тока:

h2 — первичный ток, линия обращенная к направлению
h3 первичный ток, нагрузка направление облицовки
X1 — вторичный ток

Предполагается, что испытуемый ТТ имеет правильную полярность, если направления мгновенного тока для первичного и вторичного тока противоположны друг другу.Фото: TestGuy.

Знаки полярности на ТТ обозначают относительные мгновенные направления токов. Проверка полярности доказывает, что прогнозируемое направление вторичного тока ТТ (уходящий) является правильным для данного направления первичного тока (входящего).

При установке и подключении трансформатора тока к реле измерения мощности и защитных реле важно соблюдать полярность. В тот же момент, когда первичный ток поступает на первичный вывод, соответствующий вторичный ток должен покидать вторичный вывод, помеченный аналогичным образом.

Предполагается, что испытуемый ТТ имеет правильную полярность, если направления мгновенного тока для первичного и вторичного тока противоположны друг другу. Полярность ТТ критична, когда ТТ используются вместе в однофазных или трехфазных приложениях.

Самое современное испытательное оборудование ТТ может автоматически выполнять проверку соотношения с использованием упрощенной настройки измерительных проводов и отображать полярность как правильную или неправильную. Полярность трансформатора тока проверяется вручную с помощью батареи 9 В и аналогового вольтметра с помощью следующей процедуры проверки:

Маркировка трансформаторов тока иногда неправильно наносилась на заводе.Вы можете проверить полярность ТТ в полевых условиях с батареей 9 В. Фото: TestGuy.

Процедура проверки полярности CT

Отключите все питание перед проверкой и подключите аналоговый вольтметр к вторичной клемме проверяемого ТТ. Положительная клемма измерителя подключена к клемме X1 трансформатора тока, а отрицательная клемма — к X2.
Пропустите кусок провода через верхнюю сторону окна трансформатора тока и на короткое время установите контакт с положительным концом 9-вольтовой батареи на стороне h2 (иногда отмеченной точкой) и отрицательным концом на стороне h3.Важно избегать постоянного контакта, который может привести к короткому замыканию аккумулятора.
Если полярность правильная, мгновенный контакт вызывает небольшое отклонение аналогового измерителя в положительном направлении. Если отклонение отрицательное, полярность трансформатора тока меняется на обратную. Клеммы X1 и X2 необходимо поменять местами, и можно проводить тест.

Примечание: Полярность не важна при подключении к амперметрам и вольтметрам.Полярность важна только при подключении к ваттметрам, ваттметрам, варметрам и реле индукционного типа. Для сохранения полярности сторона h2 трансформатора тока должна быть обращена к источнику питания; тогда вторичная клемма X1 соответствует полярности.

3. Испытание на возбуждение (насыщение)

Когда ТТ «насыщен», магнитный путь внутри ТТ работает как короткое замыкание в линии передачи. Почти вся энергия, подаваемая первичной обмоткой, отводится от вторичной обмотки и используется для создания магнитного поля внутри трансформатора тока.

Испытание на насыщение трансформатора тока определяет номинальную точку перегиба в соответствии со стандартами IEEE или IEC, точку, при которой трансформатор больше не может выводить ток, пропорциональный своему заданному коэффициенту.

Испытания возбуждения выполняются путем подачи переменного напряжения на вторичную обмотку ТТ и постепенного увеличения напряжения до тех пор, пока ТТ не перейдет в режим насыщения. Точка «колена» определяется по небольшому увеличению напряжения, вызывающему большое увеличение тока.

Испытательное напряжение медленно снижается до нуля для размагничивания ТТ. Результаты испытаний наносятся на логарифмический (логарифмический) график и оцениваются на основе периода перехода между нормальным режимом работы и насыщением.

Кривая возбуждения вокруг точек скачка тока при небольшом увеличении напряжения; очень важен для сравнения кривых с опубликованными кривыми или аналогичными кривыми КТ.Результаты испытаний на возбуждение следует сравнить с опубликованными данными производителя или предыдущими записями, чтобы определить любые отклонения от ранее полученных кривых.

IEEE определяет насыщение как «точку, где касательная находится под 45 градусами к вторичным возбуждающим амперам». Также известна как «точка колена». Это испытание подтверждает, что ТТ имеет правильный рейтинг точности, не имеет коротких замыканий в ТТ и нет коротких замыканий в первичной или вторичной обмотке тестируемого ТТ.

4. Испытание сопротивления изоляции

Изоляция между обмотками трансформатора тока и обмотками относительно земли должна быть проверена на электрическую прочность при выполнении всестороннего испытания трансформатора тока. Для определения состояния изоляции испытываемого ТТ выполняются три испытания:

Первичный — вторичный : Проверяет состояние изоляции между высоким и низким.
Первичная обмотка на землю : Проверяет состояние изоляции между высотой и землей.
Вторичная обмотка относительно земли : Проверяет состояние изоляции между низшей точкой и землей.

Показания сопротивления изоляции должны оставаться постоянными в течение определенного периода времени. Резкое падение значений сопротивления изоляции указывает на ухудшение качества изоляции, и для диагностики проблемы требуются дальнейшие исследования.

Испытания изоляции трансформаторов тока на 600 В или менее обычно выполняются при 1000 В постоянного тока. Перед испытанием закоротите первичную обмотку проверяемого ТТ, соединив h2 и h3, затем закоротите вторичную обмотку проверяемого ТТ, соединив X1 и X2-X5.

Удалите заземление нейтрали и изолируйте ТТ от любой связанной нагрузки. После короткого замыкания обмоток ТТ представляет собой образец с тремя выводами.

Выполняются три испытания сопротивления изоляции для определения состояния изоляции испытываемого ТТ. Фото: TestGuy.

Значения испытания сопротивления изоляции для трансформаторов тока следует сравнить с аналогичными показаниями, полученными при предыдущих испытаниях. Любое значительное отклонение в исторических интерпретациях требует дальнейшего исследования.

Таблица 100.5 ANSI / NETA MTS-2019 Указывает минимальное сопротивление изоляции 500 МОм при 1000 В постоянного тока для катушек трансформатора с номинальным напряжением 600 В или меньше. Обратитесь к Разделу 7.10.1 для получения дополнительной информации.

Минимальное общепринятое сопротивление изоляции составляет 1 МОм. Любое значение в мегоммах считается хорошей изоляцией, однако истинное состояние изоляции трансформатора тока определяется тенденцией результатов испытаний изоляции.

На показания изоляции сильно влияет температура образца.Если показания сравниваются с ранее полученными показаниями, необходимо применить соответствующие поправочные коэффициенты, если они получены при различных температурных условиях, прежде чем делать какие-либо выводы.

5. Испытание сопротивления обмотки

Измерение сопротивления обмотки постоянного тока является важным измерением для определения истинного состояния, состояния и точности ТТ. Сопротивление обмотки в ТТ будет меняться с течением времени в зависимости от возраста образца, использования, внешних условий и воздействия нагрузки.

Рекомендуется периодически измерять сопротивление обмотки постоянного тока на одно- или многоотводном ТТ и изменять значения. Для получения такого малого сопротивления обмотки требуется высокоточная измерительная схема с низким сопротивлением.

Сопротивление обмотки трансформатора тока определяется делением падения напряжения на обмотке (измеренного милливольтметром постоянного тока) на приложенный к обмотке постоянный ток. После завершения испытания сопротивления обмотки трансформатор тока следует размагнитить.

Измерьте сопротивление обмотки ТТ, пропустив через обмотку постоянный ток, и измерьте падение напряжения. Разделите измеренное напряжение на измеренный ток. Фото: TestGuy.

Совет: Запустите тест на насыщение , чтобы размагнитить ТТ по завершении всех тестов сопротивления обмоток .

6. Испытание на нагрузку

Нагрузку трансформатора тока можно определить как полное сопротивление в омах на вторичных выходных клеммах.Общая нагрузка представляет собой комбинацию импеданса, обеспечиваемого катушками ватт-часов, катушками реле тока, контактным сопротивлением, клеммными колодками, сопротивлением проводов и контрольными переключателями, используемыми во вторичном контуре.

Каждый трансформатор тока имеет вторичную нагрузку при подключении к реле или измерительной цепи. Ожидается, что трансформаторы тока обеспечат вторичный выходной ток в зависимости от их класса точности.

Если трансформатор тока не правильно подобран с учетом нагрузки вторичного контура, это может привести к уменьшению вторичного тока ТТ.Нагрузочные испытания важны для проверки того, что ТТ подает ток в цепь, не превышающую его номинальную нагрузку.

Нагрузочное испытание также полезно для проверки того, что трансформаторы тока:

Не находится под напряжением с установленными короткозамыкающими устройствами (если используются для измерения или защиты)
Не остается с обрывом цепи, когда не используется
Подключено к одной точке заземления
Все соединения герметичны

Измерьте нагрузку, подав номинальный вторичный ток ТТ от его клемм к стороне нагрузки, изолировав вторичную обмотку ТТ со всей подключенной нагрузкой, и наблюдайте за падением напряжения в точках ввода — и в каждой точке цепи на землю.

Этот метод требует много времени, но требует только источника напряжения, сопротивления и вольтметра. Измерение падения напряжения на источнике в сочетании с законом Ома даст нам импеданс нагрузки. Анализ структуры падения напряжения по всей цепи подтверждает правильность подключения.

Нагрузка трансформатора тока обычно выражается в ВА. Испытание нагрузки выполняется для проверки того, что ТТ способен подавать известный ток в известную нагрузку, сохраняя при этом заявленную точность.Испытание на нагрузку обычно выполняется при полном номинальном значении вторичного тока (например, 5A или 1A).

Как рассчитать нагрузку CT

В зависимости от класса точности трансформаторы тока делятся на две группы: измерительные и защитные (реле). CT может иметь рейтинги нагрузки для обеих групп.

Измерительный трансформатор обычно указывается как 0,2 B 0,5

Последнее число указывает нагрузку в омах. Для трансформатора тока с вторичным током 5 А номинальную нагрузочную способность ВА можно рассчитать как:

ВА = Напряжение * Ток = (Ток) ² * Нагрузка = (5) ² * 0.5 = 12,5 ВА

Релейный ТТ обычно указывается как 10 C 400

Последнее число указывает макс. Вторичное напряжение, в 20 раз превышающее номинальный вторичный ток, без превышения погрешности соотношения 10%. Для трансформатора тока с номинальным вторичным током 5 А, вторичный ток, в 20 раз превышающий номинальный, даст нагрузку в 4 Ом.

Нагрузка = 400 / (20 * 5) = 4 Ом

Нагрузку в ВА можно указать как:

ВА = Напряжение * Ток = (Ток) ² * Нагрузка = (5) ² * 4 = 100 ВА

Список литературы

Определение бремени по Merriam-Webster

бур · ден | \ ˈBər-dᵊn \ 1а : что-то несущее : груз сбросил ношу дров б : долг, ответственность вынуждена нести бремя заботы о своих стареющих родителях, снижая налоговое бремя для среднего класса

2 : что-то угнетающее или тревожное тяжелое бремя вины было огромным финансовым бременем для его семьи

3а : подшипник нагрузки — обычно используется во фразе вьючное животное

б : вместимость для перевозки грузов корабль грузоподъемностью сто тонн

обременен; отягощение \ ˈBərd- niŋ , ˈBər- dᵊn- iŋ \ 1а : центральная тема : тема бремя аргумента

2 архаичный : бас или аккомпанирующая партия Я бы спел свою песню без бремени; ты меня расстраиваешь — Шекспир

границ | Связь мутации LRP1B с бременем мутаций опухоли и ее исходами у пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого, получавших иммунную блокаду контрольных точек

Введение

Блокады иммунных контрольных точек (ICB), такие как анти-CTLA-4 и / или анти-PD-1, продемонстрировали стойкий противоопухолевый эффект при лечении множественных видов рака (1–4).Бремя мутаций опухоли широко рассматривалось как биомаркеры, связанные с клиническим ответом на лечение ICB при меланоме (5-7), немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) (8, 9), колоректальном раке и раке желудка (10). Мутации в генах, связанных с целостностью генома, таких как TP53 (11) и ATR (12), могут вызывать геномную нестабильность, стресс репликации и приводить к более высокой скорости мутаций в опухолевых геномах. Соматическая мутация вызвала опухолеспецифический неоантиген (неопептидные фрагменты), который может служить маркером для идентификации респондентов на лечение ICB (13, 14).Также сообщается, что бремя неоантигенов коррелирует с бременем опухолевых мутаций (5, 8).

Белок 1B, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности ( LRP1B ), который кодирует рецептор семейства эндоцитарных ЛПНП, входит в десятку значительно мутировавших генов рака человека (15). Было продемонстрировано, что LRP1B может связываться с множеством внеклеточных лигандов, включая фибриноген и липопротеины, несущие апоЕ. Часто инактивационная мутация LRP1B наблюдалась при меланоме (16), раке легких (17), плоскоклеточной карциноме пищевода (18), плоскоклеточном раке головы и шеи (19, 20), желудочном раке (21) и т. Д. .Из-за своего большого размера (кодирующая последовательность, 16 т.п.н.), LRP1B часто упускается из виду как анализ значительно мутировавшего гена, тогда как его мутация все еще может иметь функциональные последствия в отношении онкогенеза и гетерогенности.

Характерные мутационные сигнатуры — это отпечатки эндогенных и экзогенных факторов, которые действовали в ходе развития и прогрессирования опухоли. Экзогенные мутационные сигнатуры, такие как воздействие ультрафиолетового излучения (22, 23), курение табака (9) и эндогенные мутационные сигнатуры, такие как APOBEC, семейство цитидиндеаминаз (24), недостаточность репарации несоответствия (10), все способствовали более высокой мутации опухоли. нагрузка и иммунный ответ.

Микроокружение опухоли (TME) также связано с ответом на терапию ICB. Было показано, что исходные уровни инфильтрирующих опухоль Т-клеток CD8 ⁺, Т-клеток CD4 ⁺ и NK-клеток коррелируют с вероятностью иммунного ответа (25–27). Сообщалось о мутации генов, участвующих в презентации антигена и цепях, связанных с интерфероном, с иммунными (28, 29). Недавно было показано, что профиль экспрессии гена при воспалении Т-лимфоцитов (GEP) предсказывает ответ на иммунотерапию (30, 31).

LRP1B — один из наиболее часто мутирующих генов в образцах опухолей; однако его связь с TMB и прогноз остаются неясными. В этом исследовании мы исследовали, связаны ли мутации LRP1B с TMB и прогнозом выживаемости у пациентов, получавших иммунную блокаду контрольных точек. Результаты этого исследования могут быть полезны для руководства иммунотерапевтическим лечением онкологических больных.

Методы

Геномные данные и клиническая информация меланомы и NSCLC

соматических мутаций были получены в ходе предыдущих исследований WES, в которых участвовало 332 случая меланомы (5–7, 23, 34) и 113 случаев НМРЛ (8, 9, 32).Библиотеки для захвата всего экзома были созданы с использованием набора Agilent SureSelect All Exon V2 / V4 или 50 МБ. Обогащенные библиотеки экзомов секвенировали на платформе HiSeq 2000, 2500 или 4000 (Illumina) для генерации считывания парных концов (2 × 76 п.о. / 100 п.н.) до целевого 178-кратного среднего целевого охвата (диапазон 32–380). Подробная информация о секвенировании каждой когорты была собрана и проиллюстрирована в дополнительной таблице S1. Онкотатор повторно аннотировал мутации относительно эталонного генома hg19 (33). Клинико-патологическая информация, включая возраст, пол, стадию, экспрессию PD-L1, дым, типы ICB, статус иммунного ответа и выживаемость, была взята из дополнительных материалов этих исследований (дополнительная таблица S2).Прогнозируемые оценки аффинности связывания MHC, типы HLA и клинические особенности были также собраны из предыдущих исследований (5, 7–9, 32, 34) (меланома, n = 224; NSCLC, n = 113). Пациенты с полным или частичным ответом считались эффективными для лечения ICB, а остальные считались неответившими. Данные по экспрессии генов при меланоме были доступны в когортах Riaz.N и Hugo.W (6, 23). Данных об экспрессии генов для когорты НМРЛ не было. Соматические мутации для образцов в наборах данных TCGA SKCM ( n = 467), NSLC ( n = 998) были загружены из Genome Data Commons (https: // portal.gdc.cancer.gov).

Расшифровка мутационной сигнатуры в геноме

Мы использовали SignatureAnalyzer (https://software.broadinstitute.org/cancer/cga/Home), предложенный Kim et al. (35) для извлечения сигнатур мутаций из совокупных данных о соматических мутациях в когортах меланомы и НМРЛ. Эта структура основана на байесовском варианте факторизации неотрицательной матрицы и может автоматически определять оптимальное количество извлеченных мутационных сигнатур. SignatureAnalyzer разложил матрицу портрета мутаций на две неотрицательные матрицы W и H , где W представляют мутационные процессы, а H представляют соответствующие мутационные активности.Количество мутационных сигнатур — это количество столбцов матрицы W. Строки матрицы A — это 96 мутационных контекстов (т. Е. C> A, C> G, C> T, T> A, T> C, T> G , и их 5′- и 3′-соседние основания), а его столбцы представляют собой образцы каждой когорты (меланома, n = 332; NSCLC, n = 113). Мутационные сигнатуры аннотировали путем вычисления косинусного сходства с 30 подтвержденными мутационными сигнатурами в Каталоге соматических мутаций при раке (COSMIC, v85) (36).

LRP1B Мутация с бременем мутации опухоли

Извлеченные мутационные сигнатуры были стратифицированы как бинарные переменные (т. Е. 0 и 1) в многомерной модели. Классифицированный метод соответствует предыдущему исследованию, в котором сигнатура считалась значимой, если она способствовала более чем 100 заменам или более чем 25% общей активности мутаций (37). Поскольку мутации в TP53 и ATR и некоторые мутационные сигнатуры увеличивают частоту мутаций в геноме рака, мы использовали Generalized Linear Models и Fit Proportional Hazards Regression Model, чтобы проанализировать ассоциации между LRP1B и TMB, включив их в качестве смешивающих факторов.TMB был определен как количество несинонимичных изменений (SNV или indels) с использованием полного секвенирования экзома для каждого пациента, а медиана служила в качестве порогового значения высокого и низкого.

Обогащенный анализ набора генов

Мы разделили 72 случая, профили экспрессии генов которых были доступны, на две группы в соответствии со статусом мутации LRP1B . В частности, количество считываний данных экспрессии генов было нормализовано с помощью calcNormFactors в пакете R edgeR и удалено пакетный эффект с помощью функций removeBatchEffect в пакете limma.Затем мы загрузили их в функции lmFit и eBayes в пакете R limma и использовали эти статистические данные в качестве входных данных для R-функции в пакете ClusterProfile для проведения анализа обогащения набора генов (GSEA). Наборы генов, исследованные в GSEA путей REACTOME, были получены из базы данных MSigDB (v6.2) (38).

Анализ лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль

Мы собрали профиль экспрессии генов 72 образцов меланомы до лечения из двух исследований Riaz и Hugo et al. (6, 23). Относительное количество 22 лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL) в различных мутационных статусах LRP1B , оценивалось с помощью алгоритма CIBERSORT (39), вычислительного подхода для определения репрезентативности лейкоцитов в массивных транскриптомах опухоли.

Баллы по профилированию экспрессии генов (РНК), воспаленных Т-клетками (GEP)

Мы применили и проследили профили экспрессии генов воспаления Т-клеток (РНК) (GEP), предложенные Ayers et al. (31) для количественной оценки баллов GEP. GEP состоит из 18 воспалительных генов, связанных с экспрессией хемокинов, цитолитической активностью, презентацией антигена и адаптивной иммунной устойчивостью, включая CD274 (PD-L1), CD276 (B7-h4), CCL5, CD27, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2 (PDL2), PSMB10, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, STAT1 и TIGIT .Показатели GEP рассчитывались как средневзвешенное значение нормализованных значений экспрессии для 18 генов.

Статистический анализ

Статистический анализ в этом исследовании был выполнен с помощью программного обеспечения R (версия 3.2.3). Непрерывные переменные между группами сравнивались с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона. Связь между долей мутировавших генов и ответом на иммунную терапию оценивали с помощью точного критерия Фишера. Анализ выживаемости Каплана-Мейера и модель пропорциональных рисков Кокса были использованы для анализа связи между мутировавшими генами и прогнозом с помощью пакета R Survminer и forestmodel .Связь мутации LRP1B с TMB была исследована с помощью логистической регрессии путем включения вмешивающихся факторов, таких как возраст, пол, стадия, мутация PD-L1, TP53, ATR и извлеченные сигнатуры мутаций. Все сравнения были двусторонними с уровнем значимости 0,05, и метод Бенджамини-Хохберга применялся для контроля частоты ложных открытий (FDR) при проверке множественных гипотез (40).

Результаты

Геномные изменения опухоли в когорте меланомы

Из 332 пациентов с меланомой в ходе предыдущих геномных иммунных исследований 98 (29.5%) были признаны иммунными ответчиками. LRP1B был одним из наиболее часто мутировавших генов в совокупной когорте меланомы, на которую приходилось 122 из 332 пациентов (36,7%). Графики мутаций LRP1B в различных статусах иммунного ответа показаны на дополнительном рисунке 1. Образцы меланомы с мутациями LRP1B имели более высокую частоту мутаций, чем образцы без мутации LRP1B (рисунок 1A). Хорошо известные онкогены-драйверы меланомы (например, BRAF, NRAS, NF1, PREX2, ARID2, PPP6C, CCBE1, PTEN ), гены, связанные с поддержанием целостности генома и проверкой репликации ДНК (например,g., TP53, ATR, BRCA1 / 2, MRE11A ) и общие LRP (например, LRP1, LRP2, LRP3, LRP4, LRP5, LRP6, LRP8, LRP10 и LRP12) по отношению к LRP12) по отношению к LRP12) мутации были проиллюстрированы на графике водопада (Рисунок 1B). Мутации в LRP1B, MRE11A коррелировали с улучшенным иммунным ответом (точный тест Фишера, P <0,05; Рисунок 1B).

Рисунок 1 . Мутационные паттерны рекуррентно мутировавших генов меланомы, генов, связанных с геномной нестабильностью, и семейства генов LRP по отношению к мутации LRP1B у объединенных пациентов с меланомой. (А) . Скорости мутаций на мегабазу стратифицированы синонимичными и несинонимичными мутациями. (В) . Левая панель представляет собой частоту мутаций, а средняя панель отображает паттерны мутаций генов в каждом случае с разными типами мутаций, окрашенными по-разному. Клинические особенности статуса иммунного ответа, возраста, пола и стадии отображаются внизу. Гены, связанные с иммунным ответом, выделены жирным шрифтом.

LRP1B Прогнозирование мутации иммунотерапевтического выживания при меланоме
В анализе выживаемости Каплана-Мейера мутация LRP1B была значимо связана с лучшим результатом иммунотерапии выживаемости в объединенной когорте меланомы (лог-ранговый тест, P = 0.005; Рисунок 2А). Связь между мутацией LRP1B и выживаемостью оставалась статистически значимой после учета возраста, пола, статуса и стадии TMB (модель пропорциональных рисков Кокса, HR, 0,63 [95% ДИ, 0,40–0,97], P = 0,037; рисунок 2Б). Мы также заметили предпочтительный статус иммунного ответа в образцах мутантов LRP1B (точный тест Фишера, P = 0,008).
Рисунок 2 . Ассоциация мутации LRP1B с прогнозом в когорте иммунотерапии меланомы. (A) Анализ выживаемости Каплана-Мейера, классифицированный по статусу мутации LRP1B . (B) Многофакторный регрессионный анализ Кокса для мутаций LRP1B с учетом возраста, пола, статуса TMB, стадии TNM.
LRP1B Мутация, связанная с TMB
Образцы меланомы с мутациями LRP1B имели значительно более высокую бремя мутаций опухоли и бремя неоантигенов по критерию суммы рангов Вилкоксона (log ₂ TMB, 9.5 по сравнению с 7,3, P <0,001; log ₂ NB, 9,2 по сравнению с 6,9, P <0,001; Рисунки 3А, Б). Мы также наблюдали параллельный результат в когорте меланомы TCGA (log ₂ TMB, 9,2 против 7,7; критерий суммы рангов Вилкоксона, P <0,001; дополнительный рисунок 2). Бремя мутаций опухоли в значительной степени связано с геномной нестабильностью, которая преобладает при меланоме. В этих образцах мы извлекли 6 мутационных сигнатур (дополнительные рисунки 3A, B), включая сигнатуры, относящиеся к геномной нестабильности.Количество соматических мутаций, приписываемых каждой мутационной сигнатуре, значительно варьировалось в каждом образце. Основные ассоциации с этими мутационными сигнатурами включали отказ от восстановления двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации (сигнатура 3, 8745 из 207310, 4,2%), исправление дефектного несоответствия ДНК (сигнатура 26, 3050 из 207310, 1,5%), лечение алкилирующими агентами. (подпись 11, 30 835 из 207310, 14,9%) и воздействие ультрафиолета (подпись 7, 157 250 из 207310, 75,9%). Образцы с сигнатурой 7 и сигнатурой 11 имели больший TMB по сравнению с образцами без этих функций (дополнительный рисунок 3C).Мутационная активность, относящаяся к каждой мутационной сигнатуре в каждом образце и вариации меланомы, показана в дополнительной таблице S3.
Рисунок 3 . Связь мутации LRP1B с более высокой нагрузкой мутаций опухоли в объединенной когорте меланомы. Бремя мутации опухоли (A) и бремя неоантигена (B) меланомы, стратифицированное по статусу мутации LRP1B . (C) Многомерный логистический регрессионный анализ мутации LRP1B с TMB после корректировки с учетом возраста, пола, стадии TNM, мутационных сигнатур и мутаций в TP53 и ATR.Квадратные маркеры данных указывают предполагаемые коэффициенты опасности. Планки погрешностей представляют 95% доверительных интервалов.
Чтобы исключить возможность того, что ассоциации между мутациями LRP1B, и TMB были затронуты этими смешивающими факторами, мы включили связанные с мутациями сигнатуры (3, 7, 11, 26) и мутации в TP53 и ATR в многомерную модель. . Связь между мутациями LRP1B, и TMB оставалась статистически значимой после корректировки (модель логистической регрессии, OR, 10.29; 95% ДИ, 4,70–24,26, P <0,001; Рисунок 3C).
Дальнейшее подтверждение мутаций
LRP1B в когорте NSCLC
Поскольку мутация LRP1B была распространена при раке легких, мы агрегировали данные полного секвенирования экзома из трех исследований иммунотерапии НМРЛ, чтобы подтвердить результаты. LRP1B также часто мутировал (35 из 113 пациентов [31,0%]) в объединенной когорте НМРЛ. Графики мутаций LRP1B при НМРЛ с различным статусом иммунного ответа показаны на дополнительном рисунке 4.Мутация в LRP1B была значимо связана с лучшим прогнозом выживаемости (логранговый тест, P = 0,031; рис. 4A) даже после учета возраста, пола, курения, статуса экспрессии TMB и PD-L1 (пропорциональные риски Кокса модель, HR, 0,54 [95% ДИ, 0,30–0,96], P = 0,035; Рисунок 4B).
Рисунок 4 . LRP1B Мутация связана с исходом иммунотерапии для выживаемости пациентов с НМРЛ. (A) Анализ выживаемости Каплана-Мейера, стратифицированный мутацией LRP1B . (B) Многофакторный регрессионный анализ Кокса мутации LRP1B с учетом смешивающих факторов, таких как возраст, пол, экспрессия PD-L1, TMB, статус дыма, тип гистологии.
Значительно более высокая нагрузка мутаций опухоли и нагрузка неоантигенов наблюдались в агрегированных образцах НМРЛ с мутациями LRP1B по критерию суммы рангов Вилкоксона (log ₂ TMB, 8,3 против 7,1, P <0,001; log ₂ NB, 8,7 по сравнению с 7,4, P <0.001) (Рисунки 5A, B). Сходные результаты также наблюдались в когорте TCGA NSCLC (log ₂ TMB, 8,3 против 7,4; критерий суммы рангов Вилкоксона, P <0,001, дополнительный рисунок 5). Извлеченные мутационные сигнатуры в образцах NSCLC включали сигнатуру 4 (курение табака), сигнатуру 2 (семейство цитидиндезаминаз APOBEC, ), сигнатуру 6 (восстановление несоответствия ДНК), сигнатуру 7 (воздействие УФ-излучения) и сигнатуру 16 (этиология неизвестна) (дополнительная информация Рисунки 6А, Б). Мутационная активность, относящаяся к каждой мутационной сигнатуре в образце NSCLC, показана в дополнительной таблице S4.Образцы NSCLC с сигнатурой 2 и сигнатурой 4 имели больший TMB по сравнению с образцами без этих функций (дополнительный рисунок 6C). Показаны ассоциации мутаций LRP1B с онкогенами-драйверами рака легких ( KRAS, STK11, EGFR, ROS1, ALK, PTEN, CCBE1 ), генами поддержания геномной целостности ( TP53, ATR, POLE ) и семейством генов LRPs. в средней панели дополнительного рисунка 7. Связь мутаций LRP1B с более высоким TMB оставалась статистически значимой после учета возраста, пола, дыма, экспрессии PD-L1, мутационных сигнатур (этиология известна) и мутаций в TP53 и ATR в многомерной модели (модель логистической регрессии, OR, 6.26 [95% ДИ 2,05–22,19], P <0,001; Рисунок 5C).
Рисунок 5 . Связь мутации LRP1B с более высокой нагрузкой мутаций опухоли в агрегированной когорте NSCLC. Нагрузка опухолевой мутации (A) и нагрузка неоантигена (B) НМРЛ, стратифицированная по статусу мутации LRP1B . (C) Многомерный логистический регрессионный анализ мутации LRP1B с TMB после корректировки на возраст, пол, PD-L1, статус дыма, мутационные сигнатуры и мутации в TP53 и ATR .Квадратные маркеры данных указывают предполагаемые коэффициенты опасности. Планки погрешностей представляют 95% доверительных интервалов.
Мы также анализировали связь между аффинностью связывания (IC50) неоантигена-кандидата и клинической пользой и наблюдали значительно более низкое значение в группе иммунных ответчиков (среднее аффинность связывания, меланома: 149 против 174, p <0,001; NSCLC: 163 против 169, р = 0,006). Кроме того, пониженная предполагаемая аффинность связывания (IC50) также была обнаружена в образцах мутантов LRP1B , хотя это различие не было статистически значимым (медиана аффинности связывания, меланома: 166 vs.170, p = 0,168; НМРЛ: 164 против 167, p = 0,392). Это также относится к предполагаемым неоантигенным пептидам, которые вызваны мутацией LRP1B (медиана, меланома: 181 против 199, p = 0,293; NSCLC: 124 против 167, p = 0,079).
Значительно обогащенные пути и иммуноциты, ассоциированные с
мутациями LRP1B
Поскольку LRP1B играет важную роль в результатах иммунотерапии, мы исследуем потенциальный механизм, лежащий в основе мутации LRP1B и иммунного ответа.Анализ обогащения набора генов (GSEA) на наборах генов Reactome показал, что обогащение генов, участвующих в митотическом цикле клетки, и пути обработки и презентации антигена были значительно изменены в образцах с мутациями LRP1B ( p.adj <0,001, рисунок 6A, дополнительный рисунок 6Б). Тем не менее, каскад комплемента, образование сворачивания тубулина были обогащены в группе дикого типа ( p.adj <0,001, дополнительная фигура 8). Кроме того, был проанализирован профиль экспрессии гена, воспаленного Т-клетками (GEP), и был обнаружен более высокий балл в мутационных группах LRP1B и (баллы GEP: 1.14 против 1,03, критерий суммы рангов Вилкоксона, P = 0,019; Рисунок 6B).
Рисунок 6 . Значительно обогащенные пути и иммуноциты, ассоциированные с мутациями LRP1B (A) Высоко обогащенные пути реактома в группе мутантов LRP1B по сравнению с группой LRP1B дикого типа. (B) GEP, воспаленный Т-клетками, с мутацией LRP1B оценивали при меланоме. (C) Относительное количество лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль в мутанте LRP1B vs. LRP1B образцов дикого типа.
Кроме того, мы оценили (с использованием алгоритма CIBER) количество лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, в микроокружении меланомы, используя данные по экспрессии генов. Мы обнаружили, что Т-клетки CD8 ⁺, активированные Т-клетки памяти CD4, активированные NK-клетки, были более обогащены в группе мутантного типа LRP1B , тем не менее, нейртрофилы были обогащены в группе дикого типа (рис. 6С).
Обсуждение
Мы проанализировали мутацию LRP1B с иммунным ответом и исходом в 332 образцах из когорты иммунотерапии меланомы и 113 образцах из когорты иммунотерапии NSCLC для дальнейшего подтверждения. LRP1B часто мутировал при меланоме и NSCLC, и его мутация была связана с более высоким TMB и лучшим результатом выживания. Связь мутации LRP1B с TMB не зависела от значительного присутствия мутационных сигнатур и мутаций в TP53 и ATR . Образцы с мутациями LRP1B характеризовались повышенной регуляцией сигнальных путей, задействованных в иммунной системе, процессинга и презентации антигена, а также контрольных точек клеточного цикла.Результаты показали, что иммунные клетки проникают в опухоль. LRP1B мутированных образцов были инфильтрированы в CD8 ⁺ Т-клетки, NK-клетки и активированные Т-клетки памяти CD4, что подтвердило предыдущие наблюдения о том, что такие лейкоциты и метаболические пути присутствуют преимущественно в опухолевом микроокружении иммунного ответчика. и способствуют иммунному ответу (27, 41).
Помимо меланомы и немелкоклеточного рака легкого, LRP1B также часто мутировал при нескольких типах рака человека.Несколько наблюдений подтверждают, что LRP1B является истинной драйверной мутацией во многих опухолях, включая очень высокую частоту гомозиготных делеций (42) и частые точечные мутации в пищеводе (18), оральной (20), печени (43), рак толстой кишки (44), желудка (21), груди (45), щитовидной железы (46) и поджелудочной железы (47). Недавно LRP1B был вовлечен в презентацию антигена и в качестве регулятора воспаления и прогрессирования рака (47, 48). Из-за своего большого размера LRP1B часто исключали из списков значительно мутировавших генов.Другим распространенным игнорируемым геном был MUC16 , но Li et al. обнаружили, что мутация MUC16 была тесно связана с нагрузкой опухолевых мутаций и прогностическим результатом у пациентов с раком желудка и может принести пользу пациентам с иммунотерапией (49). Механизмы, лежащие в основе ассоциации между TMB и LRP1B не совсем ясны. Основная гипотеза предполагает, что большой размер (кодирующая последовательность, 16 т.п.н.) и расположение гена рядом с ломким сайтом FRA2F (50) могут способствовать более высокому уровню мутаций опухоли.
Классическая роль LRPs заключается в модулировании клиренса множества внеклеточных лигандов из перицеллюлярного микроокружения (51, 52). В последние годы LRP стали важным регулятором воспалительной реакции. LRP1 должен был модулировать иммунный ответ микроглии посредством регуляции сигнальных путей c-Jun N-терминальной киназы (JNK) и NF-κB (53). Избыточная экспрессия LRP1 связана с ухудшением прогноза и подавлением опухолевого иммунитета при почечной светлоклеточной карциноме (54).Делеция LRP5 и LRP6 в дендритных клетках заметно задерживала рост опухоли и усиливала противоопухолевый иммунитет хозяина за счет блокирования пути Wnt (55). Два SNP в связанных с атопией иммунологических генах-кандидатах LRP1B были связаны с риском рака поджелудочной железы даже после корректировки для множественных сравнений (47).
Недавние исследования также показали, что LRP1B может выступать в качестве супрессора опухолей при обычной химиотерапии с делеционной мутацией LRP1B , вызывая химиорезистентность и плохой результат (56, 57).В базе данных TCGA пациенты с мутацией LRP1B не имеют преимуществ при обычной химиотерапии при меланоме и НМРЛ (дополнительный рисунок 9), но демонстрируют предпочтительный клинический результат при терапии блокад иммунных контрольных точек, что предполагает предсказание селективности и специфичности лекарственного средства с помощью молекулярных маркеров лечение.
Основным ограничением является использование общедоступных наборов данных из разных когорт, которые несколько разнородны по обработке данных и популяции пациентов. Хотя мы использовали несколько наборов данных для разных типов опухолей для анализа, но отсутствовали независимые наборы данных для проверки на тех же типах опухолей.Инструменты анализа, используемые при секвенировании данных, могли различаться в этих исследованиях и вносить систематическую ошибку в окончательные списки мутаций. Кроме того, количество образцов с данными экспрессии в когорте было ограничено, что ограничивает возможность регулировки статистической мощности. В результате данные ассоциации между мутационными паттернами и экспрессией генов, включая анализ инфильтрации иммунных клеток и онкогенных путей, нуждаются в дальнейшей проверке и исследованиях.
Наши исследования показали, что секвенирование даже одного, часто мутирующего гена может дать представление о бремени мутаций опухоли в масштабе всего генома и может служить биомаркером для прогнозирования иммунного ответа.Механизмы, посредством которых LRP1B индуцируют высокую частоту мутаций в опухолях, все еще неизвестны и требуют дальнейшего изучения. Исследование возможной роли LRP1B в ответ на лечение блокадой иммунных контрольных точек при других типах рака (HNSC, ESCC, STAD и т. Д.) Требует изучения. Полное значение LRP1B для прогнозирования и мониторинга иммунотерапии остается неуловимым и требует углубленных исследований.
Доступность данных
Все соответствующие данные и материалы в рамках этой работы доступны в этой рукописи и базах данных TCGA.
Заявление об этике
Все исследования были одобрены институциональным исследовательским советом.
Авторские взносы
Все авторы просмотрели рукопись и согласились на отправку. HC, QW и XW разработали проект. HC, QW, MM, WC и YY выполняли административную, техническую или материальную поддержку. HC и XW провели статистический анализ. ХК и У.К. написали рукопись. XW и MM отредактировали статью.
Финансирование
Работа поддержана грантами Китайского фонда естественных наук (81802508, MM).Программа подготовки лучших кадров в первом госпитале Армейского медицинского университета НОАК (SWh3018BJKJ-12 — XW).
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Авторы благодарят профессора Сянчун Ли из Тяньцзиньского онкологического института за протоколы и ценные предложения, а также Мэн Яна, Цинхуа Ванга, Луян Лю и Чао Шэна за бескорыстную помощь и обсуждения.ХК благодарит WC за ее терпение, заботу и поддержку и хотел бы провести с ней остаток жизни.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01113/full#supplementary-material
Дополнительный рисунок 1 . График Lollipop показывает распределение мутаций LRP1B в когорте респондентов меланомы и когорте не отвечающих.
Дополнительный рисунок 2 .Бремя мутаций опухоли (TMB), связанное с статусом мутации LRP1B в базе данных TCGA по меланоме кожи.
Дополнительный рисунок 3 . Мутационные сигнатуры, извлеченные из совокупного набора данных по меланоме. (A) Мутационные активности соответствующих извлеченных мутационных сигнатур (сигнатуры 1, 3, 7, 11, 18, 26, названные как сигнатуры COSMIC). (B) Мутационные активности соответствующих мутационных сигнатур показаны на круговой диаграмме. (C) Мутационные сигнатуры 7 и 11 в когорте меланомы были связаны с более высоким бременем мутаций опухоли.
Дополнительный рисунок 4 . График Lollipop показывает распределение мутаций LRP1B в когорте респондеров немелкоклеточного рака легкого и не отвечающих.
Дополнительный рисунок 5 . Бремя мутаций опухоли (TMB), связанное с статусом мутации LRP1B в базе данных немелкоклеточного рака легкого TCGA.
Дополнительный рисунок 6 . Мутационные сигнатуры, извлеченные из агрегированного набора данных NSCLC. (A) Мутационные активности соответствующих извлеченных мутационных сигнатур (сигнатуры 2, 4, 6, 7, 16, 26 и несопоставленные, названные как сигнатура COSMIC). (B) Мутационные активности соответствующих мутационных сигнатур показаны на круговой диаграмме. (C) Мутационные сигнатуры 2 и 4 в когорте NSCLC были связаны с более высоким бременем мутаций опухоли.
Дополнительный рисунок 7 . Мутационные паттерны рекуррентно мутировавших генов рака легких, генов, связанных с геномной нестабильностью, и семейства генов LRP по отношению к мутации LRP1B у объединенных пациентов с НМРЛ. (А) . Скорости мутаций на мегабазу стратифицированы синонимичными и несинонимичными мутациями. (В) . Левая панель представляет собой частоту мутаций, а средняя панель отображает паттерны мутаций генов в каждом случае с разными типами мутаций, окрашенными по-разному. Клинические особенности статуса иммунного ответа, возраста, пола и стадии отображаются внизу. Гены, связанные с иммунным ответом, выделены жирным шрифтом.
Дополнительный рисунок 8 . GSEA выполняли на РНК-seq из опухолей до лечения в когортах меланомы с использованием наборов отличительных генов. Графики обогащения показывают повышенное обогащение набора генов, связанных с иммунитетом, и снижение экспрессии набора генов комплементного каскада в образцах мутанта LRP1B .
Дополнительный рисунок 9 . Анализ выживаемости Каплана-Мейера, стратифицированный по статусу мутации LRP1B в меланоме и когорте NSCLC из базы данных TCGA.
Дополнительная таблица 1 . Подробная информация о секвенировании каждой когорты.
Дополнительная таблица 2 . Клинические и геномные характеристики каждого больного раком.
Дополнительная таблица 3 . Мутационные сигнатуры и действия у пациентов с меланомой.
Дополнительная таблица 4 .Мутационные сигнатуры и активность у пациентов с НМРЛ.
Сокращения
LRP1B, белок 1B, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности; ICB, иммунная блокада контрольно-пропускных пунктов; CTLA-4, белок цитотоксических Т-лимфоцитов 4; PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток; НМРЛ, немелкоклеточный рак легкого; TMB — бремя опухолевых мутаций; NB, неоантигенная нагрузка; ЧСС, соотношение опасностей; ИЛИ — отношение шансов; TCGA, Атлас генома рака; COSMIC, Каталог соматических мутаций при раке; GSEA, анализ обогащения набора генов; LRP, семейства белков, связанных с рецепторами липопротеинов низкой плотности; SKCM, меланома кожи; ESCC, плоскоклеточный рак пищевода.
Список литературы
1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном не плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. (2015) 373: 1627–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa1507643
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
2. Escudier B, Motzer RJ, Sharma P, Wagstaff J, Plimack ER, Hammers HJ, et al. Лечение после прогрессирования у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой, получавших ниволумаб с матом 025. Eur Urol. (2017) 72: 368–76. DOI: 10.1016 / j.eururo.2017.03.037
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
3. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL, et al. Общая выживаемость при применении комбинации ниволумаба и ипилимумаба при запущенной меланоме. N Engl J Med. (2017) 377: 1345–56. DOI: 10.1056 / NEJMoa1709684
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
4. Феррис Р.Л., Блюменшейн Дж. Мл., Файет Дж., Гигей Дж., Колевас А.Д., Лиситра Л. и др.Ниволумаб при рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи. N Engl J Med. (2016) 375: 1856–67. DOI: 10.1056 / NEJMoa1602252
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
5. Ван Аллен Е.М., Мяо Д., Шиллинг Б., Шукла С.А., Бланк С., Циммер Л. и др. Геномные корреляты ответа на блокаду CTLA-4 при метастатической меланоме. Наука. (2015) 350: 207–11. DOI: 10.1126 / science.aad0095
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6.Хьюго В., Зарецкий Дж. М., Сан Л., Сонг С., Морено Б. Х., Ху-Лескован С. и др. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Cell. (2016) 165: 35–44. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.02.065
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Снайдер А., Макаров В., Мергуб Т., Юань Дж., Зарецкий Ю.М., Деричард А. и др. Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N Engl J Med. (2014) 371: 2189–99.DOI: 10.1056 / NEJMoa1406498
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Хеллманн, доктор медицины, Натансон Т., Ризви Х., Крилан, Британская Колумбия, Санчес-Вега Ф., Ахуджа А. и др. Геномные особенности ответа на комбинированную иммунотерапию у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Cancer Cell. (2018) 33: 843–52 e4. DOI: 10.1016 / j.ccell.2018.03.018
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9. Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж. И др.Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука. (2015) 348: 124–8. DOI: 10.1126 / science.aaa1348
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Ле Д. Т., Дарем Дж. Н., Смит К. Н., Ван Х., Бартлетт Б. Р., Аулах Л. К. и др. Дефицит репарации несоответствия предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука. (2017) 357: 409–13. DOI: 10.1126 / science.aan6733
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11.Stracquadanio G, Wang X, Wallace MD, Grawenda AM, Zhang P, Hewitt J, et al. Важность генетики пути p53 в геномах наследственного и соматического рака. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 251–65. DOI: 10.1038 / nrc.2016.15
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Салдивар Дж. К., Кортез Д., Симприч К. А.. Существенная киназа ATR: обеспечение точного дублирования сложного генома. Nat Rev Mol Cell Biol. (2017) 18: 622–36. DOI: 10,1038 / нрм.2017,67
CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. Браун С.Д., Уоррен Р.Л., Гибб Э.А., Мартин С.Д., Спинелли Дж.Дж., Нельсон Б.Х. и др. Неоантигены, предсказанные метаанализом опухолевого генома, коррелируют с увеличением выживаемости пациентов. Genome Res. (2014) 24: 743–50. DOI: 10.1101 / gr.165985.113
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
14. Luksza M, Riaz N, Makarov V, Balachandran VP, Hellmann MD, Solovyov A, et al. Фитнес-модель неоантигена предсказывает ответ опухоли на иммунотерапию блокадой контрольных точек. Природа. (2017) 551: 517–20. DOI: 10.1038 / природа24473
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Бероухим Р., Мермел Ч., Портер Д., Вей Г., Райчаудхури С., Донован Дж. И др. Картина изменения соматического числа копий при раке человека. Природа. (2010) 463: 899–905. DOI: 10.1038 / nature08822
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
16. Николаев С.И., Римольди Д., Исели С., Вальсесиа А., Робир Д., Гериг С. и др.Секвенирование экзома выявляет повторяющиеся соматические мутации MAP2K1 и MAP2K2 при меланоме. Nat Genet. (2011) 44: 133–9. DOI: 10,1038 / нг.1026
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Динг Л., Гетц Г., Уиллер Д.А., Мардис Э.Р., Маклеллан М.Д., Цибулскис К. и др. Соматические мутации влияют на ключевые пути развития аденокарциномы легких. Природа. (2008) 455: 1069–75. DOI: 10.1038 / nature07423
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18.Чанг Дж., Тан В., Линг З., Си Р., Шао М., Чен М. и др. Геномный анализ плоскоклеточного рака пищевода позволяет выявить сигнатуру мутации и геномные изменения, связанные с употреблением алкоголя. Nat Commun. (2017) 8: 15290. DOI: 10.1038 / ncomms15290
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Али С.М., Яо М., Яо Дж., Ван Дж., Ченг Й., Шрок А.Б. и др. Комплексное геномное профилирование различных подтипов карциномы носоглотки выявляет сходства и различия для определения таргетной терапии. Рак. (2017) 123: 3628–37. DOI: 10.1002 / cncr.30781
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Накагава Т., Пимхаокхам А., Судзуки Э., Омура К., Инадзава Дж., Имото И. Генетическое или эпигенетическое подавление экспрессии белка 1B, связанного с рецепторами липопротеинов низкой плотности, при плоскоклеточной карциноме полости рта. Cancer Sci. (2006) 97: 1070–4. DOI: 10.1111 / j.1349-7006.2006.00283.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
21.Такеда Х., Руст А.Г., Уорд Дж.М., Ю С.К., Дженкинс Н.А., Коупленд Н.Г. Мутагенез транспозонов «Спящей красавицы» определяет гены, которые взаимодействуют с мутантом Smad4 в развитии рака желудка. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E2057–65. DOI: 10.1073 / pnas.1603223113
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, Yusko E, Xu Y, Guo X и др. Целевое секвенирование следующего поколения определяет маркеры ответа на блокаду PD-1. Cancer Immunol Res. (2016) 4: 959–67. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0143
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
23. Риаз Н., Гавел Дж. Дж., Макаров В., Десрихард А., Урба В. Дж., Симс Дж. С. и др. Эволюция опухоли и микросреды при иммунотерапии ниволумабом. Cell. (2017) 171: 934–49 e15. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.09.028
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Ван С., Цзя М., Хэ З, Лю XS.Мутационная сигнатура APOBEC3B и APOBEC как потенциальные прогностические маркеры иммунотерапевтического ответа при немелкоклеточном раке легкого. Онкоген. (2018) 37: 3924–36. DOI: 10.1038 / s41388-018-0245-9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
25. Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Биомаркеры, управляемые механизмами, для определения блокады иммунных контрольных точек при лечении рака. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 275–87. DOI: 10.1038 / nrc.2016.36
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26.Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4 (+) T-клетки помогают в иммунологии рака и иммунотерапии. Nat Rev Immunol. (2018) 18: 635–47. DOI: 10.1038 / s41577-018-0044-0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27. Сюй Дж., Ходжинс Дж. Дж., Марат М., Николай С.Дж., Буржуа-Дайно М.К., Тревино Т.Н. и др. Вклад NK-клеток в иммунотерапию, опосредованный блокадой PD-1 / PD-L1. J Clin Invest. (2018) 128: 4654–68. DOI: 10.1172 / JCI99317
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
28. Бенчи Дж. Л., Сюй Б., Цю Ю., Ву Т. Дж., Дада Х., Твайман-Сент-Виктор С. и др. Передача сигналов опухолевого интерферона регулирует программу мультигенной устойчивости к блокаде иммунных контрольных точек. Cell. (2016) 167: 1540–54 e12. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.022
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Кристеску Р., Могг Р., Эйерс М., Олбрайт А., Мерфи Е., Йерли Дж. И др.Панопухолевые геномные биомаркеры для иммунотерапии, основанной на блокаде контрольных точек PD-1. Наука. (2018) 362: 6411. DOI: 10.1126 / science.aar3593
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Айерс М., Лансфорд Дж., Небожин М., Мерфи Е., Лобода А., Кауфман Д. Р. и др. Профиль мРНК, связанный с IFN-гамма, позволяет прогнозировать клинический ответ на блокаду PD-1. J Clin Invest. (2017) 127: 2930–40. DOI: 10.1172 / JCI
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32.Анагностоу В., Смит К.Н., Форд П.М., Никнафс Н., Бхаттачарья Р., Уайт Дж. И др. Эволюция неоантигенного ландшафта во время блокады иммунных контрольных точек при немелкоклеточном раке легкого. Рак Discov. (2017) 7: 264–76. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-16-0828
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Ро В., Чен П.Л., Рубен А., Спенсер С.Н., Прието П.А., Миллер Дж. П. и др. Комплексный молекулярный анализ биопсий опухоли на последовательную блокаду CTLA-4 и PD-1 выявляет маркеры ответа и устойчивости. Sci Transl Med. (2017) 9: eaah4560. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aah4560
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Kim J, Mouw KW, Polak P, Braunstein LZ, Kamburov A, Kwiatkowski DJ, et al. Соматические мутации ERCC2 связаны с отчетливой геномной подписью уротелиальных опухолей. Nat Genet. (2016) 48: 600–6. DOI: 10,1038 / нг.3557
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36. Александров Л.Б., Ник-Зайнал С, Клин Д.К., Кэмпбелл П.Дж., Страттон МР.Расшифровка сигнатур мутационных процессов, действующих при раке человека. Cell Rep. (2013) 3: 246–59. DOI: 10.1016 / j.celrep.2012.12.008
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Клин Д.К., Апарисио С.А., Бехяти С., Бьянкин А.В. и др. Сигнатуры мутационных процессов при раке человека. Природа. (2013) 500: 415–21. DOI: 10.1038 / природа12477
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38.Субраманиан А., Тамайо П., Мутха В.К., Мукерджи С., Эберт Б.Л., Джиллетт М.А. и др. Анализ обогащения набора генов: основанный на знаниях подход к интерпретации профилей экспрессии в масштабе всего генома. Proc Natl Acad Sci USA. (2005) 102: 15545–50. DOI: 10.1073 / pnas.0506580102
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
39. Ньюман А.М., Лю К.Л., Грин М.Р., Джентлс А.Дж., Фенг В., Сюй Й. и др. Надежный подсчет клеточных субпопуляций из профилей тканевой экспрессии. Нат. Методы. (2015) 12: 453–7. DOI: 10.1038 / nmeth.3337
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
41. Дауд А.И., Лу К., Паули М.Л., Санчес-Родригес Р., Сандовал П.М., Таравати К. и др. Иммунное профилирование опухоли позволяет прогнозировать ответ на терапию анти-PD-1 при меланоме человека. J Clin Invest. (2016) 126: 3447–52. DOI: 10.1172 / JCI87324
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
42. Бигнелл Г.Р., Гринман С.Д., Дэвис Х., Батлер А.П., Эдкинс С., Эндрюс Дж. М. и др.Сигнатуры мутации и отбора в геноме рака. Природа. (2010) 463: 893–8. DOI: 10.1038 / nature08768
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Ding D, Lou X, Hua D, Yu W, Li L, Wang J и др. Повторяющиеся целевые гены вируса гепатита B в геномах рака печени, идентифицированные с помощью подхода, основанного на секвенировании следующего поколения. PLoS Genet. (2012) 8: e1003065. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1003065
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
44.Ван З., Сун П., Гао Ц., Чен Дж., Ли Дж., Чен Зи и др. Подавление LRP1B при раке толстой кишки способствует росту и миграции раковых клеток. Exp Cell Res. (2017) 357: 1–8. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2017.04.010
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
45. Асано И., Такеучи Т., Окубо Х., Сайго С., Кито И., Ивата Ю. и др. Ядерная локализация белка 1B, связанного с рецептором ЛПНП, в канцерогенезе молочной железы. J Mol Med (Berl). 97: 257–68.DOI: 10.1007 / s00109-018-01732-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
46. Празереш Х., Торрес Дж., Родригес Ф., Пинто М., Пасториза М.С., Гомеш Д. и др. (2011) Хромосомная, эпигенетическая и микроРНК-опосредованная инактивация LRP1B, модулятора внеклеточной среды клеток рака щитовидной железы. Онкоген. (2019) 30: 1302–17. DOI: 10.1038 / onc.2010.512
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
47. Коттерчио М., Лоукок Э, Байдер-Кэнфилд З., Лемир М., Гринвуд С., Галлингер С. и др.Связь между вариантами генов-кандидатов, связанных с атопией, и риском рака поджелудочной железы. PLoS ONE. (2015) 10: e0125273. DOI: 10.1371 / journal.pone.0125273
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Gonias SL, Campana WM. Белок-1, связанный с рецептором ЛПНП: регулятор воспаления при атеросклерозе, раке и повреждении нервной системы. Am J Pathol. (2014) 184: 18–27. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2013.08.029
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
49.Ли X, Pasche B, Zhang W, Chen K. Ассоциация мутации MUC16 с нагрузкой опухолевых мутаций и исходами у пациентов с раком желудка. JAMA Oncol. (2018) 4: 1691–8. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2018.2805
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
50. Смит Д.И., Чжу Ю., МакЭвой С., Кун Р. Общие хрупкие участки, чрезвычайно большие гены, нервное развитие и рак. Cancer Lett. (2006) 232: 48–57. DOI: 10.1016 / j.canlet.2005.06.049
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
52.May P, Woldt E, Matz RL, Boucher P. Семейство белков, связанных с рецептором ЛПНП (LRP): старое семейство белков с новыми физиологическими функциями. Ann Med. (2007) 39: 219–28. DOI: 10.1080 / 078538214881
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
53. Ян Л., Лю С.К., Чжэн Х., Канекиё Т., Атаги Ю., Цзя Л. и др. LRP1 модулирует иммунный ответ микроглии посредством регуляции сигнальных путей JNK и NF-kappaB. J Neuroinflamm. (2016) 13: 304.DOI: 10.1186 / s12974-016-0772-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
54. Feng C, Ding G, Ding Q, Wen H. Избыточная экспрессия белка 1, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP1), связана с ухудшением прогноза и снижением противоракового иммунитета при светлоклеточном почечно-клеточном раке. Biochem Biophys Res Commun. (2018) 503: 1537–43. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.07.076
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
55.Хонг Й., Манохаран I, Сурьяванши А., Шанмугам А., Сваффорд Д., Ахмад С. и др. Делеция LRP5 и LRP6 в дендритных клетках усиливает противоопухолевый иммунитет. Онкоиммунология. (2016) 5: e1115941. DOI: 10.1080 / 2162402X.2015.1115941
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
56. Tabouret E, Labussiere M, Alentorn A, Schmitt Y, Marie Y, Sanson M. Делеция LRP1B связана с плохим исходом для пациентов с глиобластомой. J Neurol Sci. (2015) 358: 440–3.DOI: 10.1016 / j.jns.2015.09.345
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
57. Cowin PA, George J, Fereday S, Loehrer E, Van Loo P, Cullinane C, et al. Делеция LRP1B при серозном раке яичников высокой степени связана с приобретенной химиотерапевтической устойчивостью к липосомальному доксорубицину. Cancer Res. (2012) 72: 4060–73. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0203
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Симпозиум
: чрезмерная нагрузка, проверка балансировки или яркая линия? Суд должен рассмотреть дело Луизианы о признании правонарушения, чтобы прояснить значение статьи
«Здоровье всей женщины». Кэтрин Гленн Фостер
, 5 марта 2019 г. в 14:33
Кэтрин Гленн Фостер — президент и главный исполнительный директор организации «Американцы, объединенные ради жизни».
Последнее решение Верховного суда США по поводу абортов было принято в 2016 году, в преисподней, в период между смертью судьи Антонина Скалиа и назначением судьи Нила Горсача. Whole Woman’s Health v. Hellerstedt отменил часть закона Техаса HB 2, в том числе требование о том, чтобы врачи, делающие аборты, сохраняли право приема пациентов в больнице в пределах 30 миль от их учреждения для абортов. Это требование, согласно законодательному органу Техаса (которому Верховный суд был бы обязан уважением в рамках предыдущей итерации теста на «чрезмерное бремя» в деле Gonzales v.Carhart в 2007 г.), была «разумной и необходимой с медицинской точки зрения» для «улучшения послеоперационного лечения серьезных осложнений после аборта». Большинство Верховного суда не считало это таким, признав меру 5-3 недействительной как «чрезмерное бремя» для доступа к абортам. Судья Стивен Брейер, писавший от имени большинства, по-видимому, охарактеризовал новообретенный судом тест для оценки конституционности аборта как форму проверки равновесия. По словам Брейера, закон «предоставляет мало льгот для здоровья женщин, если вообще предоставляет их, создает существенное препятствие для женщин, обращающихся за абортом, и представляет собой« чрезмерное бремя »для их конституционного права на это».
Этот результат был назван знаменательной победой сторонников абортов. И что может быть лучше для сторонников беспрепятственного доступа к аборту, чем конституционный «тест», который предлагает любому из сотен активных федеральных судей заявить, что «бремя» доступа к абортам, налагаемое данным положением об абортах, перевешивает его выгоду? Действительно, Верховный суд называет федеральную судебную систему «национальным советом по контролю за абортами», как ее описала судья Сандра Дэй О’Коннор.А режим Hellerstedt неуклонно расширял след «чрезмерного бремени» в новые области, превращая юридическую твердую землю в зыбучие пески и возрождая отвратительный гул того, что Скалиа назвал «машиной для аннулирования абортов post hoc». Вслед за Hellerstedt федеральные суды использовали свой чрезвычайно гибкий тест для признания недействительным законов, ранее считавшихся конституционными, таких как законы об уведомлении родителей, правила амбулаторной хирургии и даже, в одном случае, запрет на финансирование налогоплательщиками плановых абортов.
Enter Louisiana, которая (вместе с Миссисипи) продолжала оспаривать аналогичное требование о допуске к врачам, выполняющим аборты, после (и некоторые сказали бы вопреки) Hellerstedt . (Алабама и Висконсин отказались от своей защиты.) Полное судебное разбирательство в суде в 2015 году (полное раскрытие информации — теперь главный юрисконсульт AUL Стивен Аден был вторым адвокатом Луизианы), за которым последовал повторный инструктаж после Hellerstedt , в результате хорошо задокументированные и тщательно проверенные записи и аргументы.
Луизиана правильно утверждала, что Hellerstedt не означает, что все законы о допущении привилегий являются неконституционными сами по себе. Не было и достаточных доказательств того, что закон Луизианы закроет в Луизиане большое количество абортов. Штат поверил на слово большинству Hellerstedt , утверждая, что определение воздействия постановления об абортах — это тщательное расследование, требующее конкретных свидетельств штата о том, что закон создает существенное препятствие.В данном случае запись была смешанной; один врач, выполняющий аборты, имел привилегии, другой отказался от практики по своим причинам, а другой имел свои привилегии, которые считались достаточными для соблюдения закона (вопреки возражениям истцов). В конце концов, аборты по-прежнему были доступны по крайней мере в двух географически разрозненных районах Луизианы, что избавляло «большую часть» женщин от необходимости преодолевать большие расстояния, чтобы сделать аборт.
Окружной судья Батон-Руж, тем не менее, вынес решение против государства, но U.S. Апелляционный суд 5-го округа подтвердил закон 2-1, опираясь на «резкие различия» между фактами и доказательствами по делу Техаса и фактами и доказательствами по делу Луизианы. Апелляционный суд заявил, что, в отличие от Техаса, нет никаких доказательств того, что какое-либо учреждение для абортов в Луизиане закроется в результате принятия закона. June Medical Services подала апелляцию во весь 5-й округ, но закрытый суд 9-6 голосами отказал в повторном слушании.
Planned Parenthood обратилась в Верховный суд с просьбой о вынесении срочного судебного запрета, и 7 февраля суд удовлетворил это требование 5–4, всего за несколько часов до того, как вступил в силу закон Луизианы о правах ребенка.Действие закона Луизианы будет автоматически снято, если по делу не будет своевременно подана апелляция, если Верховный суд все-таки решит не рассматривать дело или когда суд вынесет окончательное решение после слушания дела. Как это типично для экстренных дел, Верховный суд не обосновал свое решение. Несмотря на несогласие в деле Hellerstedt , главный судья Джон Робертс присоединился к более либеральным судьям суда, (предположительно) согласившись с тем, что существует «разумная вероятность» того, что суд согласится принять дело и в конечном итоге сочтет закон неконституционным.
Судьи Кларенс Томас, Сэмюэл Алито, Нил Горсуч и Бретт Кавано отклонили бы запрос Planned Parenthood и позволили бы закону Луизианы вступить в силу. Кавано выразил несогласие с тем, что в этом деле существует много «фактических неопределенностей», и заявил, что в настоящее время у Верховного суда нет причин приостанавливать действие закона, потому что, если врачи, выполняющие аборты в Луизиане, действительно не могут получить допущение к приему, они могут подать жалобу по факту подачи заявления позже.
Из-за процедурной позиции дела, June Medical Services, скорее всего, обратится в Верховный суд с ходатайством о рассмотрении дела по существу и о постоянном применении закона Луизианы.На этом этапе у судей будет больше времени, чтобы изучить все конкретные фактические нюансы по делу. Как только они это сделают, «Американцы за жизнь» уверены, что судьи проголосуют за принятие разумных мер безопасности Луизианы, которые защитят женщин Луизианы от некачественных врачей, выполняющих аборты. Кроме того, это дело предлагает Верховному суду — с новоявленным большинством конституционалистов на возвышении — возможность еще раз пройти проверку «пальцем по ветру» Hellerstedt и уточнить, что законы штата не могут быть отменены просто потому, что федеральный суд считает их незначительно обременительными с точки зрения доступа к абортам.Истина в том, что Hellerstedt продлил и усугубил национальную путаницу по поводу того, какие виды законов об охране здоровья и безопасности являются допустимыми. Пора отстранить Верховный суд от надзора за «национальным советом по контролю за абортами» и вернуть этот деликатный и политически поляризующий вопрос штатам и людям — туда, где он всегда был.
***
Прошлые дела, на которые есть ссылка в этом сообщении:
Гонсалес против Кархарта , 550 U.С. 124 (2007)
Whole Woman’s Health v. Hellerstedt , 136 S. Ct. 2292 (2016)
Ассистент выпускника Фонд ссуды для оказания чрезвычайной финансовой помощи — Управление контролера
Программа экстренного финансового бремени ссуды для помощников выпускников была создана для оказания помощи аспиранты, которые могут иметь финансовое бремя из-за сроков выплаты заработной платы.
Программа предназначена для облегчения финансового бремени аспирантов. Максимум ссуда составляет 500 долларов США и будет выплачиваться в течение четырех платежных периодов равными частями в виде вычета. из заработной платы. Для этого имеются заявление и вексель. программу, которую можно найти на веб-сайте Управления контролера, если потребуется помощь.
Заявление и простой вексель можно отправить по электронной почте [email protected]. После получения заявления и векселя ваша должность ассистента выпускника будут проверены, и будет выписан чек. Телефонный звонок будет сделан для получения при наличии чека — обычно в тот же день. Пикап будет у диспетчера Офис по адресу 1600 Hampton Street, Suite 613.
Если у вас есть какие-либо вопросы или вам нужна дополнительная информация, вы можете написать по адресу [email protected].
Заявление на получение ссуды на случай чрезвычайной финансовой ситуации для ассистента выпускника [pdf]
Вексельный договор — Программа экстренной ссуды для выпускников [pdf]
Снижение нагрузки на клиницистов: формирование ИТ в сфере здравоохранения как актива
ИТ в сфере здравоохранения помогли добиться прогресса в здравоохранении за последнее десятилетие, но также породили множество различных проблем, о многих из которых сообщается клиническим сообществом.Как мы выяснили в нашей последней статье, опубликованной в Журнале Американской ассоциации медицинской информатики, ONC и другие федеральные партнеры предприняли и продолжают предпринимать шаги по снижению нагрузки на клиницистов при использовании информационных технологий для здравоохранения.
По мере роста внедрения ИТ для здоровья мы воочию убедились, как проблемы удобства использования, связанные с базовым программным обеспечением, выбор внедрения, сделанный практиками и учреждениями, и отсутствие эффективного обучения могут уменьшить желаемое влияние использования ИТ для здравоохранения.Благонамеренные инициативы по продвижению полевых и действенных данных привели к тому, что рабочие процессы «поставят галочку» и впоследствии потеряют рассказ пациента.
Устранение этих проблем требует скоординированного внимания к улучшенному дизайну ИТ-систем здравоохранения, более совершенным решениям по конфигурации системы и эффективному обучению конечных пользователей во время внедрения. Эти действия могут помочь ИТ-отделам здравоохранения функционировать как актив, а не как препятствие, и положительно повлиять на удобство использования, безопасность, удовлетворенность врачей ИТ-услугами в области здравоохранения и медицинским обслуживанием.
Снижение нагрузки на врача
В 2016 году Конгресс принял Закон о лечении 21 века (Закон о лечении), который включал требования к исполнительной власти по изучению и устранению бремени врачей, связанного с использованием электронных медицинских карт (ЭМК). В результате ONC взаимодействует с Центрами услуг Medicare и Medicaid (CMS) и другими федеральными партнерами, чтобы понять и задокументировать проблемы, возникающие у врачей.
На основе этих усилий ONC выпустила Стратегию по снижению нормативной и административной нагрузки, связанной с использованием информационных технологий здравоохранения и электронных медицинских записей.В этом отчете определены четыре основные проблемы, вызывающие озабоченность:
Требования к документации для выставления счетов;
Требования к отчетности по качеству;
противоречащие федеральным нормам и правилам штата; и
Проблемы, связанные с ИТ для здоровья, включая удобство использования.
Мы обнаружили несколько ключевых проблем с удобством использования при текущем проектировании и реализации ИТ-системы для здоровья, включая неэффективную когнитивную поддержку пользователей, проблемы с дизайном интерфейса и интеграцией ИТ для здоровья в физическую среду, ограничения текущей функциональности, такой как ввод заказов, и решения о конфигурации и внедрении. может повлиять на удобство использования и использование.В отчете мы выделяем четыре области, которые необходимо решить для повышения удобства использования ИТ для здравоохранения:
Лучшее согласование EHR с клиническим рабочим процессом, включая улучшенные инструменты принятия решений и документации;
Оптимизированный дизайн пользовательского интерфейса для повышения эффективности, удобства и удовлетворенности конечных пользователей;
Согласованное клиническое содержание для снижения бремени; и
Содействие внедрению решений для повышения эффективности, удовлетворенности и снижения бремени врачей.
Куда мы идем дальше
Чтобы продолжать развивать ИТ в сфере здравоохранения, всем нам, работающим в системе здравоохранения, необходимо и впредь уделять особое внимание дизайну, ориентированному на пользователя, а также человеческим факторам и эргономике. По мере внедрения последних правил ONC и CMS разработчики ИТ в области здравоохранения должны разрабатывать системы с учетом клинических, когнитивных и рабочих потребностей. Учреждения должны принимать решения о конфигурации, основываясь на потребностях передовых клинических пользователей, определенных с использованием установленных человеческих факторов и методов эргономики.
В ближайшие годы ONC продолжит сотрудничество с нашими коллегами из государственного и частного секторов для решения ранее выявленных проблем удобства использования. Мы также продолжим работать с CMS и другими федеральными партнерами, чтобы найти способы снизить требования к документации, связанной с ИТ, которые увеличивают нагрузку на клиницистов.
Чтобы узнать больше о шагах, которые ONC предприняла и продолжает предпринимать для снижения нагрузки на клиницистов, ознакомьтесь с нашей последней статьей в журнале Американской ассоциации медицинской информатики «HITECH для лечения 21 века: нагрузка на клиницистов и эволюция ИТ-политики здравоохранения».
Stimulus Выплаты в размере 2000 долларов добавят 464 миллиарда долларов к долговому бремени
Сенатор Рон Джонсон: Эффективно направляя помощь в борьбе с коронавирусом, мы можем помочь нуждающимся и минимизировать то, сколько мы закладываем в будущее Америки.
Рон Джонсон | Автор мнения
Вы читаете Another View, одну из двух точек зрения в Today’s Debate.
В разделе «Наше мнение» читайте: «Добавьте $ 1,400 к чекам, но ориентируйтесь на тех, кто больше всего в них нуждается.”
Мы все хотим помочь людям, которые борются с рецессией COVID-19 не по своей вине. Вот почему в марте я проголосовал за закон CARES на 2,2 триллиона долларов, зная, что мы должны действовать решительно, чтобы предотвратить финансовый кризис, но также понимая, что поспешно принятые меры были бы далекими от совершенства.
Результатом стал крупный счет на расходы, по которому финансовая помощь распределялась по экономике по принципу дробовика. Но даже несмотря на то, что Конгресс одобрил более 3 триллионов долларов в четырех законопроектах, люди и компании, действительно нуждающиеся в помощи, все еще остались позади, и сотни миллиардов долларов (никто не знает точную сумму) были предоставлены тем, кто вообще не нуждался в помощи. .
Наглядным примером являются выплаты физическим лицам, влияющие на экономику. В худший момент рецессии COVID-19 общая занятость упала на 25 миллионов, но мы отправили чеки на общую сумму 275 миллиардов долларов 166 миллионам человек.
По данным Федерального резервного банка Нью-Йорка, средний платеж на семью составлял 2400 долларов, и только 18% использовались для основных расходов. Остальная часть была потрачена на несущественные (8%), пожертвования (3%), сбережения (36%) и выплату долгов (35%).
Девять месяцев спустя Конгресс санкционировал прямые выплаты в размере 600 долларов на человека без ужесточения права на получение льгот, и Палата представителей приняла закон, увеличивающий эту сумму до 2000 долларов на человека, что позволит отправить 8000 долларов семье из четырех человек.

Справочная информация по объектам недвижимости в режиме online

Как проверить недвижимость на наличие обременений?

Информация в выписке

Проверить обременение на недвижимость в Росреестре онлайн.

Интересующие сведения об объектах разрешается получить различными способами:

Проверить квартиру на обременение онлайн || KadastrMap.com

Категории обременения на квартиру

Как проверить квартиру на обременение онлайн на сайте

Зачем необходимо знать об обременении квартиры

особенности и стоимость выписки из ЕГРН

Что представляет собой обременение

Что дает выписка и как ее получить

Выписка из ЕГРН: стандартный и расширенный вариант

Существующие способы оформления выписки

Справочная информация с сайта Росреестра

Заказ выписки на сайте Росреестра

Стоимость выписки

ЕГРП или ЕГРН

Заключение: быстрое получение надежной информации

Как проверить квартиру перед покупкой и не потерять деньги. 5 правил :: Жилье :: РБК Недвижимость

Правило 1. Закажите выписку

Как получить выписку

Правило 2. Изучите историю перехода прав на квартиру

Правило 3. Проверьте подлинность доверенности

Правило 4. Убедитесь, что квартира не имеет обременений

Правило 5. Проверьте, согласована ли перепланировка

Надежда Лещенко, эксперт Федеральной кадастровой палаты Росреестра:

Как снять обременение с квартиры после погашения ипотеки?

Снятие обременения с ипотечной квартиры, на которую выдана закладная

Срок снятия обременения и стоимость

Снятие обременения по ипотеке без закладной

Как проверить квартиру на обременение?

Объяснение 6 электрических испытаний трансформаторов тока

1. Тест соотношения

2. Проверка полярности

Процедура проверки полярности CT

3. Испытание на возбуждение (насыщение)

4. Испытание сопротивления изоляции

5. Испытание сопротивления обмотки

6. Испытание на нагрузку

Как рассчитать нагрузку CT

Список литературы

Комментарии

Определение бремени по Merriam-Webster

Введение

Методы

Геномные данные и клиническая информация меланомы и NSCLC

Расшифровка мутационной сигнатуры в геноме

Обогащенный анализ набора генов

Анализ лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль

Баллы по профилированию экспрессии генов (РНК), воспаленных Т-клетками (GEP)

Статистический анализ

Результаты

Геномные изменения опухоли в когорте меланомы

Дальнейшее подтверждение мутаций

Значительно обогащенные пути и иммуноциты, ассоциированные с

Обсуждение

Доступность данных

Заявление об этике

Авторские взносы

Финансирование

Заявление о конфликте интересов

Благодарности

Дополнительные материалы

Сокращения

Список литературы

: чрезмерная нагрузка, проверка балансировки или яркая линия? Суд должен рассмотреть дело Луизианы о признании правонарушения, чтобы прояснить значение статьи

Ассистент выпускника Фонд ссуды для оказания чрезвычайной финансовой помощи — Управление контролера

Снижение нагрузки на клиницистов: формирование ИТ в сфере здравоохранения как актива

Stimulus Выплаты в размере 2000 долларов добавят 464 миллиарда долларов к долговому бремени

Добавить комментарий Отменить ответ