Что такое неинтервенционные исследования | Медицинские вести
У экспертов фармрынка и врачей нередко возникают сомнения по поводу того, насколько полно и точно можно переложить результаты клинических исследований в реальную практику. После доклинических исследований на животных препарат проходит клинические испытания, чтобы получить разрешение на государственную регистрацию. Успешно пройдя исследования, которые требуют регуляторные органы, лекарственное средство выходит на рынок, и компания-производитель занимается лишь продвижением своего продукта. При этом сохраняется необходимость в получении информации о результатах применения ЛС в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков препарата, в изучении его взаимодействия с другими назначаемыми пациенту лекарственными средствами. Такие данные пришлось бы собирать долгие годы, если бы не велись наблюдательные исследования, которые могут предоставить нужные сведения об использовании препарата в массовом порядке.
Неинтервенционные исследования лекарственных препаратов могут проводиться компаниями-производителями или научными коллективами в рамках проведения научно-исследовательских работ. Несмотря на то, что эти исследования имеют важное медико-социальное значение, далеко не каждый производитель препарата готов оправдать доверие своих потребителей и выступить в качестве инициатора и спонсора такого рода исследований, так как это не требуют регуляторные органы, а продукт уже выведен на рынок.
Но в чем же научная значимость и преимущества наблюдательных исследований?
Неинтервенционные исследования – исследования без вмешательств, т. е. лекарственное средство (ЛС) назначается врачом обычным способом в соответствии с инструкцией к препарату. Применение препарата в реальной жизни, в рутинной клинической практике и в рамках разрешенной терапии предоставляет наиболее достоверные данные об эффективности и безопасности ЛС. Также появляется возможность оценить отношение пациентов к схеме приема и самому препарату, что более точно отражает результаты исследования.
В регистрационных клинических исследованиях эффективность изучаемого препарата определяется на пациентах, которые были выбраны согласно строгим критериям включения. Неинтервенционные исследования позволяют изучить ЛС на большой популяции пациентов без возрастных ограничений, что нивелирует фактор случайности при изучении вариаций оцениваемых параметров. В том числе дается возможность изучения эффективности и безопасности препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями и патологиями. Также необходимо учитывать, что сроки наблюдения за пациентами определяются спонсором исследования, поэтому за больными можно наблюдать длительное время, соответственно легче отследить процесс лечения по некоторым дополнительным параметрам, например, по сезонности заболевания.
Еще одна ключевая особенность неинтервенционных исследований – возможность оценить использование в комплексной терапии, т. е. в сочетании с другими лекарственными средствами и процедурами, что не предусматривается в клинических исследованиях. Это позволяет собрать не только информацию о конкретном препарате, но и проследить течение заболевания и оценить существующие методики лечения. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для лекарственного средства.
Для реальной клинической практики огромное значение имеет комплаентность пациента, на которую напрямую влияют факторы информированности, скорости ожидаемого эффекта и удобства приема лекарственного препарата. Неинтервенционные исследования позволяют наладить обратную связь с пациентами: получить оценку назначаемой терапии, соблюдения курса лечения и определить степень удовлетворенности лекарственным препаратом.
В качестве примера
Примером того, как компания-производитель ЛС сама инициирует и проводит пострегистрационное исследование для подтверждения эффективности, безопасности своего препарата и получения новых данных о течении заболевания, является международное многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике» (FLU-EE). Результаты этого проекта уже вызвали интерес у профессионального сообщества, так как данные, полученные в исследовании FLU-EE, позволяют более точно прогнозировать течение и исход ОРВИ, улучшить результаты лечения и повысить качество жизни пациента в целом, говорят эксперты.
В исследовании FLU-EE приняли участие 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленным диагнозом ОРВИ и грипп. В общей сложности компания сотрудничала с 262 медицинскими центрами России, Молдовы, Армении и Грузии. Врачами-исследователями стали специалисты первичного звена, терапевты, семейные врачи и врачи общей практики. К участию в проекте также были привлечены специалисты из Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Они проводили статистическую обработку данных и их клиническую интерпретацию. Так как это неинтервенционное исследование, в процесс лечения не вмешивались, дополнительные процедуры не проводились. Врачи сами назначали необходимые, на их профессиональный взгляд, препараты. По окончании исследования для анализа результатов пациентов разделили на две группы, одной из которых в составе комплексного лечения был назначен противовирусный препарат Кагоцел. Исследование FLU-EE доказало, что применение противовирусного препарата Кагоцел в составе комплексной терапии улучшает клиническую картину заболевания: регистрировалось более быстрое купирование клинических симптомов (как интоксикации, так и катаральных) и восстановление нормотермии, а также сокращались сроки выздоровления больных, в том числе с тяжелым течением заболевания. Препарат продемонстрировал эффективность у пациентов разного возраста и степени тяжести заболевания вне зависимости от времени назначения, в том числе при запоздалом лечении, на фоне высокого уровня безопасности.
В ходе исследования FLU-EE также удалось получить очень важные данные, сравнив количество пациентов с зарегистрированными осложнениями и количество пациентов, которым были назначены антибактериальные препараты для терапии бактериальных осложнений, развивающихся на фоне ОРВИ и гриппа. Известно, что для борьбы с бактериальными осложнениями в клинической практике используют антибиотики. Их применение не рекомендуется при легком и среднетяжелом течении ОРВИ, так как это может вызвать развитие лекарственной устойчивости возбудителей, замедлить процесс выздоровления организма и даже ухудшить исход заболевания из-за побочных свойств антибактериальной терапии. Поэтому вопрос о плюсах и минусах применения препаратов этой группы до сих пор остается открытым в медицинских кругах. Многие специалисты считают, что антибактериальная терапия проводится гораздо чаще, чем это требуется.
В исследовании FLU-EE антибактериальную терапию врачи рекомендовали 9,3% пациентов, при этом осложнения, действительно требующие назначения препаратов этой группы, зарегистрировали только у 8,3%. Учитывая огромный размер исследуемой популяции (почти 19 тысяч пациентов), за этим 1% разницы стоят реальные больные. Некоторые пациенты получали антибиотики с профилактической целью. Были также зарегистрированы осложнения, которые требовали назначения антибактериальных препаратов, но пациенты не принимали их в основном по причине добровольного отказа. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что, несмотря на растущую резистентность к антибиотикам и доказанную нецелесообразность их применения при ОРВИ, они активно рекомендуются врачами для лечения пациентов, что может ухудшить исход заболевания. Согласно полученным данным, Кагоцел в составе комплексного симптоматического лечения ОРВИ и гриппа достоверно способствует сокращению числа осложнений и, как следствие, снижает частоту назначения антибиотиков на 51%.
Вывод
Стоит отметить, что доказанная эффективность в реальной клинической практике для врача порой может иметь большее значение, чем эффективность, показанная в ходе чистых клинических исследований. Зачастую неинтервенционные исследования, как продолжение клинических испытаний, служат единственным методом изучения редких нежелательных явлений препарата и дают максимально подробную информацию об эффективности ЛС в реальных условиях.
med-vesti.ru
 Клиническое исследование — это ряд действий, направленных на наблюдение изучение проявлений человеческого организма на внедрение в него лекарственного препарата, в том числе определение эффективности лекарства, выявление побочных эффектов и необходимых дозировок препарата. Клинические исследования классифицируют по принципу вмешательства в обычную тактику ведения пациента. Исходя из данной классификации, выделяют следующие типы клинических исследований:
Кроме того, Национальным институтом здоровья США была предложена альтернативная классификация клинических исследований. Американские специалисты выделяют шесть типов клинических исследований: профилактическое, скрининговое, диагностическое, терапевтическое исследование, а также исследование качества жизни и программы расширенного доступа. Основоположным критерием американской классификации типов клинических исследований является их цель. Комментарии к статье Типы клинических исследованийДля того, чтобы оставить комментарий, Вам нужно зарегистрироваться или авторизироваться на сайте | Последние статьиПоследние комментарии
|
medoops.ru
цели и результаты — Медицинский портал «МЕД-инфо»
Неинтервенционные исследования лекарственных препаратов могут проводиться компаниями-производителями или научными коллективами в рамках проведения научно-исследовательских работ. Несмотря на то, что эти исследования имеют важное медико-социальное значение, далеко не каждый производитель препарата готов оправдать доверие своих потребителей и выступить в качестве инициатора и спонсора такого рода исследований, так как это не требуют регуляторные органы, а продукт уже выведен на рынок.
Неинтервенционные исследования – исследования без вмешательств, то есть лекарственное средство (ЛС) назначается врачом обычным способом в соответствии с инструкцией к препарату. Применение препарата в реальной жизни, в рутинной клинической практике и в рамках разрешенной терапии предоставляет наиболее достоверные данные об эффективности и безопасности ЛС. Также появляется возможность оценить отношение пациентов к схеме приема и самому препарату, что более точно отражает результаты исследования.
В регистрационных клинических исследованиях эффективность изучаемого препарата определяется на пациентах, которые были выбраны согласно строгим критериям включения. Неинтервенционные исследования позволяют изучить ЛС на большой популяции пациентов без возрастных ограничений, что нивелирует фактор случайности при изучении вариаций оцениваемых параметров. В том числе дается возможность изучения эффективности и безопасности препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями и патологиями. Также необходимо учитывать, что сроки наблюдения за пациентами определяются спонсором исследования, поэтому за ними можно наблюдать длительное время, соответственно легче отследить процесс лечения по некоторым дополнительным параметрам, например по сезонности заболевания.
У экспертов фармрынка и врачей нередко возникают сомнения по поводу того, насколько полно и точно можно переложить результаты клинических исследований в реальную практику. После доклинических исследований на животных препарат проходит клинические испытания, чтобы получить разрешение на государственную регистрацию.
Еще одна ключевая особенность неинтервенционных исследований – возможность оценить использование в комплексной терапии, то есть в сочетании с другими лекарственными средствами и процедурами, что не предусматривается в клинических исследованиях. Это позволяет собрать не только информацию о конкретном препарате, но и проследить течение заболевания и оценить существующие методики лечения. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для лекарственного средства.
Для реальной клинической практики огромное значение имеет комплаентность пациента, на которую напрямую влияют факторы информированности, скорости ожидаемого эффекта и удобства приема лекарственного препарата. Неинтервенционные исследования позволяют наладить обратную связь с пациентами: получить оценку назначаемой терапии, соблюдения курса лечения и определить степень удовлетворенности лекарственным препаратом.
Примером того, как компания-производитель ЛС сама инициирует и проводит пострегистрационное исследование для подтверждения эффективности, безопасности своего препарата и получения новых данных о течении заболевания, может быть международное многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике» (FLU-EE). Результаты этого проекта уже вызвали интерес у профессионального сообщества, так как данные, полученные в исследовании FLU-EE, позволяют более точно прогнозировать течение и исход ОРВИ, улучшить результаты лечения и повысить качество жизни пациента в целом, говорят эксперты.
В исследовании FLU-EE приняли участие 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленным диагнозом ОРВИ и грипп. В общей сложности компания сотрудничала с 262 медицинскими центрами России, Молдовы, Армении и Грузии. Врачами-исследователями стали специалисты первичного звена, терапевты, семейные врачи и врачи общей практики. К участию в проекте также были привлечены специалисты из Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Они проводили статистическую обработку данных и их клиническую интерпретацию. Так как это неинтервенционное исследование, в процесс лечения не вмешивались, дополнительные процедуры не проводились. Врачи сами назначали необходимые, на их профессиональный взгляд, препараты. По окончании исследования для анализа результатов пациентов разделили на две группы, одной из которых в составе комплексного лечения был назначен противовирусный препарат Кагоцел. Исследование FLU-EE показало, что применение противовирусного препарата в составе комплексной терапии улучшает клиническую картину заболевания.
Успешно пройдя исследования, которые требуют регуляторные органы, лекарственное средство выходит на рынок, и компания-производитель занимается лишь продвижением своего продукта. При этом сохраняется необходимость в получении информации о результатах применения ЛС в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков препарата, в изучении его взаимодействия с другими назначаемыми пациенту лекарственными средствами. Такие данные пришлось бы собирать долгие годы, если бы не велись наблюдательные исследования, которые могут предоставить нужные сведения об использовании препарата в массовом порядке.
В ходе исследования FLU-EE также удалось получить очень важные данные, сравнив количество пациентов с зарегистрированными осложнениями и количество пациентов, которым были назначены антибактериальные препараты для терапии бактериальных осложнений, развивающихся на фоне ОРВИ и гриппа. Известно, что для борьбы с бактериальными осложнениями в клинической практике используют антибиотики. Их применение не рекомендуется при легком и среднетяжелом течении ОРВИ, так как это может вызвать развитие лекарственной устойчивости возбудителей, замедлить процесс выздоровления организма и даже ухудшить исход заболевания из-за побочных свойств антибактериальной терапии. Поэтому вопрос о плюсах и минусах применения препаратов этой группы до сих пор остается открытым в медицинских кругах. Многие специалисты считают, что антибактериальная терапия проводится гораздо чаще, чем это требуется.
В исследовании FLU-EE антибактериальную терапию врачи рекомендовали 9,3% пациентов, при этом осложнения, действительно требующие назначения препаратов этой группы, зарегистрировали только у 8,3%. Учитывая огромный размер исследуемой популяции (почти 19 тысяч пациентов), за этим 1% разницы стоят реальные больные. Некоторые пациенты получали антибиотики с профилактической целью. Были также зарегистрированы осложнения, которые требовали назначения антибактериальных препаратов, но пациенты не принимали их в основном по причине добровольного отказа. Несмотря на растущую резистентность к антибиотикам и доказанную нецелесообразность их применения при ОРВИ, они активно рекомендуются врачами для лечения пациентов, что может ухудшить исход заболевания. Кагоцел в составе комплексного симптоматического лечения ОРВИ и гриппа достоверно способствует сокращению числа осложнений и, как следствие, снижает частоту назначения антибиотиков на 51%, согласно данным этого исследования.
Стоит отметить, что доказанная эффективность в реальной клинической практике для врача порой может иметь большее значение, чем эффективность, показанная в ходе чистых клинических исследований. Зачастую неинтервенционные исследования, как продолжение клинических испытаний, служат единственным методом изучения редких нежелательных явлений препарата и дают максимально подробную информацию об эффективности ЛС в реальных условиях.
med-info.ru
Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов | Вольская
1. Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
2. Национальный стандарт РФ ГОСТ-Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP), утвержденный приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст.
3. Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1).
4. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
5. EFPIA Code on the Promotion of prescription-only Medicines to, and Interactions with healthcare Professionals.//http://www.efpia. org/Content/Default.asp?PageID=366
6. Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen.7. Juli 2010.//http://www.pei.de/nn_475588
7. Grundzüge guter epidemiologischer Praxis (GGEP) der Schweizerischen Gesellschaft für Prävention und Gesundheitswesen.//Soz.-Präventivmed.- 2000. — H.50. — S. 16—19.
8. Guide for Research Ethics Committee Members.//http://www.coe.int/t/dg3/healthbioethic/default_en.asp
9. Good epidemiological Practice: IEA Guidelines for Proper Conduct of Epidemiological Research. Nov. 2007.//http://www.ieaweb.org/
10. Kodex der Mitglieder des Vereins «Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e. V.».//http://www.fs-arzneimittelindustrie.de/kodexfachkreise.html
11. Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP) der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi).//www.dgepi.de/
12. Verordnung 1/2010 des Vorstands der Pharmig über Nicht-Interventionelle Studien.//http://www.pharmig.at
13. Wissenschaftlicher Leitfaden zur Durchführung von Nicht-interventionellen Studien (NIS) in Österreich. Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit.//www.ages.at.
www.clinvest.ru
Лекарства из «черных списков» — vechnayamolodost.ru
Новый статус для наблюдательных исследований
Елена Вольская, Оксана Александрова, ММА им. И.М.Сеченова
Журнал «Ремедиум» № 3-2009
Достоверные данные об эффективности и безопасности лекарственных препаратов могут быть получены только в ходе применения препарата в широкой клинической практике. Поэтому в постмаркетинговом скрининге рутинной практики применения ЛС, в частности, путем наблюдательных исследований, заинтересованы все, кто озабочен проблемой безопасности фармакотерапии. Однако практика их проведения вызывает серьезную критику. В связи с этим фармацевтическим сообществом выработан ряд мер для регламентации неинтервенционных исследований, включая наблюдательные исследования.
Открытость как стимул к исследованиям
Безопасность лекарственных средств на протяжении многих лет является приоритетной темой для специалистов здравоохранения. Регуляторные органы в сфере обращения ЛС, производители фармацевтических продуктов, медицинские общества и профессиональные ассоциации, экспертные организации создают системы мониторинга безопасности препаратов, сбора сообщений о побочных явлениях, их анализа и интерпретации.
В последние годы специалисты и общественные деятели все чаще говорят о необходимости транспарентности данных, кумулируемых системами фармаконадзора. Неоднократно с трибун конференций и со страниц специализированных изданий звучало требование обеспечить доступ к сведениям по безопасности ЛС не только врачам, но и пациентам.
И вот первый прецедент создан: законодатель норм в области регулирования фармсферы – североамериканская администрация FDA в сентябре прошлого года опубликовала первый перечень ЛС, с которыми связан потенциальный риск для здоровья пациентов – «Потенциальные сигналы о серьезных рисках – новая информация по безопасности, выявленная системой сообщений о неблагоприятных явлениях» («Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS)»).
В первый перечень (за январь-март 2008 г.) вошли 20 известных препаратов, широко применяющихся в клинической практике. В перечне назван препарат (ММН и торговое название), наблюдавшееся на фоне его приема потенциальный сигнал о серьезном риске, дополнительная информация, имеющаяся в распоряжении FDA. За первой публикацией последовали следующие – ежеквартально. Сегодня опубликованы уже три перечня потенциально опасных ЛС, в которые вошли 43 ЛС, в т.ч. повсеместно применяемые и на сегодня совершенно необходимые. Они включены в перечень, несмотря на то что их безопасность не опровергнута доказательными данными. Это и составляет интригу новой инициативы. Однако в перечнях постоянно актуализируется дополнительная информация. По разъяснению FDA, в перечень вносят ЛС, по которым получены сообщения о неблагоприятных явлениях от клиник, врачей и пациентов, т.е. речь идет не о доказанных вредных свойствах ЛС, а о проблемных случаях из клинической практики.
Публикация этого перечня, уже названного критиками «черным списком», направлена на обеспечение транспарентности данных по безопасности и на возможно более оперативное информирование врачей и пациентов о возможных рисках применения препаратов. По мысли FDA, и врачи, и пациенты будут внимательнее при применении этих ЛС, станут отслеживать риски упомянутых в перечнях препаратов, а это поможет не только повысить безопасность их применения, но и собрать дополнительную информацию по безопасности.
При этом представители FDA поясняют, что речь не идет о доказанном вреде перечисленных ЛС: целью является сигнализировать о потенциальной опасности, они призывают пациентов не отказываться от лечения, назначенного врачом, но внимательнее относиться к возможным реакциям и немедленно сообщать о них врачу. Следует отметить, что общества защитников потребителей в США приветствовали публикацию перечней.
Однако в европейских странах, в которых не меньше призывали к транспарентности данных о безопасности ЛС, инициатива FDA, мягко говоря, принята с настороженностью. Традиционный европейский подход заключается в соблюдении принципа «презумпции безопасности» ЛС после его регистрации. Поэтому сама концепция сигнализации о недоказанном риске воспринята критически как регуляторными органами (в частности, одним из первых высказался Федеральный институт лекарств и медицинских продуктов ФРГ – BfArM), так и фарминдустрией. Критики указывают на некорректность оперирования неподтвержденными и недосказанными рисками ЛС, на то, что публикация в «черном списке» нанесет ущерб имиджу ЛС, и реабилитировать его даже в случае доказательства безопасности будет очень сложно.
Однако общая тенденция такова, что и в странах ЕС неизбежно потребуется открыть информацию о побочных эффектах ЛС. В Брюсселе уже приступила к работе группа экспертов, в задачу которой входит разработка законопроекта о формировании и публикации европейского перечня небезопасных ЛС. Фарминдустрия лоббирует здесь несколько иные подходы, чем продемонстрировала FDA, а именно разработку четких критериев включения в такой перечень и исключения из него ЛС, чтобы обеспечить его большую стабильность, актуальность и доказательность.
Коллизия с преданием публичности сигнальной информации о потенциальной опасности ЛС и перспектива отнесения препаратов к группе небезопасных ставят производителей перед необходимостью систематически добывать убедительные доказательства безопасности своих фармацевтических продуктов и уточнять подлинные риски. Поскольку клинических исследований, сколь бы масштабны они не были, для полной картины недостаточно, на орбиту приоритетов выходят неинтервенционные исследования ЛС, в первую очередь, наблюдательные (или обсервационные) исследования.
Но именно наблюдательные исследования в последнее время все чаще подвергаются критике со стороны регуляторных органов и медицинской общественности. Этому виду исследований ЛС грозит сомнительная слава «несерьезных», «коммерческих» мероприятий.
Наблюдательные исследования: маркетинг или наука?
Спросите специалистов, работающих в сфере обращения лекарственных средств, что такое наблюдательные клинические исследования, и большинство из них наверняка ответят, что это распространенный способ продвижения ЛС. Именно маркетинговый аспект наблюдательных исследований вспоминается в первую очередь. В самом деле, дизайн таких исследований достаточно прост, они не требуют разработки сложных протоколов. Они достаточно просты в исполнении, малозатратны, не требуют разрешений регуляторных органов и дополнительного страхования на случай нанесения ущерба здоровью пациента, т.к. проходят в рамках разрешенной терапии, для их проведения не нужно искать опытных врачей-исследователей, достаточно договориться с практикующими врачами о том, чтобы они заносили в анкету данные по исследуемому препарату. При проведении наблюдательных исследований одновременно достигаются несколько целей: известность препарата у врачей, накопление ими опыта применения, лояльность врачей к компании-спонсору исследования за счет партнерских, договорных отношений, получение данных по безопасности ЛС, необходимых для компании-производителя и регуляторных органов, использование положительных результатов таких исследований в публикациях для дальнейшего продвижения препарата.
Все эти факторы привели к широкому распространению практики проведения наблюдательных исследований как в нашей стране, так и за рубежом. В последнее время эти исследования стали все чаще привлекать внимание регуляторных органов. Тому две причины: во-первых, особенности наблюдательных исследований, заключающиеся в сопричастности к реальному потреблению лекарственных препаратов, невольно наводит на мысль их использования в маркетинговых целях. Искушение здесь подстерегает как спонсора, так и врача. Ведь практикующие врачи, назначающие лекарственные препараты пациентом, в случае участия в наблюдательных исследованиях получают небольшой гонорар за заполнение представленной спонсором анкеты. Чем больше анкет, тем больше будет сумма гонорара. Уже это одно может явиться мотивацией для увеличения назначений исследуемого ЛС. Такая ситуация способна спровоцировать недобросовестных производителей на то, чтобы имитировать наблюдательное исследование, а фактически стимулировать назначение собственных препаратов пациентам путем материального поощрения врача, несравненно более высокого, чем скромный гонорар за заполненную анкету. Подозрения в таком недобросовестном поведении поддерживаются и тем, что нередко наблюдательные исследования инициируются, организуются и используются отделами продвижения и сбыта фармацевтических продуктов.
С другой стороны, стало предельно ясно, что без репрезентативных данных по побочным эффектам и другим рискам, связанным с применением ЛС, невозможно обеспечить безопасность медицинской помощи. Данные по лекарственным рискам, полученные при использовании препаратов в массовом порядке, пришлось бы собирать годами, если бы не наблюдательные клинические исследования. В этом заключается важное медико-социальное значение таких исследований.
Неинтервенционные исследования: определение и виды
Наблюдательные исследования относятся к категории т.н. неинтервенционных исследований, т.е. «исследований без вмешательств». Это такие исследования, в которых «лекарственное(ые) средство(а) назначается(ются) обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы (определение в Директиве 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран-участниц ЕС, касающихся реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований ЛС для применения у людей).
То есть, невмешательство в решение врача о фармакотерапии (в отличие от клинических исследований) в условиях рутинной клинической практики – основное условие проведения неинтервенционных исследований. Такие исследования, как правило, относятся к клинико-эпидемиологическим, определяющим влияние тактики лечения на результаты, включая частоту встречаемости осложнений и исходы лечения. Соответственно, объектом неинтервенционных исследований выступают разрешенные к медицинскому применению. ЛС, назначаемые в соответствии с утвержденными в инструкции (SmPC) показаниями и ограничениями по усмотрению лечащего врача, не являющегося врачом-исследователем в понимании GCP. В этом основное отличие неинтервенционных исследований от клинических IV фазы, где обязателен строгий протокол с критериями включения и исключения и строгими инструкциями врачам по ведению пациентов.
|
Вид исследования |
Пример |
|
Наблюдательные исследования – наблюдения за применением ЛС в рутинной практике |
Исследование CORAM по применению бета-блокаторов (бисопролол) у пациентов с сердечной недостаточностью доказало улучшение качества жизни у этих пациентов |
|
Когортное исследование (как правило, проспективное) |
Фрамингемское исследовние ССЗ (FraminghamHeartStudi) – проспективное исследование бессимптомного инфаркта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Включено 5209 жителей г. Фрамингема (штат Массачусетс), наблюдаются с 1948 г. (1-е поколение), плюс 5124 (2-е поколение) и 3500 (3-е поколение). Обследование каждые 2 года. Доказана взаимосвязь гипертонии и инфаркта, стенокардии, инсульта и др. заболеваний; Исследование Датского научно-исследовательского центра эпидемиологии: наблюдали 537 303 детей, родившихся в 1991-1998 гг. Доказано, что трехвалентная вакцина (корь, краснуха, свинка) не вызывает аутизма у детей |
|
Исследование случай-контроль (как правило, ретроспективное) |
Исследование двух групп пациентов для выявления факторов риска злокачественной лимфомы |
|
Исследования по регистрам |
Составление регистров пациентов с целью выявления эффективности и безопасности разных методов лечения |
|
Пострегистрационные исследования безопасности (post-authorizationsafetystudy – PASS) |
Особый случай, назначается, как правило, регуляторным органом, может иметь дизайн неинтервенционного или клинического IV фазы |
Однако и неинтервенционные исследования проводятся по плану, определяющему, в частности, минимальное количество случаев, методы оценки, цели и задачи. Но условия в отношении выбора врачу не заданы, он должен проводить лечение на собственное усмотрение, постфактум фиксируя показатели, касающиеся исследуемого препарата.
Большинство видов неинтервенционных исследований известны специалистам по основам доказательной медицины и клинической эпидемиологии. Это исследования когортные, случай-контроль, «до и после», наблюдательные и некоторые другие виды. Однако до сих пор никто из классиков концепции доказательной медицины [Гайатт Г., Ренни Д., 2003; Гринхальх Т., 2004; Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998; Власов В.В., 2001] не рассматривал их с точки зрения регуляторных требований.
Но вот настало время и для этих исследований войти в регуляторные рамки. Предпосылки для этого заключаются в следующем. Во-первых, регуляторные органы ощутили насущную необходимость в создании и систематическом пополнении баз данных по безопасности ЛС. В этой связи им важно задействовать потенциал компаний-производителей, зачастую выступающих спонсорами исследований, для пополнения имеющейся в их распоряжении информации. Во-вторых, в течение последних 10 лет в разных странах и на уровне ЕС были приняты нормативные акты, касающиеся конфиденциальности персональных данных (в России – Федеральный закон «О персональных данных», 2006 г.). Результаты клинико-эпидемиологических неинтервенционных исследований так или иначе затрагивают такие персональные данные, на использование которых требуется информированное согласие участников исследования. А где речь идет об информированном согласии – там требуется вотум комитетов по этике. Следовательно, должен быть задействован существенный элемент регуляторной системы.
И наконец, пристального внимания регуляторных органов потребовали наблюдательные исследования, для этих исследований соответствие регуляторным требованиям рассматривается как реабилитирующий фактор после многочисленных упреков в их маркетинговой направленности. К тому же не в последнюю очередь наблюдательные исследования дали основания к обсуждению проблемы уклонения от публикации данных (“publicationbias”), когда результаты исследований представляются в отчетах и публикациях в урезанном, неполном виде, выгодном для спонсора исследования свете.
В результате фармацевтическая общественность сформулировала по отношению к этим исследованиям требования соответствия высоким стандартам качества и транспарентности, что полностью соответствует вновь введенному положению Хельсинкской декларации в редакции от октября 2008 г.: «Каждое клиническое исследование должно быть зарегистрировано в публично доступной базе данных, прежде чем в него будет включен первый субъект» (п. 19).
Новые регуляторные требования
В строгом смысле, наблюдения за применением ЛС в рутинной практике не являются классическими клиническими исследованиями. И все же развитие нормативных требований фактически сравняли их регуляторный статус с клиническими исследованиями. Более того, некоторые требования, в первую очередь к наблюдательным исследованиям, не применяются к классическим трайлам.
Сегодня мы имеем возможность суммировать требования, разработанные различными учреждениями и организациями разных стран Евросоюза – от министерств и ведомств до союзов фарминдустрии. Наиболее разработанными следует считать «Рекомендации по планированию, проведению и оценке наблюдательных исследований» Федерального института ФРГ по ЛС и медицинским продуктам (BfArM), содержащие основные нормативные установки, и кодекс Ассоциации саморегулирования и самоконтроля фарминдустрии ФРГ, где сформулированы требования к содержанию планов неинтервенционных исследований и к менеджменту качества. Сходные требования частично содержатся в международных кодексах фарминдустрии.
Основные регуляторные положения следующие:
• За планирование, менеджмент, оценку результатов и управление качеством при неинтервенционных исследованиях должен отвечать руководитель медицинского департамента компании, тот же, что отвечает за клинические исследования. Он же несет ответственность за финансирование таких исследований.
• Также и за организацию (в частности, выбор клинических баз, переговоры с врачами и другими медицинскими специалистами) и проведение неинтервенционных исследований должен отвечать руководитель медицинского департамента компании. Это касается и случаев, когда сотрудники других департаментов участвуют в организации и проведении этих исследований. Следует применять системы менеджмента качества, которые обеспечивают валидность и репрезентативность полученных данных.
• Условием включения пациента в неинтервенционное исследование является получение его добровольного информированного согласия в письменной форме (с помощью клинической базы, врачей и других специалистов).
• Перед проведением исследования необходимо получить консультацию независимого комитета по этике и его положительное заключение.
• Перед началом исследования информация о нем должна быть представлена в одном из доступных регистров клинических исследований, в т.ч. поддерживаемых международными ассоциациями фарминдустрии (IFPMA, EFPIA, JPMA и др.). Предложено предоставлять следующие данные: название исследования, его цель и задачи, имя научного руководителя, торговое название ЛС, МНН, показания, по которому (по которым) исследуется ЛС, запланированное число клинических баз, планируемое количество пациентов (наблюдаемых случаев), контакты, ссылки на публикации (по мере появления), дата последней актуализации информации.
• Краткий отчет по результатам исследования должен быть опубликован максимум через 12 месяцев после окончания исследования (последний пациент/последний визит).
• Компании должны подробно описать основные положения и корпоративные правила по планированию, проведению и оценке исследований, а также соответствующие верификации полученных данных в корпоративных стандартных операционных процедурах (СОП, Standard Operating Procedures). Эти процедуры не должны противоречить законодательным актам и действующим кодексам фарминдустрии.
• Компании должны регулярно обучать СОПам своих сотрудников и привлеченных третьих лиц, задействованных в планировании, проведении и оценке результатов исследований.
• Компенсации врачам за заполнение анкет в наблюдательных исследованиях должны быть умеренными и не создавать стимула для неоправданного назначения исследуемого ЛС.
Кроме того, например, в Германии для наблюдательных исследований введен режим нотификации в регуляторных органах (помимо требования регистрации в одном из регистров): обо всех планируемых наблюдательных исследованиях компании-спонсоры или иные инициаторы должны сообщать в Федеральный институт ФРГ по лекарственным средствам и медицинским продуктам (BfArM) или в Институт Пауля Эрлиха, а также в Ассоциацию врачей, работающих в системе ОМС и в региональные объединения больничных касс (структур ОМС в Германии). Помимо указанных выше общих сведений, поставляемых в открытые регистры исследований, при наблюдательных исследованиях следует предоставлять также полный список врачей, которые в них участвуют (Ассоциация врачей требует также предоставлять сведения о выплатах за заполнение анкет). Так регуляторные органы намерены добиться полной открытости наблюдательных исследований и их результатов, предупреждения использования этих исследований в целях продвижения ЛС. Эксперты утверждают, что выполнение всего комплекса требований позволит фарминдустрии вернуть доверие медицинской общественности к наблюдательным исследованиям.
Таким образом, сегодня мы можем констатировать новый поворот в развитии как в сфере исследований ЛС, так и в области фармаконадзора. На стыке этих двух областей неинтервенционные исследования, в первую очередь наблюдательные, получают новый импульс, но к ним предъявляются и более строгие требования, чем раньше. Это дает экспертам основание надеяться на то, что в скором времени эти исследования будут восприниматься именно так, как должны, – в качестве необходимого инструмента получения важнейших сведений о лекарственных продуктах, который сделает фармакотерапию еще более действенной и безопасной. И постепенно будут формироваться базы данных, на основании которых регуляторные органы и эксперты смогут обоснованно выделять лекарственные препараты, применение которых связано с известными рисками, предупреждать об этих рисках врачей и население и в случае необходимости принимать меры к ограничению оборота небезопасных ЛС.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
17.11.2009
www.vechnayamolodost.ru
Информация
Информация
Оглавление
Что представляет собой «клиническое исследование»?
Клиническое исследование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.
При разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных и на биологических моделях на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе. Например, фармакокинетика (то, как лекарство попадает в кровь, распределяется в организме и выводится из него) у человека отличается даже от фармакокинетики у приматов. Однако анализ доклинических исследований очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчёта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека.
Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.
Вначале экспериментальный лекарственный препарат изучается с участием небольшого количества пациентов и/ или здоровых добровольцев. По мере того как накапливаются данные о его безопасности и эффективности, численность пациентов, вовлеченных в исследование, возрастает, а сам препарат сравнивается с уже известными и широко используемыми в медицинской практике лекарствами.
Типы клинических исследований
Первый способ классификации клинических исследований — по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.
Обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.
Неинтервенционное исследование («исследование без вмешательства») — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы.
Интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).
Критерием другого способа классификации является цель исследования. Этот способ классификации был предложен Национальным институтом здоровья США (the U.S. National Institutes of Health (NIH)) и выделяет шесть различных типов клинических исследований:
- Профилактические исследования (prevention trials) проводятся, чтобы найти наилучшие способы предупреждения заболеваний у людей, которые никогда ими не страдали, либо предупредить рецидив заболевания у пациентов. В таких исследованиях могут изучаться лекарственные препараты, вакцины, витамины, минералы, изменения в образе жизни.
- Скрининговые исследования (screening trials) проводятся, чтобы найти наилучший способ выявления определённых заболеваний или состояний.
- Диагностические исследования (diagnostic trials) проводятся, чтобы найти наилучший способ диагностики определённого заболевания или состояния.
- Терапевтические исследования (treatment trials) проводятся, чтобы изучить эффективность и безопасность экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых методов в хирургии или лучевой терапии.
- Исследования качества жизни (quality of life trials) проводятся, чтобы изучить способы повышения качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями.
- Программы расширенного доступа (по исключительным обстоятельствам — compassionate use trials или expanded access) предполагают использование экспериментального препарата у пациентов с серьёзными или угрожающими жизни заболеваниями, которые не могут быть включены в клиническое исследование, поскольку не соответствуют критериям включения. Обычно в такие программы привлекаются пациенты, для лечения заболеваний которых не существует эффективных способов лечения, либо тех, кто испробовал все стандартные, хорошо известные способы лечения, и которым они не помогли.
Дизайн клинических исследований
Дизайн исследования — это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться.
Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.
- В когортном исследовании выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Состояние пациентов в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом, сравниваются. В проспективном когортном исследовании сначала составляется план исследования и определяется порядок сбора и обработки данных, затем составляются когорты, проводится исследование и анализируются полученные данные. В ретроспективном когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают состояние здоровья пациентов с момента начала наблюдения за пациентом по настоящее время.
- В исследовании «случай-контроль» сравнивают людей с определённым заболеванием с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, чтобы выявить связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием определённых рискогенных факторов.
Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.
Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования.
Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание. Сегодня применяются две основные технологии контроля — плацебо-контроль и активный контроль. Плацебо-контроль означает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо — продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).
Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:
- во-первых, если эффективного способа лечения заболевания не существует,
- во-вторых, если представлены убедительные научно обоснованные методологические причины использования плацебо для оценки эффективности или безопасности препарата и пациенты, получающие плацебо или не получающие никакого лечения, не будут подвергаться риску причинения серьёзного или необратимого ущерба их здоровью.
Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.
Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.
Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные — распределить между группами в равной пропорции.
Протокол клинического исследования
Протокол — это документ, который описывает цель, задачи, схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.
Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения.
Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.
Формат и содержание протокола клинического исследования, спонсируемого фармацевтической компанией, в США, Японии и Европе стандартизован — он должен соответствовать положениям ICH GCP. Регуляторные органы в Канаде и Австралии также следуют в своей работе руководствам ICH.
Информированное согласие
Информированное согласие — это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.
Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.
Мощность исследования
Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.
Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебоконтролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебоконтролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников. Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушевывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению. Если состояние здоровья пациентов без лечения сразу резко ухудшается, то эффект терапии будет виден и в небольшой группе, — состояние здоровья тех, кто получает эффективное лечение, не ухудшится сразу.
Характеристика исследования, позволяющая выявить клинически важные различия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения (например, в эффективности), если таковые существует в действительности, называется мощностью теста. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста.
Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.
Фазы клинических исследований
Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.
Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования.
Фаза I
В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми. Цель исследований I фазы — установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.
В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.
За участие в исследовании выплачивается вознаграждение.
Есть различные типы исследований фазы I:
Исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD) — это исследования, в которых небольшому числу пациентов вводится одна-единственная доза исследуемого препарата в течение всего того времени, что они находятся под наблюдением. Если не обнаруживается никаких нежелательных реакций и фармакокинетические данные соответствует ожидаемому уровню безопасности, то доза увеличивается и эту увеличенную дозу получает следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты заранее намеченные уровни фармакокинетической безопасности либо не обнаружатся недопустимые нежелательные реакции (при этом говорят, что достигнута максимально допустимая доза).
Исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD) — это исследования, которые проводятся, чтобы лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику препарата при многократном введении. В ходе таких исследований группа пациентов получает низкие дозы препарата многократно. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей, чтобы оценить, как лекарство ведет себя в человеческом организме. Доза постепенно повышается в следующих группах добровольцев — до заранее определённого уровня.
Фаза II
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100—500 человек).
Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.
Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.
Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
Фаза IIА — это пробные исследования, спланированные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с определённым заболеванием или синдромом. В задачи исследования может входить определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата в зависимости от характеристик группы пациентов, частоты приёма, дозы и пр.
Фаза IIB — это четко регулируемые исследования, спланированные для определения эффективности и безопасности воздействия препарата на пациентов с конкретным заболеванием. Основной задачей этой фазы является определение оптимального уровня дозирования для проведения III фазы.
В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.
В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.
Фаза III
Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.
Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране — свой).
На развитых рынках рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной при соблюдении следующих условий:
препарат более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия,
обладает лучшей переносимостью при сравнимой с уже известными препаратами,
эффективен в тех случаях, когда лечение уже известными препаратам безуспешно,
экономически более выгоден,
прост в применении,
имеет более удобную лекарственную форму,
обладает синергичным действием при комбинированной терапии, не повышая токсичности.
Фаза IV
Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.
Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).
Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни».
Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.
Деление на фазы — общепринятый, но приблизительный способ классификации клинических исследований, поскольку одно и то же исследование может проводиться на разных фазах. Например, несмотря на то что фармакологические исследования обычно проводятся во время фазы I, многие из них инициируются на каждой из трёх фаз, но при этом все равно иногда обозначаются как исследования фазы I. Результаты, полученные в ходе какого-либо исследования, часто влекут за собой корректировку всего плана исследований. Например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать дополнительных фармакологических исследований с участием человека.
Поэтому наиболее предпочтительным критерием классификации считается цель исследования.
www.bionews.ru
Особенности неинтервенционных и постмаркетинговых исследований
Неинтервенционные исследования имеют определенные черты, которые отличают их от классических клинических исследований. Эти особенности касаются всех фаз клинического исследования: планирования, получения регуляторного одобрения, мониторинга, оценки качества, анализа данных и написания документов (Протокола, мониторинговых отчетов, статистического и финального отчета).
- Большая популяция включенных пациентов
Чтобы выявить закономерности, которые не были обнаружены в условиях клинического исследования на небольшой выборке (100-400) пациентов, в рамках неитервенционных исследований могут быть включены тысячи пациентов. Это позволяет изучить влияние множества факторов на результаты лечения и обнаружить статистически достоверные закономерности.
- Упрощенная процедура одобрения
В рамках неинтервенционных исследований препарат используется в соответствии с инструкцией к применению и в рамках утвержденных клинических протоколов. Поэтому изучение препарата не несет в себе дополнительные риски и регуляторные органы не требуют соблюдения всех требований, которые предъявляются к обычным клиническим исследованиям. Кроме этого, нет особых требований к квалификации врачей-участников. Благодаря этому неинтервенционные и постмаркетинговые исследования могут быть запущены достаточно быстро, короче сроки взаимодйствия с локальной этической комиссией, меньше список обязательных документов и скромнее гонорары врачей.
- Требования к месту проведения исследования и врачу
Исследование должно проводиться в аккредитованном медицинском учреждении, в котором функционирует локальная этическая комиссия. Поскольку протоколом исследования не предусмотрено выполнение диагностических процедур, которые выходят за рамки обычной лечебной практики, отсутствуют особые требования к оснащению отделения. В состав команды, которая выполняет процедуры клинического исследования, может входить только один врач.
- Меньше нагрузка на врача
Неинтервенционное исследование требует меньших затрат по времени от врача и не связано с дополнительными расходами лечебно-профилактического учреждения. Для участия врача в проекте нет необходимости собирать большое количество документов, поскольку нет подачи в ГЭЦ. Также количество времени, которое врач тратит на пациента, значительно меньше такового в стандартном клиническом исследовании, поскольку объем диагностических процедур ограничен рутинной практикой.
- Проще процедуры мониторинга и контроля качества
В рамках неинтервенционных исследований возможно отказаться от селекционных визитов и визитов закрытия. Также может быть выполнено меньше мониторинговых визитов для контроля качества сбора данных врачами. Корректность заполнения историй болезни и опросников врачами можно проверить удаленно. Все это значительно снижает себестоимость и общий бюджет проекта.
- Сложность управления проектом
Постмаркетинговое исследование может быть достаточно масштабным. В нашей практике есть проекты, в которых участвовали сотни врачей и несколько тысяч пациентов. Основной сложностью является большое количество учетных форм (индивидуальных регистрационных карт), которые заполняют врачи в ходе исследования. Многие сотни страниц должны быть обработаны, оценены на предмет качества ввода данных. Также они должны быть введены в электронную базу данных. В данном случае невозможно качественно выполнить проект без использования системы электронного сбора данных. Такая система создана и активно используется компанией Фармакси, что позволяет проводить масштабные неинтервенционные исследования в короткие сроки и собирать данные высокого качества.
Компания Фармакси разработала мощную систему электронного сбора данных специально для неинтервенционных проектов. Эта система позволяет учесть специфику таких проектов и делает процесс сбора данных быстрым, прозрачным и контролируемым. Если вы хотите протестировать данную систему, звоните по телефону +38 067 548-01-69 или заполните форму обратной связи. Мы предоставим демонстрационный доступ для того, чтобы вы могли оценить преимущества электронной системы сбора данных OnlineCRF.
pharmaxi.net