Ст 185 ук: УК РФ Статья 185. Злоупотребления при эмиссии ценных бумаг / КонсультантПлюс

Содержание

Статья 185 УК Украины. Кража. Ст Уголовного кодекса Украины с изменениями 2021 год

1. Тайное похищение чужого имущества (кража) -

наказывается штрафом от одной тысячи до трех тысяч необлагаемых минимумов доходов граждан или общественными работами на срок от восьмидесяти до двухсот сорока часов, либо исправительными работами на срок до двух лет, или арестом на срок до шести месяцев, или ограничением свободы на срок до пяти лет.

2. Кража, совершенная повторно или по предварительному сговору группой лиц, -

наказывается арестом на срок от трех до шести месяцев или ограничением свободы на срок до пяти лет или лишением свободы на тот же срок.

3. Кража, соединенная с проникновением в жилье, другое помещение или хранилище или причинившая значительный ущерб потерпевшему, -

наказывается лишением свободы на срок от трех до шести лет.

4. Кража, совершенная в крупных размерах, -

наказывается лишением свободы на срок от пяти до восьми лет.

5. Кража, совершенная в особо крупных размерах или организованной группой, -

наказывается лишением свободы на срок от семи до двенадцати лет с конфискацией имущества.

Примечание. 1. В статьях 185, 186 и 189-191 повторным признается уголовное правонарушение, совершенное лицом, ранее совершившим любое из уголовных преступлений, предусмотренных этими статьями или статьями 187, 262 настоящего Кодекса.

2. В статьях 185, 186, 189 и 190 настоящего Кодекса значительный ущерб определяется с учетом материального положения потерпевшего и если ему причинены убытки на сумму от ста до двухсот пятидесяти необлагаемых минимумов доходов граждан.

3. В статьях 185-191, 194 настоящего Кодекса в больших размерах признается уголовным преступлением, что совершенное одним лицом или группой лиц на сумму, в двести пятьдесят и более раз превышает необлагаемый минимум доходов граждан на момент совершения уголовного преступления.

4. В статьях 185-187 и 189-191, 194 настоящего Кодекса в особо крупных размерах признается уголовным преступлением, что совершенное одним лицом или группой лиц на сумму, в шестьсот и более раз превышает необлагаемый минимум доходов граждан на момент совершения уголовного преступления.

Статья 185 УК Украины на русском языке с изменениями 2021 год (Уголовный кодекс Украины, УКУ) №2341-III от 05.04.2001, редакция от 08.08.2021

Кодекс действующий. Актуальность проверена 17.08.2021

Ст. 185 УКУ Переведено на русКрадіжка от 05.04.2001 № 2341-III Уголовный кодекс Украины Статья 185 (УК) Комментарий

Переведено на рус

Крадіжка

Переведено на рус

1. Таємне викрадення чужого майна (крадіжка) -

карається штрафом від п'ятдесяти до ста неоподатковуваних мінімумів доходів громадян або громадськими роботами на строк від вісімдесяти до двохсот сорока годин, або виправними роботами на строк до двох років, або арештом на строк до шести місяців, або позбавленням волі на строк до трьох років.

2. Крадіжка, вчинена повторно або за попередньою змовою групою осіб, -

карається арештом на строк від трьох до шести місяців або обмеженням волі на строк до п'яти років або позбавленням волі на той самий строк.

3. Крадіжка, поєднана з проникненням у житло, інше приміщення чи сховище або що завдала значної шкоди потерпілому, -

карається позбавленням волі на строк від трьох до шести років.

4. Крадіжка, вчинена у великих розмірах, -

карається позбавленням волі на строк від п'яти до восьми років.

5. Крадіжка, вчинена в особливо великих розмірах або організованою групою, -

карається позбавленням волі на строк від семи до дванадцяти років з конфіскацією майна.

Примітка. 1. У статтях 185, 186 та 189-191 повторним визнається злочин, вчинений особою, яка раніше вчинила будь-який із злочинів, передбачених цими статтями або статтями 187, 262 цього Кодексу.

2. У статтях 185, 186, 189 та 190 цього Кодексу значна шкода визнається із врахуванням матеріального становища потерпілого та якщо йому спричинені збитки на суму від ста до двохсот п'ятдесяти неоподатковуваних мінімумів доходів громадян.

3. У статтях 185-191, 194 цього Кодексу у великих розмірах визнається злочин, що вчинений однією особою чи групою осіб на суму, яка в двісті п'ятдесят і більше разів перевищує неоподатковуваний мінімум доходів громадян на момент вчинення злочину.

4. У статтях 185-187 та 189-191, 194 цього Кодексу в особливо великих розмірах визнається злочин, що вчинений однією особою чи групою осіб на суму, яка в шістсот і більше разів перевищує неоподатковуваний мінімум доходів громадян на момент вчинення злочину.

{Стаття 185 із змінами, внесеними згідно із Законами № 270-VI від 15.04.2008, № 1449-VI від 04.06.2009}

Постанова від 21.10.2011 по справі № 2026/1-172/11 Люботинський міський суд Харківської області | ZakonOnline

Дело

№: 2026/1-172/11

 

 

П Р И Г О В О Р

Іменем Украины

21.10.2011

г

. Люботин

 

Люботинский  городской суд Харьковской  области

председательствующий  судья       Демьяненко И.В.,

с участием:

секретаря                                       Аркадовой Н.А.,

прокурора                                       Касьяненко Р.В.,

рассмотрев в открытом судебном заседании в зале суда г. Люботин Харьковской области уголовное дело по обвинению

ОСОБА_1, ІНФОРМАЦІЯ_1, уроженца г. Мариуполь, Донецкой области, который имеет профессионально-техническое образование, холостого, военнообязанного, не работающего, зарегистрированного по адресу: АДРЕСА_1, проживающего по адресу: АДРЕСА_2, ранее не судимого,

- в совершении преступлений, предусмотренных ч. 2 ст. 185,  ч. 3 ст. 185  УК Украины,

ОСОБА_2, ІНФОРМАЦІЯ_2, уроженца г. Люботин, который имеет базовое общее среднее образование, холостого, военнообязанного, не работающего, зарегистрированного и проживающего по адресу: АДРЕСА_3, ранее не судимого,

- в совершении преступления, предусмотренного ч. 2 ст. 185  УК Украины,

У С Т А Н О В И Л:

ОСОБА_1 совершил тайное хищение чужого имущества (кражу), повторно, по предварительному сговору группой лиц, и соединенное с проникновением в хранилище.

ОСОБА_2 совершил тайное хищение чужого имущества (кражу), по предварительному сговору группой лиц.

Преступления совершены при следующих обстоятельствах.

В июне 2011 года около 18.00 часов, реализуя преступный умысел, направленный на тайное хищение чужого имущества, действуя из корыстных побуждений, ОСОБА_1 проник через оконный проем в помещение хранилища, расположенное по адресу: АДРЕСА_4, принадлежащего ОСОБА_3, откуда тайно похитил:

-          два металлических швеллера, толщиной 100 мм длинной 2 м каждый, стоимостью 140 грн. на общую сумму 280,00 гривен,

-          металлический швеллер, толщиной 100 мм длинной 2,5 м, стоимостью 175,00 гривен.

С похищенным имуществом ОСОБА_1 с места совершения преступления скрылся, чем причинил потерпевшему материальный ущерб на сумму 455,00 гривен. Похищенным имуществом распорядился по своему усмотрению.

Кроме этого, 28 августа 2001 года около 18.00 часов, ОСОБА_1 и ОСОБА_2, будучи в состоянии алкогольного опьянения, реализуя преступный умысел на тайное хищение чужого имущества, действуя из корыстных побуждений, по предварительному сговору, а ОСОБА_1 повторно, тайно похитили секцию металлических ворот, принадлежащую ОСОБА_4 демонтировав ее с ограждения территории производственной базы (бывшая автоколонна № 4), расположенной по адресу: АДРЕСА_5.

Своими действиями ОСОБА_1 и ОСОБА_2 причинили потерпевшему материальный ущерб на сумму 250,00 гривен. Похищенным имуществом распорядились по своему усмотрению.

Органами досудебного следствия, действия ОСОБА_1, квалифицированы по ч. 2 ст. 185, ч. 3 ст. 185 УК Украины, то есть тайное хищение чужого имущества (кражу), совершенное повторно, по предварительному сговору группой лиц, и соединенное с проникновением в хранилище, а действия ОСОБА_2, квалифицированы по ч. 2 ст. 185 УК Украины, то есть тайное хищение чужого имущества (кража), по предварительному сговору группой лиц.

Подсудимый, ОСОБА_1, свою вину в тайном хищении чужого имущества (кража), совершенном повторно, по предварительному сговору группой лиц, и соединенном с проникновением в хранилище, признал полностью, чистосердечно раскаялся. Подсудимый, ОСОБА_2, свою вину в тайном хищении чужого имущества (кража), по предварительному сговору группой лиц, признал полностью, чистосердечно раскаялся.

В судебном заседании ОСОБА_1 и ОСОБА_2 указали обстоятельства совершения ними преступлений так, как они изложены в приговоре. Причину совершения преступлений объясняют необдуманным поведением и тяжелым материальным положением, пребыванием в состоянии алкогольного опьянения.

В соответствии с ч. 3 ст. 299 УК Украины, судом не исследуются доказательства по уголовному делу, которые не оспаривают участники судебного разбирательства.

Виновность подсудимых доказана полностью. Суд квалифицирует действия ОСОБА_1, по ч. 2 ст. 185, ч. 3 ст. 185 УК Украины, то есть тайное хищение чужого имущества (кража), совершенное повторно, по предварительному сговору группой лиц, и соединенное с проникновением в хранилище, а действия ОСОБА_2 по ч. 2 ст. 185 УК Украины, то есть тайное хищение чужого имущества (кража), по предварительному сговору группой лиц.

Изучением личностей подсудимых установлено следующее:

ОСОБА_1 ранее не судим, по месту жительства характеризуется удовлетворительно, имеет постоянное место жительства, временно не работает, на учете у врачей психиатра и нарколога не состоит.

ОСОБА_2 ранее не судим, по месту жительства характеризуется положительно, имеет постоянное место жительства, проживает в семье, временно не работает, на учете у врачей психиатра и нарколога не состоит.

Обстоятельствами, смягчающими наказание подсудимых ОСОБА_1 и ОСОБА_2, суд признает чистосердечное раскаяние, способствование раскрытию преступления. Обстоятельством, отягчающим наказание подсудимых ОСОБА_1 и ОСОБА_2, суд признает совершение преступления в состоянии алкогольного опьянения.

При назначении наказания подсудимым ОСОБА_1 и ОСОБА_2, суд в соответствии с требованиями ст. ст. 65-68 УК Украины учитывает характер и степень общественной опасности содеянного, степень тяжести совершенных подсудимыми преступлений, которые относятся к категориям средней тяжести и тяжких преступлений, данные о личностях, а также обстоятельства, смягчающие и отягчающие наказание подсудимых.

Суд считает, что с учетом тяжести преступлений, совершенных ОСОБА_1, которые в силу ст. 12 УК Украины отнесены к категориям средней тяжести и тяжких преступлений, и преступления, совершенного ОСОБА_2, которое в силу ст. 12 УК Украины отнесено к категории средней тяжести преступлений, для исправления ОСОБА_1 и ОСОБА_2, им необходимо избрать наказание в виде лишения свободы в пределах санкций статей Уголовного кодекса Украины, по которым квалифицированны их действия.

Однако, учитывая, что ОСОБА_1 и ОСОБА_2 ранее не судимы, искренне раскаялись в содеянном, способствовали раскрытию преступления, совершили преступления, не связанные с угрозой жизни и здоровью граждан, а также не представляют иных угроз социальной безопасности, их исправление возможно без изоляции от общества.

Поэтому суд, в соответствии со ст. 75 УК Украины считает возможным освободить ОСОБА_1 и ОСОБА_2 от отбытия назначенного наказания с испытанием с испытательным сроком, то есть, если они не совершат нового преступления и выполнят возложенные на них судом обязанности, предусмотренные ст. 76 УК Украины: не выезжать за пределы Украины на постоянное место проживание без разрешения органов уголовно-исполнительной системы по месту жительства, уведомлять органы уголовно-исполнительной системы об изменении места проживания, работы и учебы, периодически являться для регистрации в органы уголовно-исполнительной системы.

На основании изложенного, руководствуясь ст. ст. 323, 324 УПК Украины, суд

П Р И Г О В О Р И Л:

ОСОБА_1 признать виновным в совершении преступлений, предусмотренных ч. 2 ст. 185, ч. 3 ст. 185 УК Украины и назначить ему наказание:

-          по ч. 2 ст. 185 УК Украины в виде лишения свободы сроком на два года;

-          по ч. 3 ст. 185 УК Украины в виде лишения свободы сроком на три года.

В соответствии со ст. 70 УК Украины, окончательное наказание ОСОБА_1 определить по совокупности преступлений, путем поглощения менее строгого наказания более строгим, в виде трех лет лишения свободы.

На основании ст. 75 УК Украины ОСОБА_1 от отбытия наказания освободить с испытанием с испытательным сроком два года и возложением на него в соответствии со ст. 76 УК Украины обязанностей: не выезжать за пределы Украины на постоянное место проживание без разрешения органов уголовно-исполнительной системы по месту жительства, уведомлять органы уголовно-исполнительной системы об изменении места проживания, работы и учебы, периодически являться для регистрации в органы уголовно-исполнительной системы.

ОСОБА_2 признать виновным в совершении преступления, предусмотренного ч. 2 ст. 185 УК Украины и назначить ему наказание в виде лишения свободы  на срок три года.

На основании ст. 75 УК Украины ОСОБА_2 от отбытия наказания освободить с испытанием с испытательным сроком два года и возложением на него в соответствии со ст. 76 УК Украины обязанностей: не выезжать за пределы Украины на постоянное место проживание без разрешения органов уголовно-исполнительной системы по месту жительства, уведомлять органы уголовно-исполнительной системы об изменении места проживания, работы и учебы, периодически являться для регистрации в органы уголовно-исполнительной системы.

Меру пресечения осужденным: ОСОБА_1 и ОСОБА_2, до вступления приговора в законную силу, оставить ранее избранную - подписку о невыезде с постоянного места жительства.

Вещественное доказательство по делу, указанное на л.д. 81, считать возвращенным потерпевшему – ОСОБА_4

Вещественные доказательства по делу, указанные на л.д. 93, считать возвращенными потерпевшему – ОСОБА_3

Приговор может быть обжалован в апелляционный суд Харьковской области через Люботинский городской суд Харьковской области в течение 15 суток, всеми участниками судебного разбирательства с момента его провозглашения.

Судья

І

. В. Дем`яненко

 

Злоупотребление при выпуске (эмиссии) ценных бумаг (ст. 185 УК)

Объект преступления - общественные отношения, складывающиеся по поводу выпуска (эмиссии) ценных бумаг.

С объективной стороны преступление характеризуется внесением в проспект эмиссии ценных бумаг заведомо недостоверной информации, а равно утверждение проспекта эмиссии, содержащего заведомо недостоверную информацию или утверждение заведомо недостоверных результатов эмиссии, если такие деяния повлекли причинение крупного ущерба.

Порядок и процедура выпуска ценных бумаг на территории Российской Федерации осуществляется на основании Закона РФ «О рынке ценных бумаг». Выпуск ценных бумаг (акций, облигаций займа и др.) осуществляется государственными органами, иными организациями, зарегистрированными для этих целей на территории РФ. Под выпуском ценных бумаг понимается их подготовка к продаже физическим и юридическим лицам. Проспект эмиссии ценных бумаг представляет собой правовой документ с информацией, содержащей достоверные сведения о выпуске такого рода бумаг, то есть порядке выпуска, перечне ценных бумаг, подлежащих эмиссии и др. Проспект эмиссии подлежит государственной регистрации, об итогах выпуска ценных бумаг в регистрационный орган представляется отчет. Крупный ущерб, причиненный вследствие злоупотребления при выпуске ценных бумаг, определяется судом на основании фактических обстоятельств дела, то есть финансового положения организации, материального положения граждан и др.

С субъективной стороны преступление характеризуется умышленной виной (прямой или косвенный умысел).

Мотив - корыстный либо иные побуждения.

Цель - нарушение правил выпуска ценных бумаг и др.

Субъект преступления - специальный (лицо, ответственное за подготовку проспекта выпуска ценных бумаг, руководители организаций, должностные лица и т. д.).

 

Преступления в денежно-кредитной сфере
  1. Незаконное получение кредита (ст. 176 УК)
  2. Злостное уклонение от погашения кредиторской задолженности (ст. 177 УК)
  3. Нарушение правил изготовления и использования государственных пробирных клейм (ст. 181 УК)
  4. Злоупотребление при выпуске (эмиссии) ценных бумаг (ст. 185 УК)
  5. Изготовление или сбыт поддельных денег или ценных бумаг (ст. 186 УК)
  6. Изготовление или сбыт поддельных кредитных либо расчетных карт и иных платежных документов (ст. 187 УК)

 

Статья 185 Кража

Статья 185. Кража

Тайное похищение чужого имущества (кража) - наказывается штрафом от пятидесяти до ста необлагаемых минимумов доходов граждан или общественными работами на срок от восьмидесяти до двухсот сорока часов, либо исправительными работами на срок до двух лет, либо арестом на срок до шести месяцев, или лишением свободы на срок до трех лет.

2. Кража, совершенная повторно или по предварительному сговору группой лиц, - наказывается ограничением свободы на срок до пяти лет или лишением свободы на тот же срок.

3. Кража, соединенная с проникновением в жилище, иное помещение либо хранилище или причинившая значительный ущерб потерпевшему, - наказывается лишением свободы на срок от трех до шести лет.

4. Кража, совершенная в крупных размерах, - наказывается лишением свободы на срок от пяти до восьми лет.

5. Кража, совершенная в особо крупных размерах или организованной группой, - наказывается лишением свободы на срок от семи до двенадцати лет с конфискацией имущества. 

_____________________________________________________

Примечание. 1. В статьях 185, 186 и 189-191 повторным признается преступление, совершенное лицом, ранее совершившим какое-либо из преступлений, предусмотренных этими статьями или статьями 187, 262 настоящего Кодекса.

2. В статьях 185, 186, 189 и 190 настоящего Кодекса значительный ущерб определяется с учетом материального положения потерпевшего и если ему причинены убытки на сумму от ста до двухсот пятидесяти необлагаемых минимумов доходов граждан.

3. В статьях 185-191, 194 настоящего Кодекса в больших размерах признается преступление, совершенное одним лицом или группой лиц на сумму, в двести пятьдесят и более раз превышает необлагаемый минимум доходов граждан на момент совершения преступления.

4. В статьях 185-187 и 189-191, 194 настоящего Кодекса в особо больших размерах признается преступление, совершенное одним лицом или группой лиц на сумму, которая в шестьсот и более раз превышает необлагаемый минимум доходов граждан на момент совершения преступления.

Часть 1 статьи 185 УК Кодекса определяет кражу как тайное хищение чужого имущества. Хищение проявляется в действии и означает незаконное, бесплатное изъятие чужого имущества помимо воли собственника. Такое изъятие обязательно должно быть тайным, т.е. незаметным: при отсутствии собственника или других лиц или в присутствии собственника или других лиц, но при условии, что они не осознают факт хищения вследствие, например, алкогольного опьянения, малолетства и т.д. Тайным является и хищение в присутствии лиц, которые осознают, что совершается кража, но субъект знает, что эти люди не будут ему препятствовать: он уверен в их молчаливом согласии, невмешательстве (например, кража продуктов на мясокомбинате работником этого предприятия в присутствии других работников).

Изъятие имущества будет тайным и тогда, когда действия лица фактически замечены другим лицом, но субъект кражи этого не осознает и считает их тайными. Хищение должно быть бесплатным: виновный не возвращает украденное, не оплачивает его стоимость, не возмещает его каким-либо эквивалентом.

Преступление считается оконченной с момента изъятия имущества и наличия реальной возможности распоряжаться им как своим собственным: продать, спрятать, подарить, использовать на свои потребности и т.д.

Кража осуществляется только с прямым умыслом: лицо осознает, что посягает на чужую собственность, тайно изымает чужое имущество, на которое оно не имеет никакого права, предусматривает причинение материального вреда в определенном размере и желает причинить такой вред.

Обязательным признаком кражи является корыстный мотив – влечение к незаконному обогащению за счет чужого имущества и корыстная цель – обогатиться самому или незаконно обогатить других лиц, в судьбе которых заинтересован виновный.

Субъектом кражи является физическое лицо, которое достигло 14- летнего возраста до момента совершения кражи.

Часть 2 статьи 185 УК Украины предусматривает квалифицирующие признаки кражи: повторность и совершение кражи по предварительному сговору группою лиц.

Повторность кражи имеет место тогда, когда кража совершена после кражи и тогда, когда она совершена после преступлений, предусмотренных статьями 186, 189-191 УК Украины или статьями 187, 262 УК Украины .

Если кража совершается после других (однородных) преступлений (предусмотренных в примечании 1 до ст. 185 УК Украины), то квалификация должна быть как по правилам повторности, так и по правилам совокупности (ч. 2 ст. 33 УК Украины). Например, если лицо совершило грабеж, а потом кражу, то квалификация будет по совокупности - за грабеж (ч. 1 ст. 186 УК Украины) и кражу (ч. 2 ст. 185 УК Украины).

Для повторности кражи не имеет значения, было ли лицо осуждено за предыдущее преступление. Повторность кражи исключается, если за ранее совершенное преступление лицо было освобождено от уголовной ответственности или если судимость за ранее совершенное преступление была погашена или снята.

Повторную кражу следует отличать от продолжающейся кражи, при которой лицо совершает два и более одинаковых хищения имущества, объединенных единым преступным умыслом, Так, не будет повторной кражи, если лицо, работающее на стройке, частями крадет строительные материалы с целью продажи.

Другим квалифицирующим признаком, предусмотренным ч. 2 ст. 185 УК Украины является совершение кражи по предварительному сговору группой лиц (два и более), которые заранее до начала кражи, договорились об общем его совершении. Распределение функций исполнения не имеет значения: один ломает двери, другой стоить на страже, третий собирает имуществ, четвертый складывает его на машину и т.д. Договоренность на общее совершение кражи должна иметь место до начала совершения преступления, т.е. до исполнения тех действий, которые создают объективную сторону кражи. При этом соучастники могут быть соисполнителями, а могут исполнять разные роли. За какой срок до начала кражи возникла договоренность, для квалификации не имеет значения. Так, кража будет считаться совершенной по предварительному сговору, если бы лица договорились о её совершении, как за месяц до начала совершения, так и за несколько минут до начала кражи.

Часть 3 статьи 185 УК Украины предусматривает кражу, сопряженную с проникновением в жилище, другое помещение или хранилище, или такую, которая причинила значительный вред потерпевшему.

Жилье – это помещение, предназначенное для постоянного или временного проживания людей (дом, квартира, дача, номер в отеле). К жилью приравниваются и его составляющие части, где может сохраняться имущество (балкон, погреб), за исключением хозяйственных помещений, не связанных непосредственно с жильем (гараж, сарай).

Помещение – это разного рода сооружения, постройки, в которых постоянно или временно находится имущество: магазин, элеватор, база, промышленное предприятие)

Другое хранилище - понятие широкое – какое-либо место, которое предназначено для постоянного или временного хранения имущества и имеет средства охраны (ограждение, наличие охраны, сигнализация). Это может быть контейнер, товарный вагон.

Под проникновением в жилье, другое помещение или хранилище следует понимать незаконное вторжение в них каким-либо способом (с применением средств преодоления препятствий или без их использования; обманным путем; с использованием поддельных документов).

Кража, причинившая значительный ущерб потерпевшему, должна определятся при наличии двух обязательных условий: 1) учет материального положения потерпевшего 2) причинение ему ущерба на сумму от 100 до 250 необлагаемых минимумов доходов граждан.

Кража, совершенная в крупном размере (часть 4 статьи 185 УК Украины) имеет место, когда она совершена одним лицом или группою лиц на сумму, которая в 250 и больше раз, превышает необлагаемых минимумов доходов граждан на момент совершения преступления.

Кража, совершенная в особо крупном размере (часть 5 статьи 185 УК Украины), признается такой, если она совершена одним лицом или группою лиц на сумму, которая в 600 и больше раз, превышает необлагаемых минимумов доходов граждан на момент совершения преступления.

Адвокат по уголовным делам, кража, Киев

«Мелкие преступления» или какая ответственность предусмотрена за совершение уголовных проступков

1 июля 2020 вступил в силу закон Украины «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины относительно упрощения досудебного расследования отдельных категорий уголовных правонарушений», которым были внесены существенные изменения в Уголовный кодекс Украины, Уголовно-процессуальный кодекс Украины и Кодекс Украины об административных правонарушениях.

Существование «уголовных проступков» было предусмотрено положениями Уголовно-процессуального кодекса Украины еще задолго до вступления вышеуказанных изменений, однако Общая часть Уголовного кодекса Украины не содержала определения самого понятия «уголовный проступок», что делало невозможным применение положений процессуального законодательства о специальном досудебном расследовании таких проступков, а также положений об упрощенном судебного рассмотрения обвинительных актов. Наконец, нормы Уголовного кодекса Украины согласуются с нормами Уголовно-процессуального кодекса Украины, а институт «уголовного проступка» начал свое действие на национальном уровне.

Изменения в законодательстве, эффективность которых подтверждается международным опытом, неоднозначно были восприняты как сотрудниками правоохранительных органов так и другими юристами, прежде всего адвокатами. Наряду с этим, подавляющее большинство юридического сообщества положительно восприняло данную новеллу, которая направлена ​​на разгрузку органов досудебного расследования и суда, что в перспективе должно улучшить качество досудебного расследования и судебного рассмотрения других более тяжких уголовных преступлений (проступков).

Что же такое «уголовный проступок» и какие особенности досудебного расследования такого вида уголовного преступления? Есть ли такие изменения положительными или наоборот только усложнят работу правоохранительных органов?

Ответы на эти вопросы можно получить после анализа изменений законодательства.

Уголовные преступления делятся на уголовные проступки и преступления (ч. 1 ст. 12 УК Украины). Уголовным проступком является предусмотренное УК Украины деяние (действие или бездействие), за совершение которого предусмотрено основное наказание в виде штрафа в размере не более трех тысяч необлагаемых минимумов доходов граждан или другое наказание, не связанное с лишением свободы.

Другие уголовные правонарушения являются преступлениями и делятся на: нетяжкие, тяжкие и особо тяжкие. Порядок и основные принципы досудебного расследования преступлений не изменились.

На первый взгляд существенных изменений в классификации уголовных правонарушений не произошло, ведь, как кажется, преступления небольшой тяжести были переименованы в «уголовные проступки». Однако, это лишь на первый взгляд и изменения, которые коснулись законодательства, на наш взгляд, довольно кардинальные.

В общем, «преступлениями» перестали считаться почти шестнадцать процентов от всех составов уголовных преступлений, в том числе и самых распространенных: ч.1 ст. 185 УК Украины (кража), ч. 1 ст. 190 УК Украины (мошенничество), ст. 296 УК Украины (хулиганство), ч. 1 ст. 125 УК Украины (причинение легких телесных повреждений) ч. 1 ст. 309 УК Украины (хранение небольшого количества наркотиков без цели сбыта) и др.

В то же время, учитывая общественную опасность, а также уровень смертности на дорогах Украины, с 01.07.2020р. введена уголовная ответственность за управление транспортными средствами в состоянии алкогольного, наркотического или другого опьянения или под воздействием лекарственных препаратов, понижающих внимание и скорость реакции.

Зато 3 июля, официальное издание «Голос Украины» опубликовало Закон Украины «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины в связи с принятием Закона Украины «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины относительно упрощения досудебного расследования отдельных категорий уголовных правонарушений» No 720 -IX.

Законом No720 было предусмотрено ряд изменений в действующее законодательство, в частности, исключено из Уголовного кодекса ст. 286-1 «Управление транспортными средствами в состоянии алкогольного, наркотического или другого опьянения или под воздействием лекарственных препаратов, снижающих внимание и скорость реакции» и возвращено прежнюю редакцию ст. 130 КоАП, которая предусматривает административную ответственность за управление транспортными средствами в состоянии опьянения.

Однако, в нашем случае, случился незначительный «trouble». Как указывалось выше, Закон No 720 был обнародован в официальном издании «Голос Украины» 03.07.2020р., В то время как изменения в УК Украины, УПК Украины и КоАП в части начала института «уголовных проступков» вступили в силу с 01.07.2020р.

Сам Закон No 720 непосредственно никаких изменений в УК Украины в части декриминализации уголовного преступления, предусмотренного ч. 1 ст. 286-1 УК Украины, не вносил, а лишь отменял соответствующий пункт Закона Украины «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины относительно упрощения досудебного расследования отдельных категорий уголовных правонарушений», который в настоящее время вступил в силу и был имплементирован в национальным законодательстве.

Итак, сейчас, уголовная ответственность за управление транспортными средствами в состоянии алкогольного, наркотического или другого опьянения или под воздействием лекарственных препаратов, снижающих внимание и скорость реакции не отменена и гражданам, совершившиv уголовный проступок, не следует рассчитывать на возможность избежать ответственности благодаря существованию вышеизложенных противоречий.

Следует также заметить, что некоторые не совсем «мелкие преступления» попали под «усовершенствованиt», в результате чего превратились в проступкb с упрощенным форматом расследования и отсутствием судимости у лиц, их совершивших (угроза убийством, эксплуатация детей, противодействие законной хозяйственной деятельности и принуждение к (не) выполнению договоров, подделка и/или использование поддельных документов, создание или содержание мест разврата и т.д.).

Как следствие, быстрое расследование вышеуказанных уголовных проступков «повышенной сложности» может повлиять на качество и эффективность их рассмотрения, а также уменьшит для подозреваемого возможность воспользоваться всеми способами защиты, гарантированными Конституцией Украины.

Как и для чего как законодатель упростил правоохранительным органам их работу, несмотря на некоторые ухудшения прав на защиту лица, совершившего уголовный проступок, разберемся ниже.

Досудебное расследование уголовных проступков будет осуществляться в форме дознания уполномоченными на то должностными лицами правоохранительных органов - «дознавателями».

Законодатель «позаботился» о действенности новых изменений, поэтому процедура дознания предусматривает больший перечень следственных (розыскных) действий, которые могут совершаться до внесения сведений в Единый реестр досудебных расследований, чем во время досудебного расследования. До внесения данных в ЕРДР дознаватель сможет: направлять на медицинские осмотры, отбирать объяснения; получать заключения специалистов; изымать орудия и средства совершения уголовного проступка, вещи и документы, которые являются непосредственным предметом уголовного проступка или обнаруженные при задержании лица, личного досмотра или досмотра вещей и тому подобное.

Существенным нововведением является также то, что процессуальными источниками доказательств во время дознания, кроме общих, также  являются объяснения лиц, результаты медицинского освидетельствования, заключение специалиста, показания приборов и технических средств, которые, помимо прочего, могли быть получены в результате проведения следственных (розыскных) действий до внесения сведений в ЕРДР.

Предоставляя такие полномочия органам досудебного расследования, законодатель одновременно существенно уменьшил срок досудебного расследования уголовных проступков, а именно предположил, что со дня уведомления лицу о подозрении досудебное расследование должно быть закончено: в течение 72 часов - в случае сообщение лицу о подозрении в совершении уголовного проступка или задержания лица в порядке, предусмотренном ч. 4 ст. 298 УПК Украины; в течение 20 дней - в случае сообщения лицу о подозрении в совершении уголовного проступка в случаях, если подозреваемый не признает вину или необходимости проведения дополнительных следственных (розыскных) действий, или совершение уголовного проступка несовершеннолетним; в течение 1 месяца - в случае сообщения лицу о подозрении в совершении уголовного проступка, если лицом заявлено ходатайство о проведении экспертизы в случае, предусмотренном ч. 2 ст. 298 УПК Украины. В то же время, сроки расследования с момента внесения сведений в ЕРДР до того как лицу сообщат о подозрении - вообще никак не ограничены.

Отдельно следует выделить и то, что во время досудебного расследования уголовных проступков не допускается применение мер в виде домашнего ареста, залога или содержания под стражей.

Существенных изменений потерпел и порядок судебного рассмотрения обвинительного акта совершения уголовного проступка.

Так, суд рассматривает обвинительный акт совершения уголовного проступка без проведения судебного разбирательства в судебном заседании при отсутствии участников судебного производства, если обвиняемый не оспаривает установленные во время дознания обстоятельства и согласен с рассмотрением обвинительного акта.

В таком случае, суд в пятидневный срок со дня получения обвинительного акта совершения уголовного проступка, а в случае задержания лица в порядке, предусмотренном ч. 4 ст. 298-2 настоящего Кодекса, безотлагательно изучает его и приложенные к нему материалы и выносит приговор

В противном случае, судебное разбирательство должно быть назначено в пятидневный срок после получения следственным судьей обвинительного акта. А в случае задержания подозреваемого в совершении уголовного проступка суд назначает рассмотрение дела безотлагательно.

Также следует подчеркнуть, что после привлечения к ответственности за совершение уголовного проступка лицо не имеет судимости, что является безусловно положительным моментом, поскольку не оставляет на человеке «клеймо» преступника за совершение мелких правонарушений.

Предусмотренный выше порядок, на первый взгляд, дает возможность разгрузить следователей, чтобы они занимались только расследованием преступлений и не «отвлекались» на мелкие правонарушения. Кроме того, дознавателю предоставляются полномочия, которые позволяют быстрее и проще механизмам расследовать и передавать в суд мелкие уголовные преступления.

Также, устраняется большая часть следственных и процессуальных действий в случае, если лицо, которое было задержано во время совершения уголовного проступка, признает свою вину и не возражает против рассмотрения дела в упрощенном производстве. Благодаря такой оперативности потерпевшая сторона будет чувствовать большую защиту со стороны государства, будет укреплятся доверие граждан к правоохранительной и судебной системы в стране.

Кроме того, существенно усиливается наказание за более чем 100 статьями. К примеру, за совершение мелкой кражи, ответственность за которую предусмотрена ч.1 ст.185 УК Украины, лицо может получить штраф в размере от 17 тыс. До 51 тыс. грн., Хотя недавно такой размер составлял 850 грн.

Такие меры были, наверное, направленные на уменьшение количества уголовных проступков путем их предупреждения благодаря «опаски» лица понести значительные материальные потери.

Однако на самом деле усиления ответственности в части увеличения штрафов не всегда является инструментом для достижения цели по уменьшению количества уголовных преступлений. Так, например, назначение наказания в виде штрафа в размере 17 тыс. грн. лицу, совершившему уголовное правонарушение, предусмотренное ч.1 ст. 185 УК Украины, в большинстве случаев приводит к замене наказания, поскольку, как показывает практика, лица, которые совершали мелкие кражи до вступления в силу изменений, не всегда имели возможность оплатить даже штраф в размере 850 грн.

Отдельным является вопрос о возможности злоупотребления новыми дознавателями предоставленными им правами. Например, сейчас существует возможность получения дознавателем в ходе дознания так называемых «объяснений» еще до внесения сведений в Единый реестр досудебных расследований без присутствия адвоката.

Также понятно предостережения относительно процессуальных источников доказательств (объяснения лиц, результаты медицинского освидетельствования, заключение специалиста, показания технических приборов и технических средств, имеющих функции фото- и киносъемки, видеозаписи, или средств фото- и киносъемки, видеозаписи), а именно указано , что процессуальные источники доказательств не могут быть использованы в уголовном производстве по преступления, кроме как на основании постановления следственного судьи, которое выносится по ходатайству прокурора.

На практике такой механизм получения доказательств может служить инструментом для злоупотреблений со стороны следователя (дознавателя), благодаря которому последний до внесения сведений об уголовном проступке в ЕРДР будет получать необходимые ему доказательства, а уже потом через санкцию следственного судьи будет использовать эти доказательства в уголовном производстве по преступлению. Кроме того, содержание и порядок рассмотрения ходатайства прокурора о предоставлении разрешения на использование доказательств в уголовном производстве по преступлению вообще не предусмотрены нормами УПК Украины.

Таким образом, можно предположить, что большинство преступлений сначала будет расследоваться как уголовный проступок, с целью получения доказательств стороной обвинения по упрощенному производству без участия защитника и возможностью задержать лицо.

Качество и эффективность введенных изменений будет полностью зависеть от профессионализма и порядочности новых «дознавателей», а потому в реалиях не стоит надеяться на быстрое улучшение существующего положения, которое связано с довольно затянутыми сроками досудебного расследования преступлений и судебного рассмотрения обвинительных актов.

Подытоживая изложенное, на наш взгляд, наличие обозначенных выше недостатков на практике приведет к путанице - возможно, даже к нарушению прав и свобод граждан. Несомненно, что через некоторое время после применения принятых норм возникнет необходимость для внесения изменений с целью приведения института «уголовных проступков» в Украине в соответствие с международными стандартами и Конституции. А пока «имеем то, что имеем» ...

 

Статья 185,1 УК РФ | Адвокат по уголовным делам

Отказ в предоставление информации о ценных бумагах является правонарушением. Статья 185 часть 1 УК РФ описывает виды наказания за подобное преступление.

Какие действия подпадают под статью о злостном уклонении от предоставления информации?

Преступлением считаются ситуации, когда гражданин отказывается раскрывать или предоставлять информацию о ценных бумагах. К нарушению также относятся предоставление ложных или неполных сведений. Подобные действия становятся причиной нанесения ущерба государству.

От деяния также страдают организации и отдельные граждане. Ключевым моментом правонарушения является нанесенный ущерб в крупных размерах. Сумма штрафа и сроки за деяние зависят от обстоятельств преступления.

Наказание по статье 185 части 1

Вердиктом может стать штраф. Штрафная сумма – до 300 000. Она также может соответствовать:

  • зарплате до 24 месяцев;
  • иной прибыли до 24 месяцев.

Преступившему закон могут присудить обязательные труды до 480 часов. Вердиктом также становятся работы исправительного характера. Их максимальная длительность составляет два года.

Смягчающие и отягчающие обстоятельства

Во время судебного разбирательства учитываются все детали дела. Смягчит приговор раскаяние нарушителя в содеянном. Положительно отразится на положении преступника и чистосердечное признание. Содействие следствию и наличие не иждивении маленького ребенка также могут смягчить наказание. Если действия преступника нанесли крупный ущерб, это отягчит приговор.

В любом случае обвиняемому потребуется надежная защита. Опытный адвокат найдет способ снять обвинения с клиента. В сложных случаях он добьется более мягкого приговора.

Правозащитник проконсультирует клиента по правам. Он расскажет, как правильно себя вести, что говорить и от каких высказываний отказаться. Правозащитник поможет правильно составить документы.

Он будет контролировать правомерность действий следствия. Адвокат присутствует на всех допросах и слушаниях, защищая интересы подсудимого. Если потребуется, к делу подключатся другие специалисты.

Попытки самостоятельно отстаивать себя в суде – не самое лучшее решение. Такие действия могут навредить подсудимому. Поэтому лучше обратиться к опытному правозащитнику. И чем раньше это будет сделано, тем выше шансы на победу.

У нас работают адвокаты по статье 185.1. Преимуществами компании является многолетняя практика сотрудников и нестандартный подход к каждой ситуации. Стоит отметить, что большинство судебных разбирательств было выиграно нами.

Чтобы связаться с представителем компании, достаточно воспользоваться контактным номером телефона. Перед началом сотрудничества необходимо встретиться и обговорить детали. После подписания договора мы сделаем все, чтобы решить поставленную задачу с минимальными для вас потерями. 

Таможенная декларация

Что такое таможенная декларация?

Таможенная декларация - это официальный документ, в котором перечислены и подробно описаны товары, которые ввозятся или вывозятся.

С юридической точки зрения таможенная декларация - это акт, посредством которого лицо указывает на желание поместить товары под определенную таможенную процедуру. Эта правовая процедура описана в Таможенном кодексе Союза (UCC) (статьи 5 (12) и 158–187).

Кто должен подавать таможенную декларацию?

Как правило, это собственник товара или лицо, действующее от его имени (представитель).

Это может также осуществить лицо, контролирующее товар. Эти лица могут быть отдельными лицами или компаниями, а также в некоторых случаях объединениями лиц.

Как правило, эти лица должны быть зарегистрированы в Европейском Союзе.

Куда подавать таможенную декларацию?

Декларацию следует подавать на таможню, где товары были или будут представлены в ближайшее время (статья 159 (3) UCC).

Зачем нужно подавать таможенную декларацию?

Для выполнения юридических обязательств и помещения товаров под таможенную процедуру необходимо подать таможенную декларацию.

Это должно происходить в двух случаях:

  • при ввозе, когда товары ввозятся на таможенную территорию, они должны подлежать разрешенной таможне обработке или использованию (статья 48 ГК)
  • , а товары, предназначенные для экспорта, - должны помещается под экспортную процедуру (ст. 269 УК).

Как подать таможенную декларацию

Декларации должны быть сделаны с использованием методов электронной обработки данных (статья 6 UCC)

Объяснение, подкрепленное примерами требований к данным, смоделировано в Руководящем документе EUCDM.

До дат обновления национальных систем импорта, указанных в Приложении к Исполнительному решению 2014/255 / EU, если для таможенных процедур используются иные средства, кроме электронных методов обработки, таможенные декларации должны подаваться с использованием форм предусмотренных в Приложении 9, Приложениях B1-D1, в зависимости от ситуации (Статья 15 Переходного делегированного закона).

В особых случаях таможенная декларация может быть подана с использованием средств, отличных от методов электронной обработки данных:

  • в письменной форме, на Едином административном документе (SAD)
  • устно или посредством акта, заменяющего таможенную декларацию.В частности, путешественники имеют право подавать устную декларацию (в отношении их личного багажа и транспортных средств), а также частные получатели (в отношении некоторых небольших партий).

Некоторые другие действия могут составлять таможенную декларацию (статья 141 UCC DA):

  • через зеленый канал или «нечего декларировать»;
  • проходит через таможню, которая не работает в двухканальном режиме; система без самопроизвольного оформления таможенной декларации;
  • наклеивание наклейки «декларировать нечего» на транспортном средстве, если такая возможность предусмотрена; или
  • въезд / выезд на / с таможенной территории Союза.

Упрощение таможенного декларирования

ЕТК, Раздел V предусматривает следующие таможенные упрощения:

  1. Упрощенная декларация (статья 166 ЕТК)

Декларантам разрешается помещать товары под таможенную процедуру на основании упрощенная декларация, в которой отсутствуют какие-либо сведения или документы при подаче таможенной декларации . Для нерегулярного использования упрощенной декларации разрешение не требуется.

  1. Централизованное оформление (статья 179 UCC)

Таможенная декларация может быть подана на таможне в MS, где установлен держатель разрешения, независимо от того, что товары представлены на таможню в другом MS (участвующем MS (PMS) - презентационная таможня). Для этой цели экономический оператор должен получить разрешение на централизованную очистку.

  1. Запись в учетных записях декларанта (статья 182 UCC)

Держателю разрешения разрешается подавать таможенную декларацию в форме записи в учетных записях декларанта при условии, что данные этой декларации находятся в распоряжении обычаи на момент его подачи.Запись в учетную документацию декларанта может производиться как с предъявлением товаров, так и без предъявления. Для последующего должны быть выполнены дополнительные условия.

Этот тип таможенной декларации не разрешен для всех таможенных процедур (например, исключение транзита).

  1. Составление таможенных деклараций на товары, относящиеся к разным тарифным подзаголовкам (статья 177 УКК)

Это упрощение позволяет оформить единую таможенную декларацию на товары, относящиеся к разным тарифным подзаголовкам.

В таком случае импортная или экспортная пошлина должна взиматься на основе тарифной подгруппы товаров, к которым применяется самая высокая ставка пошлины.

  1. Самооценка (статья 185 UCC)

Это позволяет экономическим операторам выполнять определенные таможенные формальности, обычно выполняемые таможней, такие как расчет пошлин и выполнение определенных проверок под таможенным контролем

Ссылки по теме

Таможенные формальности и процедуры - Главное меню
Таможенный кодекс Союза
УКАЗАНИЕ SAD - В переходный период UCC

BURRELL v.БЕРРЕЛЛ | 154 So.2d 103 | La. Ct. Приложение. | Суждение | Закон

LANDRY, судья.

Истец, Абрахам Л. Баррелл, возбудил этот иск, чтобы аннулировать «церемонию бракосочетания», заключенную с ответчиком, Ноной Мэй Браун Дэниел, 18 марта 1960 года, заявив, что брак предположительно недействителен в силу бывшего брака ответчика с неким Ови Харрисом Дэниелом. с которой ответчик никогда не был в разводе. В качестве ответа и повторного требования, ответчик подтвердил законность брака и потребовал алименты на троих детей, в связи с ее отношениями с истцом, а именно с Абрахамом Барреллом-младшим., родилась 20 сентября 1951 года, Дороти Мэй Баррелл родилась 22 марта 1953 года, и Элвин Дюк Баррелл родился 12 октября 1954 года. В качестве другой альтернативы ответчик молился, чтобы в случае ее «брака» с истцом не был объявлен ни законным, ни предполагаемым , истец, тем не менее, будет объявлен биологическим отцом вышеуказанных детей и приговорен к выплате алиментов на их содержание и содержание.

Суд первой инстанции вынес решение в пользу истца, «объявив церемонию бракосочетания, проведенную в округе Орлеан, штат Луизиана, 18 марта 1960 года между истцом и Ноной Мэй Браун, недействительной, недействительной и не имеющей силы и последствий».Повторное требование ответчика о содержании и содержании троих детей было отклонено, и ответчик подал апелляцию на указанное неблагоприятное судебное решение.

Факты, послужившие основанием для этого иска, не оспариваются сторонами и могут быть кратко резюмированы следующим образом: Заявитель состоял в законном браке с неким Ови Харрисом Дэниелом 19 июня 1946 года в приходе Ист-Батон-Руж. В неустановленную дату в 1950 году ответчик и ее указанный муж Ови Харрис Дэниел расстались, и в течение указанного того же года истец и апеллянт начали жить вместе, считая себя мужем и женой.В 1951 году апеллянт, насколько известно и с помощью апеллянта, подал иск о разводе против своего мужа, но дело так и не было доведено до окончательного судебного решения, и в нем не было вынесено никакого постановления о разводе или раздельном проживании. С начала их отношений в 1950 году апеллянт и апеллянт жили вместе как муж и жена в приходе Ист-Батон-Руж, и 18 марта 1960 года указанные стороны вступили в свадебную церемонию в Орлеанском приходе, несмотря на то, что брак ответчика с Дэниелом никогда не состоялся. был расторгнут в результате развода или иным образом.В результате вышеупомянутого союза между подателем апелляции и подателем апелляции родились трое указанных выше детей, их соответствующие рождения записывались и регистрировались, как если бы они были результатом законного брака между истцом и ответчиком. В течение того времени истец и ответчик открыто проживали вместе как муж и жена, Ови Харрис Дэниел, законный муж истца, проживал в городе Батон-Руж и посещал дом, который содержался апеллянтом и апеллянтом. Кроме того, выясняется, что двое детей заявителя от ее брака с Даниэлем жили с заявителем в доме, который занимали заявитель и заявитель, вместе с детьми от второго союза.Похоже, что заявитель и Даниэль виделись много раз. Запись не вызывает сомнений, что и апеллянт, и апеллянт были полностью осведомлены о том, что брак апеллянта с Дэниелом не был расторгнут по закону, когда апеллянт и апеллянт заключили брачный договор от 18 марта 1960 года.

Опытный адвокат истца утверждает, что суд первой инстанции допустил ошибку (1) в вынесении приговора, отменяющего «брачную церемонию» между сторонами в баре, потому что наш закон не предусматривает такого постановления, но разрешает только вынесение приговоров «об аннулировании брака»; (2) разрешение истцу поддержать настоящий иск с учетом права аннулировать двоеженский брак в силу статьи 116 LSA-C.C., ограничивается и ограничивается супругом (супругой) от предыдущего брака, потерпевшим от этого ущерб; (3) отказ признать этого истца путем вступления в церемонию бракосочетания с ответчиком узаконил трех детей союза между сторонами в суде и, следовательно, лишен возможности предпринимать какие-либо действия, чтобы свести на нет свой собственный правовой вопрос; и (4) отклонение утверждения истца о том, что в силу родства истца с ответчиком и его брака с ответчиком, а также его признания наличия детей, истец должен быть объявлен естественным отцом указанных несовершеннолетних и, как таковой, осужден на выплату алиментов, причитающихся родитель для своих естественных детей.

Мы не находим оснований для утверждения заявителя о том, что двоеженственный брак может быть аннулирован только по заявлению супруга в предыдущем браке, которому это нанесло ущерб. LSA-C.C. Статья 90, содержащаяся в главе 2 «Браки», по сути, предусматривает, что закон не рассматривает брак ни с какой другой точки зрения, кроме гражданско-правового договора, и налагает санкции на все браки, заключаемые сторонами, желающими заключить договор, способными заключить договор и заключающими брак в соответствии с формальностями. и торжества, предусмотренные законом.Статья 113 LSA-C.C., Глава 4, Браки, прямо предусматривает, что все браки, заключенные с недееспособностью, перечисленной в Главе 2 (включая Статью 90 LSA-C.C.), Могут подвергаться импичменту либо самими женатыми лицами, либо любой заинтересованной стороной. Ясно, что в деле в баре стороны знали о своей неспособности заключить брак, учитывая, что протокол ясно показывает, что и истец, и ответчик были полностью осведомлены о ранее не расторгнутом браке истца. При обстоятельствах, идентичных описанным в настоящем документе, «жена» имела право на судебное решение о признании такого брака недействительным в деле Mounier v.Coutejean, 45 La.Ann. 419, 12 Так. 623 .

Хотя уважаемый адвокат апеллянта настойчиво поддерживает статью 116 LSA-C.C. предоставляет право на аннулирование двоеженского брака только супругу, бывшему ранее браком, которому это нанесет ущерб, компетентный адвокат не ссылается на авторитетные источники в поддержку такой позиции, и наше собственное исследование не выявило такого прецедента. Разумеется, статья дает предубежденному супругу в предыдущем браке право подать в суд на аннулирование двоеженского второго брака его супружеского партнера, мы не обнаруживаем в ней формулировок, указывающих на законодательное намерение ограничить такие действия только таким предвзятым супругом.Мы также не обнаруживаем в процитированной статье каких-либо положений, рассчитанных на ограничение положений LSA-C.C. Статья 113, которая предоставляет самим состоящим в браке лицам и любой заинтересованной стороне право оспаривать брак, заключенный с нарушением закона.

Утверждение апеллянта о том, что закон не допускает ни одного указа "об отмене брачной церемонии", вызывает вопрос в буквальном смысле слова, считая, что статус законных брачных отношений является обязательным условием заключения брачной церемонии лицами, дееспособными по закону заключение брака.Отмена церемонии по указанной здесь причине, а именно, осведомленность обеих сторон о предыдущем законном браке одной из договаривающихся сторон, делает такие обряды абсолютно недействительными и неэффективными в отношении сторон. Такая церемония является недействительной ab initio и не имеет юридических последствий ни для одной из сторон. Это также не имеет никаких юридических последствий в отношении любого вопроса о таком союзе. Отмена такой «церемонии бракосочетания» - это всего лишь судебное определение и признание юридической неэффективности предполагаемой церемонии бракосочетания; он представляет собой просто формальное заявление о недействительности явно действующего гражданско-правового договора и точное заявление о его недействительности с момента его заключения.Отсюда следует, что решение, вынесенное ниже, аннулировало и навсегда аннулировало и исключило любую презумпцию действительности брака, о котором идет речь.

Утверждение уважаемого адвоката апеллянта о том, что церемония бракосочетания между сторонами в баре представляет собой правовую проблему детей истца и ответчика, тем самым возлагая на апеллянта ответственность за их поддержку в качестве законного отца, основывается на двух предпосылках. Во-первых, утверждается, что сам брак никогда не был аннулирован, поскольку решение суда первой инстанции не аннулировало брак, а только церемонию бракосочетания.Этот адвокат утверждает, что брак никогда не был расторгнут и, следовательно, все еще существует, следовательно, дети, рожденные в браке, являются законными потомками сторон в браке. Во-вторых, это оспариваемое признание истцом детей путем регистрации их рождения на свое имя и открытого проживания с ответчиком в качестве мужа и жены представляет собой признание в значении и рассмотрении статей 198 и 199 LSA-C.C. Таким образом, брак, заключенный после их рождения, легитимировал их, возлагая на истца ответственность за их содержание как законного отца.

Таким образом, мы опровергли утверждение о том, что постановление суда первой инстанции не имело юридической силы, поскольку оно, как утверждается, не расторгало сам брак, а только церемонию бракосочетания.

Брак, о котором мы говорим здесь, является явно двоеженским браком, по общему признанию, заключенным сторонами, обе из которых были полностью осведомлены и осведомлены о препятствии, которое не позволяло известной жене заключить обязательный брачный договор. При таких обстоятельствах брак являлся абсолютной недействительностью, не приводящей к гражданским последствиям ни в отношении сторон, ни в отношении брака.LSA-C.C. Статьи 117 и 118; Наследие Наварро, 24 La.Ann. 298 ; Наследие Девы, 24 La.Ann. 485 . Брак между истцом и ответчиком, являющийся абсолютной недействительностью, не порождает никаких гражданских последствий, из этого следует, что во время зачатия и рождения рассматриваемых детей истцом была законная жена Ови Харриса Дэниела, учитывая признание истцом ее брака с Дэниелом. расторгнуты в результате развода или иным образом.

Это хорошо устоявшаяся юриспруденция этого государства, что муж матери считается отцом всех детей, зачатых в браке.LSA-C.C. Статья 184. Муж не может, заявляя о своем естественном бессилии, отречься от ребенка, рожденного во время брака, или отречься от ребенка по причине прелюбодеяния, если его рождение не было скрыто от него. LSA-C.C. Статья 185.

.

При определенных обстоятельствах муж матери может оспорить отцовство детей в браке. LSA-C.C. Статья 191. Однако право оспаривать отцовство принадлежит исключительно и исключительно мужу и (в определенных обстоятельствах, не имеющих отношения к делу в адвокатуре) наследникам мужа.Ducasse's Heirs v. Ducasse, 120 La. 731, 45 So. 565 . Дети, рожденные в период существования законного брака, считаются законным рождением брака в отсутствие действий отца по отказу от отцовства, и указанная презумпция не может быть опровергнута заявлениями матери и не может быть затронута заявлениями в регистрации рождения таких детей. Наследие Флинна, 161 Ла. 707, 109 So. 395.

Ранее презумпция легитимности ребенка, рожденного во время брака, объявлялась одной из самых сильных презумпций, известных закону.Действительно, презумпция настолько сильна и убедительна, что даже матери запрещено клеймить такого ребенка как незаконнорожденного, утверждая, что ее законный муж не является отцом ребенка. В этой связи мы с одобрением цитируем следующую формулировку дела State v. Randall, 219 La. 578, 53 So.2d 689:

"При толковании этих кодовых положений этот суд неоднократно указывал, что право оспаривать законность ребенка, рожденного во время брака, является исключительно личным для мужа и может осуществляться им только в течение определенного периода (с правом, закрепленным за ним. наследники в случае его смерти в отсрочку).Если ему не удается вовремя возбудить иск об отказе от отцовства, такое право аннулируется; впоследствии он не может быть осуществлен никем; и презумпция его отцовства абсолютна. Элои против Мадера, 1 Роб. 581 ; Дежол против Джонсона, 12 La.Ann. 853 ; Наследие Салоя, 44 La.Ann. 433, 10 Итак. 872 ; Эзидор против Наследников Бюро, 113, Ла 839, 37 Итак. 773 ; Кульман против Кульман, 137 La. 263, 68 Итак.604 ; Наследование Флинна, 161 Ла. 707, г. 109 Итак. 395; Борода против Винсента, 174 Ла. 869, г. 141 Итак. 862; Эванс против Роберсона, 176 Ла. 280, 145 Итак. 539; Смит против Смита, 214 Ла. 881, 39 So.2d 162. "

По общему признанию, вышеупомянутое дело Рэндалла связано с толкованием уголовного закона этого штата, определяющего преступление в виде преступного пренебрежения к семье. Однако, по-видимому, нет веских оснований для различия между обязанностью предполагаемого родителя содержать своих детей в зависимости от того, требуется ли исполнение обязанности по содержанию с помощью гражданских или уголовно-процессуальных механизмов.Причины для применения хорошо установленной презумпции законности детей, рожденных во время законного брака, ни в какой мере не изменяются, не изменяются или не затрагиваются средствами, с помощью которых достигается выполнение обязательства по поддержке.

По причинам, которые должны казаться очевидными, ребенок может иметь только одного законного отца. Презумпция законности, возникающая в результате рождения во время существования законного брака, является абсолютной и неопровержимой (за исключением только права на отказ при определенных обстоятельствах) и исключает применение любых правил, принципов или теорий, которые допускали бы доказательства того, что такой ребенок является потомство кого-либо, кроме законного мужа матери, родившей такого ребенка.Отсюда следует, что в том, что касается настоящего дела, юридически считается, что дети, о которых идет речь, возникли в результате нерасторгнутого брака между подателем апелляции и Ови Харрисом Дэниелом.

Остается отвергнуть утверждение о том, что брак между сторонами в баре узаконил детей, о которых идет речь, в силу положений статей 198 и 199 LSA-C.C. В подтверждение своей позиции ученый адвокат процитировал Green v. Green, 14 La. App. 39 , который мы находим четко отличимым от корпуса бара.Мы отмечаем вышеупомянутое дело Green, включавшее признание ребенка, рожденного в результате незаконных отношений между матерью истца и ответчиком, отличительной чертой которого является зачатие и рождение истца в то время, когда мать истца была незамужем. В деле at bar все вовлеченные дети родились во время существования законного брака матери, следовательно, по причинам, изложенным выше, они окончательно считаются детьми законного мужа матери, которая их родила.

Статьи 198 и 199 LSA-CC, на которые ссылается проницательный адвокат истца, фактически обеспечивают детей, рожденных вне брака, за исключением рожденных от кровосмесительного союза, узаконенными последующим браком своих родителей и обладают такими же правами, как если бы они родились в браке. Рассматриваемые статьи явно неприменимы к делу в баре, учитывая, что они предполагают законный брак, заключенный сторонами, способными и желающими заключить брак, или предполагаемый брак, в котором одна или обе стороны были добросовестными, что привело к гражданским последствиям, вытекающим из этого партия или партии, добросовестные, и дети, рожденные от союза.

Предполагаемый брак между сторонами в баре не был ни законным, ни предполагаемым. Поскольку было доказано, что обе стороны данного брака недобросовестны, предполагаемый брак был абсолютно недействительным и не имел гражданских последствий ни для сторон, ни для заключенного брака. LSA-C.C. Статьи 117 и 118.

Отсюда следует, что полностью недействительный брак, заключенный сторонами в баре, не означал законность детей, о которых идет речь, в соответствии с положениями LSA-C.С. Статьи 198 и 199.

Это также следует из того, что решение суда первой инстанции является правильным во всех отношениях и его утверждение в порядке.

Подтверждено.

Сгенерировать пару ключей SSH

В этой статье объясняется, как создать пару ключей SSH для входа в JASMIN. Он охватывает:

  • Оболочка клеммы
  • Использование ssh-keygen для создания пары ключей SSH
  • Преобразование закрытого ключа PuTTYGen для использования с MobaXterm (только Windows)

Эту процедуру также можно использовать для обновления существующей пары ключей SSH для JASMIN.Однако, если у вас возникли проблемы со входом в JASMIN, рекомендуется сначала проверить проблемы со входом, а затем обратиться в службу поддержки JASMIN, прежде чем менять ключ. После того, как вы создали свою пару ключей SSH, ее необходимо будет загрузить на портал учетных записей JASMIN. Если вы создаете пару ключей впервые, это будет сделано при создании учетной записи на портале (шаг 2 раздела «Начало работы с JASMIN»). Если вы обновляете свой ключ для существующей учетной записи, вам нужно будет обновить его в своем профиле JASMIN.

Оболочка терминала

Для генерации пары ключей SSH требуется клиент SSH и терминал оболочки. Пользователи Linux и Mac могут использовать стандартный терминал, на котором, скорее всего, установлен SSH. Пользователям Windows рекомендуется установить приложение MobaXterm, которое предоставляет терминал в стиле Linux со всеми соответствующими утилитами. На рисунках 1 и 2 показаны примеры окон терминала на Mac и Windows (с использованием MobaXterm).

Рисунок 1. Снимок экрана терминала оболочки на Mac.

Рисунок 2. Снимок экрана терминала оболочки, использующего клиент MobaXterm в Windows.

Использование ssh-keygen для создания пары ключей SSH

Для создания пары ключей SSH следует использовать команду Linux ssh-keygen . Откройте терминал и сгенерируйте свой открытый и закрытый ключи следующим образом (замените адрес электронной почты своим собственным и игнорируйте символ «$», который является просто командной строкой):

 $ ssh-keygen -t rsa -b 2048 -C "мне @ где-нибудь.ac.uk "-f ~ / .ssh / id_rsa_jasmin
 

В командной строке введите безопасную парольную фразу , чтобы защитить свой закрытый ключ SSH. Это требование для доступа к машинам JASMIN. При создании нового ключа используйте новую кодовую фразу.

Результат будет примерно таким:

 Создание пары открытого / закрытого ключей RSA.
Введите кодовую фразу (пусто, если кодовая фраза отсутствует): <ДОБАВИТЬ ПАРОЛЬ ЗДЕСЬ>
Введите ту же парольную фразу еще раз: <ПОВТОРИТЕ ПАРОЛЬ ЗДЕСЬ>
Ваша идентификация сохранена в / home / users / meuser /.ssh / id_rsa_jasmin.
Ваш открытый ключ был сохранен в /home/users/meuser/.ssh/id_rsa_jasmin.pub.
Ключевой отпечаток пальца:
74: 14: 95: 8a: 31: 73: cc: 5c: af: be: 91: 04: 01: c2: 39: 0b [email protected]
 

Запуск ssh-keygen создаст два файла в вашем каталоге $ HOME / .ssh / :

  • id_rsa_jasmin - файл закрытого ключа (который должен иметь разрешение "400", т.е. доступен для чтения только вам)
  • id_rsa_jasmin.pub - файл открытого ключа

Открытый файл ключей - это та часть, которую вам нужно предоставить для доступа к JASMIN.Файл закрытого ключа должен быть защищен и не должен передаваться другим лицам.

Преобразование закрытого ключа SSH PuTTYGen для использования с MobaXterm (только Windows)

Если вы ранее использовали утилиты PuTTY для входа в JASMIN и хотите перейти на использование MobaXterm, просмотрите эти инструкции, чтобы преобразовать свой закрытый ключ SSH из формата PuTTYGen в формат OpenSSH (используемый Linux / Mac). Сохраните полученный ключ OpenSSH как id_rsa_jasmin в вашем $ HOME /.ssh / каталог.

Edmonds College: Инструменты администратора сайта


27.04.18

Студент кулинарного искусства Edmonds Community College занял первое место в кулинарном конкурсе Microsoft и James Beard Foundation для студентов.


Студент-шеф-повар Edmonds CC Ирма Хименес выиграла первый конкурс опытных профессионалов / учеников кулинарии (EPPIC) в середине апреля. Она принесла домой планшет Microsoft Surface, и ее блюдо станет одним из самых популярных блюд во время турне по Сиэтлу, организованном Фондом Джеймса Берда для знаменитых шеф-поваров в июле.


Лучшее блюдо Хименес - это бизон, маринованный в мексиканском кроте, в котором она использовала кротик вместо более традиционного соуса. Подробнее о ее блюде ниже.


«Мое блюдо отражает мое мексиканское наследие», - сказал Хименес. «Я глубоко укоренился в своем происхождении, и я хотел продемонстрировать, что мексиканская кухня - это еще не все. Его можно поднять ».

(слева направо) Edmonds CC Кулинарный инструктор Стейси Шварц и знаменитый шеф-повар судья Мария Хайнс.


Соревнование было результатом сотрудничества и партнерства между Dining at Microsoft, отделением питания на территории Microsoft и Фондом Джеймса Берда (JBF). Он объединил восемь студентов кулинарных искусств колледжа - четырех из Edmonds CC и четырех из колледжа Южного Сиэтла - с восемью шеф-поварами Dining at Microsoft для двухдневного соревнования с участием знаменитых шеф-поваров.

Среди судей : Джон Флоккини, владелец Даремского ранчо бизонов; Марк Фриман, старший менеджер Microsoft RE&F, Global Dining Services; Мими Хилленбранд, владелица 777 Bison Ranch; Мария Хайнс, удостоенный наград шеф-повар JBF и владелица трех ресторанов в Сиэтле; Ким Маршалл, шеф-повар и исполнительный директор Слоу Фуд Сиэтл; Кэтрин Миллер, старший руководитель JBF; Тодд Роулингс, старший инженер по качеству Microsoft; и Джерри Уоррен, губернатор Слоу Фуд США.


Студентам было дано около месяца на то, чтобы разработать блюдо и поработать с назначенным поваром над его рецептом. В первый день соревнований студенты выполняли подготовительную работу, иногда до 10 часов, на кухнях Microsoft.


Второй день стал кульминацией конкурса EPPIC, где студенты-повара погрузились в столовую кампуса Microsoft и поработали на кухнях некоторых из самых загруженных ресторанов кампуса. И не позволяйте слову «кафе» в названиях ресторанов ниже ввести вас в заблуждение.В кампусе Редмонда есть семь кафе из более чем 90 заведений общественного питания, которые ежедневно обслуживают почти 40 000 человек.


Национальная ассоциация бизонов и Слоу Фуд США также спонсировали соревнование, и студенты приготовили каждое из своих фирменных блюд из филе бизона высшего качества, предоставленного Durham Ranch в Вайоминге.

Студенты-повара Edmonds CC, их фирменные блюда и вдохновение:

(слева направо) Шеф-повар Брайан Брукс и Ирма Хименес.Фото любезно предоставлено: Middle, Dining at Microsoft

Обладатель первого места EPPIC - Ирма Хименес

Хименес сотрудничал с шеф-поваром Брайаном Бруксом из Café 16, чтобы создать мексиканского бизона, обжаренного кукурузного пюре, жареную брокколини, салат из эндивия, заправленный Mojo de Ajo, который представляет собой соус в стиле чимичурри с луком и чесноком, и поджаренную пепиту из анчоусов.


Вдохновленная ее культурой, Хименес сказала, что блюдо, которое она выбрала, имеет более глубокий смысл и значение.


«Я знаю, что сейчас существует множество различных политических взглядов на латиноамериканцев, особенно на мексиканцев», - сказал Хименес. «Я хотел показать, что для нас есть нечто большее, чем то, что они говорят в новостях.


«Добра больше, и я знаю, что одно лишь мое присутствие и демонстрация того, что я делаю, надеюсь, вдохновит кого-то еще выйти и показать, что они могут делать все, что хотят, несмотря на то, что говорят другие».


Хименес готовит с детства.Сначала она просто наблюдала за своей мамой, которая выгнала ее из кухни. В конце концов, ее мама позволила ей присоединиться, и с тех пор Хименес готовит еду.


Хименес сказал, что кухня Edmonds CC - это благоприятная среда, где инструктор и ученики-повара помогают друг другу.


«Инструкторы всегда готовы помочь», - сказала она. «Они так увлечены своим делом, передают эту энергию и вдохновляют вас продолжать, продолжать исследования и продолжать учиться - даже за пределами кухни.”


Хименес проходил практику в ресторане Lao Bar на Капитолийском холме в Сиэтле и учился готовить тайскую еду. В июне она заканчивает Edmonds CC.


«Я просто хочу научиться готовить», - сказала она. «Я не хочу изучать конкретную кухню. Я просто хочу все это изучить и посмотреть, как это повлияет на то, чем я хочу заниматься ».

(слева направо) Шеф-повар Маркус Свиринген. Фото любезно предоставлено: слева, в центре, в Microsoft

.

Айтач Балкая

Balkaya объединилась с шеф-поваром Маркусом Свирингеном из Café 31, чтобы предложить фламбед из обжаренного в розмарине бизона, или «керамическую глазурь» с бренди, соус из лесных грибов с устрицами, кремни, белыми грибами и черными трубными грибами; корнеплоды; помадный картофель; и свежие микрозелени в качестве гарнира.


Блюдо Балкая было создано по рецепту, который он узнал от своей мачехи, которая в прошлом шеф-повар. Балкая из Турции, которая, по его словам, является «консервативной», поэтому ему потребовалось некоторое время, чтобы согреться с мачехой после развода родителей. Научиться готовить соус и готовить вместе с ней было для них «ледоколом», и он был вдохновлен тем, чему она его научила. Он адаптировал соус, который изначально предназначался для стейков, для бизонов.


Картофель с помадой был вдохновлен шеф-поваром Тьерри Ротюро, более известным как «Повар в шляпе» французского ресторана Loulay в центре Сиэтла, где проходила стажировка Балкая.


Балкая конкурентоспособен и сказал, что ему нравится давление на кухне ресторана - «крики, все, что происходит на плите, люди приходят и уходят, билеты летают» - и улыбки.


«Когда я готовлю и вижу, как кто-то пробует то, что я приготовил, и улыбка на их лицах, - сказал он, - это меня вдохновляет».

(слева направо) Кайл Ронкилло, шеф-повар Джейсон Фуллер и судья Джон Флоккини. Фото любезно предоставлено: Middle-Dining в Microsoft

Кайл Ронкилло

Ронкильо работал вместе с шеф-поваром Джейсоном Фуллером из Café 43 над созданием блюда в филиппинском стиле.Ронкильо замариновал бизона в сырцовом бульоне по-филиппински, а затем обжарил его, подав его с жареным рисом с чесноком, обугленным бок-чой и пико-де-галло, приготовленным из зеленого манго, помидоров семейной реликвии, зеленого лука и рыбного соуса. Он завершил его дождем ярко-зеленого мисо и соуса с травами тахини.


Когда Ронкильо присоединился к программе кулинарного искусства в Edmonds CC, он не интересовался приготовлением филиппинской кухни, «кухни моего народа». Но со временем это изменилось, и это отразилось на блюде, которое он создал для конкурса.Ронкильо родился и вырос на военной базе в Нагасаки, Япония, и сказал, что его бабушка была «поставщиком еды» для филиппинской общины.


«Человеком номер один, которого они называли, была моя бабушка, - сказал Ронкильо. «Раньше я помогал ей выносить много оборудования и еды. Мы ездили на сверхскоростных поездах на каждую базу, приносили еду и обслуживали различные филиппинские мероприятия.


«Я всегда был маленьким парнем, который раскатывал или раскатывал лумпию [филиппинские рулетики из яиц]».


Ронкильо проходил практику в TanakaSan, ресторане Tom Douglas в Сиэтле, и скромно сказал, что хотел бы стать следующим Томом Дугласом.Он хочет владеть и управлять своим собственным рестораном и поставить филиппинскую кухню «на карту» в США.

(в центре) Райли Тиммерман. Фото любезно предоставлено: Middle-Dining в Microsoft

Райли Тиммерман

Тиммерман работал с шеф-поваром Кристин Догерти из Café 34, чтобы создать блюдо из вырезки тайского бизона с хрустящим ароматным рисовым пирогом, зеленого кокосового соуса карри, тайской икры чили с ананасовой пудрой и глубоко обжаренных волокон лемонграсса для украшения.


Тиммерман был вдохновлен своим гавайским наследием и смелыми азиатскими вкусами. Случайно он оказался в паре с Догерти, который тоже с Гавайев и понимал вкус и «островную атмосферу», к которым стремился Тиммерман. Помимо вкусов, Тиммерман смог изучить и применить некоторые методы молекулярной кухни, которые исследуют науку приготовления пищи.


Стремясь к кругосветным путешествиям, Тиммерман сказал, что выбрал кулинарию как билет в познание других культур.Он собирается пойти в La Roche, шведскую школу гостеприимства, или отправиться в путешествие по Европе и Азии и поработать «небольшую работу на короткое время» на кухнях по всему миру, чтобы узнать как можно больше о разных кухнях.


Тиммерман проходил стажировку в Barkada Edmonds, суши-ресторане с быстрой и непринужденной обстановкой в ​​центре Эдмондса.


Заинтересованы в том, что готовят студенты Edmonds CC Culinary Arts? Есть два варианта на территории кампуса. В Brier Grill вам предложат готовые блюда, которые можно быстро перекусить.В ресторане Grill вам предложат домашнюю выпечку, пиццу, приготовленную в дровяной печи, пасту и многое другое, приготовленное студентами. College Café - это ресторан с полным спектром услуг, которым управляют студенты-кулинары Edmonds CC. Каждую неделю здесь предлагается новое меню, которое создается, готовится и обслуживается студентами-поварами.


Посетите edcc.edu/foodservices, чтобы просмотреть меню и часы работы. Для получения дополнительной информации о программе кулинарного искусства Edmonds CC посетите edcc.edu/clart.

Контактная информация для СМИ
Лаура Даниали
425.640.1513
[email protected]

Разработка терапевтических антител для лечения заболеваний | Journal of Biomedical Science

  • 1.

    Kohler G, Milstein C. Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела с заранее определенной специфичностью. Природа. 1975; 256: 495–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 2.

    Kaplon H, Reichert JM.Антитела, на которые стоит обратить внимание в 2019 году. МАб. 2019; 11: 219–38.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Общество антител. В: Утвержденные антитела. 27 июня 2019 г. https://www.antibodysociety.org/ По состоянию на 15 июля 2019 г.

  • 4.

    Lefranc MP. IMGT, Международная информационная система ImMunoGeneTics. Cold Spring Harb Protoc. 2011; 2011: 595–603.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Эккер Д.М., Джонс С.Д., Левин Х.Л. Рынок терапевтических моноклональных антител. MAbs. 2015; 7: 9–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Morrison SL, Johnson MJ, Herzenberg LA, Oi VT. Молекулы химерных антител человека: мышиные антигенсвязывающие домены с доменами константной области человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1984; 81: 6851–5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 7.

    Фостер Р. Х., Уайзман Л. Р.. Абциксимаб. Обновленный обзор его использования при ишемической болезни сердца. Наркотики. 1998. 56: 629–65.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Мэлони Д.Г., Грилло-Лопес А.Дж., Уайт К.А., Бодкин Д., Шильдер Р.Дж., Нейдхарт Дж.А. и др. Терапия моноклональными антителами к CD20 IDEC-C2B8 (ритуксимаб) у пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности. Кровь. 1997; 90: 2188–95.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Мэлони Д.Г., Грилло-Лопес А.Дж., Бодкин Д.Д., Уайт Калифорния, Лайлз TM, Ройстон И. и др. IDEC-C2B8: результаты фазы I исследования множественных доз у пациентов с рецидивом неходжкинской лимфомы. J Clin Oncol. 1997; 15: 3266–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Jones PT, Dear PH, Foote J, Neuberger MS, Winter G. Замена определяющих комплементарность областей в человеческом антителе на таковые, полученные от мыши.Природа. 1986; 321: 522–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Цурушита Н., Хинтон П.Р., Кумар С. Дизайн гуманизированных антител: от антител к Tac к Zenapax. Методы. 2005. 36: 69–83.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Уотьер Х., Райхерт Дж. Эволюция терапевтических средств с использованием антител. В: Воан Т., Осборн Дж., Джаллал Б., редакторы.Белковая терапия. Вайнхайм: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co, KGaA; 2017. с. 25–49.

    Глава Google ученый

  • 13.

    Маккафферти Дж., Гриффитс А.Д., Винтер Дж., Чизвелл Д.Д. Фаговые антитела: нитчатый фаг, демонстрирующий вариабельные домены антител. Природа. 1990; 348: 552–4.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Smith GP. Нитчатый слитый фаг: новые векторы экспрессии, которые отображают клонированные антигены на поверхности вириона.Наука. 1985; 228: 1315–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Wu CH, Liu IJ, Lu RM, Wu HC. Развитие и применение технологии пептидного фагового дисплея в биомедицине. J Biomed Sci. 2016; 23: 8.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 16.

    Кемпени Дж. Предварительные результаты ранних клинических испытаний полностью человеческого моноклонального антитела против TNFalpha D2E7.Ann Rheum Dis. 1999; 58 (Приложение 1): I70–2.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17.

    Бартлетт Б.Л., Тайринг, СК. Устекинумаб при хроническом бляшечном псориазе. Ланцет. 2008; 371: 1639–40.

    PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Church LD, McDermott MF. Канакинумаб, полностью человеческое mAb против IL-1beta для потенциального лечения воспалительных заболеваний.Curr Opin Mol Ther. 2009; 11: 81–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Zhou H, Jang H, Fleischmann RM, Bouman-Thio E, Xu Z, Marini JC, et al. Фармакокинетика и безопасность голимумаба, полностью человеческого моноклонального антитела против TNF-альфа, у субъектов с ревматоидным артритом. J Clin Pharmacol. 2007. 47: 383–96.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, Gadeberg O, Fredriksen H, van Oers MH, et al. Безопасность и эффективность офатумумаба, полностью человеческого моноклонального анти-CD20-антитела, у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным хроническим лимфолейкозом: исследование 1-2 фазы. Кровь. 2008; 111: 1094–100.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Редди Г.К., Надлер Э., Джайн В.К. Деносумаб (AMG 162), полностью человеческое моноклональное антитело против активности лиганда RANK.Поддержка рака Ther. 2005; 3: 14–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22.

    Morse MA. Оценка технологии: ипилимумаб, Medarex / Bristol-Myers Squibb. Curr Opin Mol Ther. 2005; 7: 588–97.

    CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, Postow MA, Rizvi NA, Lesokhin AM, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при запущенной меланоме.N Engl J Med. 2013; 369: 122–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 24.

    Рот Е.М., Диллер П. Алирокумаб для гиперлипидемии: физиология ингибирования PCSK9, фармакодинамика и результаты клинических испытаний фазы I и II моноклонального антитела против PCSK9. Futur Cardiol. 2014; 10: 183–99.

    CAS Статья Google ученый

  • 25.

    де Веерс М., Тай Ю.Т., ван дер Веер М.С., Баккер Дж.М., Винк Т., Якобс Д.К. и др.Даратумумаб, новое терапевтическое моноклональное антитело человека к CD38, вызывает уничтожение множественной миеломы и других гематологических опухолей. J Immunol. 2011; 186: 1840–8.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 26.

    Хираяма А., Хонарпур Н., Йошида М., Ямасита С., Хуанг Ф., Вассерман С.М. и др. Эффекты эволокумаба (AMG 145), моноклонального антитела к PCSK9, у пациентов с гиперхолестеринемией, принимающих статины, с высоким сердечно-сосудистым риском - основные результаты исследования YUKAWA 2 фазы.Circ J. 2014; 78: 1073–82.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Chioato A, Noseda E, Stevens M, Gaitatzis N, Kleinschmidt A, Picaud H. Лечение секукинумабом, блокирующим интерлейкин-17A, не влияет на эффективность вакцинации против гриппа и менингококка у здоровых субъектов: результаты открытого рандомизированного одноцентрового исследования в параллельных группах. Clin Vacc Immunol: CVI. 2012; 19: 1597–602.

    CAS Статья Google ученый

  • 28.

    Chiorean EG, Sweeney C, Youssoufian H, Qin A, Dontabhaktuni A, Loizos N, et al. Фаза I исследования оларатумаба, моноклонального антитела против рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRalpha), у пациентов с развитыми солидными опухолями. Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 73: 595–604.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Папп К.А., Леонарди С., Ментер А., Ортонн Дж. П., Крюгер Дж. Г., Крикориан Дж. И др. Бродалумаб, антитело против рецептора интерлейкина-17 при псориазе. N Engl J Med. 2012; 366: 1181–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Венцель С., Форд Л., Перлман Д., Спектор С., Шер Л., Скобиеранда Ф. и др. Дупилумаб при стойкой астме с повышенным уровнем эозинофилов. N Engl J Med. 2013; 368: 2455–66.

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Антония С., Гольдберг С.Б., Балманукян А., Чафт Дж. Э., Санборн Р. Э., Гупта А. и др. Безопасность и противоопухолевая активность дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом при немелкоклеточном раке легкого: многоцентровое исследование, фаза 1b. Ланцет Онкол. 2016; 17: 299–308.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 32.

    Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, Radin AR, van Adelsberg J, Fiore S, et al. Сарилумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против IL-6Ralpha у пациентов с ревматоидным артритом и неадекватным ответом на метотрексат: эффективность и безопасность результаты рандомизированного исследования SARIL-RA-MOBILITY, часть A.Ann Rheum Dis. 2014; 73: 1626–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Теппер С., Ашина М., Рейтер Ю., Брандес Дж. Л., Долезил Д., Зильберштейн С. и др. Безопасность и эффективность эренумаба для профилактического лечения хронической мигрени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Lancet Neurol. 2017; 16: 425–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    Migden MR, Rischin D, Schmults CD, Guminski A, Hauschild A, Lewis KD, et al. Блокада PD-1 с помощью цемиплимаба при запущенной плоскоклеточной карциноме кожи. N Engl J Med. 2018; 379: 341–51.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Лонберг Н., Тейлор Л.Д., Хардинг Ф.А., Трунстайн М., Хиггинс К.М., Шрамм С.Р. и др. Антиген-специфические человеческие антитела от мышей, содержащие четыре различных генетических модификации. Природа.1994; 368: 856–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Мендес М.Дж., Грин Л.Л., Корвалан Дж.Р., Цзя XC, Мейнард-Карри К.Э., Ян XD и др. Функциональный трансплантат мегабазных локусов иммуноглобулина человека воспроизводит ответ человеческих антител у мышей. Нат Жене. 1997; 15: 146–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Грин Л.Л., Харди М.С., Мейнард-Карри К.Э., Цуда Х., Луи Д.М., Мендес М.Дж. и др.Антиген-специфические человеческие моноклональные антитела мышей, сконструированные с использованием YAC тяжелой и легкой цепей человеческого Ig. Нат Жене. 1994; 7: 13–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Морони М., Веронезе С., Бенвенути С., Маррапезе Дж., Сарторе-Бьянки А., Ди Николантонио Ф. и др. Число копий гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и клинический ответ на лечение антиEGFR при колоректальном раке: когортное исследование. Ланцет Онкол.2005; 6: 279–86.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Гибсон ТБ, Ранганатан А., Гротей А. Результаты рандомизированного испытания фазы III панитумумаба, полностью человеческого моноклонального антитела против рецептора эпидермального фактора роста, при метастатическом колоректальном раке. Clin Colorectal Cancer. 2006; 6: 29–31.

    PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI.Биспецифические антитела: механистический обзор конвейера. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18: 585–608.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 41.

    Хейсс М.М., Мурава П., Коралевский П., Кутарская Е., Колесник О.О., Иванченко В.В. и др. Трифункциональные антитела катумаксомаб для лечения злокачественного асцита, вызванного эпителиальным раком: результаты проспективного рандомизированного исследования II / III фазы. Int J Cancer. 2010; 127: 2209–21.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C, et al. Блинатумомаб для минимальной остаточной болезни у взрослых с В-клеточным предшественником острого лимфобластного лейкоза. Кровь. 2018; 131: 1522–31.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 43.

    Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B., Schmitt C, Callaghan MU, Young G, et al.Профилактика эмицизумаба при гемофилии А с помощью ингибиторов. N Engl J Med. 2017; 377: 809–18.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44.

    Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd. Консолидированный финансовый отчет (МСФО) за 2018 финансовый год. 2019, 5 февраля.

  • 45.

    Грило А.Л., Манталарис А. Рынок моноклональных антител, становящийся все более прибыльным для людей. Trends Biotechnol. 2019; 37: 9–16.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Donini C, D'Ambrosio L, Grignani G, Aglietta M, Sangiolo D. Контрольные точки иммунитета нового поколения для лечения рака. J Thorac Dis. 2018; 10: S1581 – S601.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 47.

    Сатор П. Безопасность и переносимость адалимумаба для лечения псориаза: обзор 15-летнего реального опыта. Ther Adv Chronic Dis. 2018; 9: 147–58.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 48.

    Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda AP. Адалимумаб: долгосрочная безопасность у 23 458 пациентов по результатам глобальных клинических испытаний ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, псориаза и болезни Крона. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 517–24.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Замора-Атенца С., Диас-Торне С., Гели С., Диас-Лопес К., Ортис М.А., Моя П. и др.Адалимумаб регулирует внутриклеточную продукцию TNF-альфа у пациентов с ревматоидным артритом. Arthritis Res Ther. 2014; 16: R153.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 50.

    Pardoll DM. Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака. Нат Рев Рак. 2012; 12: 252–64.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 51.

    Wang C, Thudium KB, Han M, Wang XT, Huang H, Feingersh D, et al. Характеристика in vitro антитела против PD-1 ниволумаба, BMS-936558, и токсикология in vivo у нечеловеческих приматов. Cancer Immunol Res. 2014; 2: 846–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Анселл С.М., Лесохин А.М., Боррелло И., Халвани А., Скотт Э.С., Гутьеррес М. и др. Блокада PD-1 ниволумабом при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина.N Engl J Med. 2015; 372: 311–9.

    Артикул CAS Google ученый

  • 53.

    Патнаик А., Канг С.П., Раско Д., Пападопулос К.П., Элассайс-Шаап Дж., Бирам М. и др. Исследование фазы I пембролизумаба (MK-3475; моноклональное антитело против PD-1) у пациентов с развитыми солидными опухолями. Clin Cancer Res. 2015; 21: 4286–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, Kudchadkar RR, Miller NJ, Annamalai L, et al. Блокада PD-1 пембролизумабом при запущенной карциноме из клеток Меркеля. N Engl J Med. 2016; 374: 2542–52.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 55.

    Голдберг С.Б., Геттингер С.Н., Махаджан А., Чианг А.С., Хербст Р.С., Сзнол М. и др. Пембролизумаб для пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого и нелеченными метастазами в головной мозг: ранний анализ нерандомизированного открытого исследования фазы 2.Ланцет Онкол. 2016; 17: 976–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 56.

    Велчети В., Чандвани С., Чен Х, Пиетанза М.К., Берк Т. Монотерапия пембролизумабом первой линии для метастатического PD-L1-положительного НМРЛ: анализ реального времени на лечение. Иммунотерапия. 2019; 11: 889–901.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Рек М., Родригес-Абреу Д., Робинсон А.Г., Хуэй Р., Чоши Т., Фулоп А. и др. Пембролизумаб против химиотерапии при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2016; 375: 1823–33.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 58.

    Morgensztern D, Herbst RS. Ниволумаб и пембролизумаб при немелкоклеточном раке легкого. Clin Cancer Res. 2016; 22: 3713–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 59.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобрило новое превентивное лечение мигрени. 2018, 17 мая.

  • 60.

    Paemeleire K, MaassenVanDenBrink A. mAb пептидного пути, связанного с геном кальцитонина, и профилактика мигрени. Curr Opin Neurol. 2018; 31: 274–80.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Лян Ю.Л., Хошоуей М., Деганутти Г., Глухова А., Куле С., Торф Т.С. и др.Крио-ЭМ структура активного рецептора CGRP человека в комплексе с Gs-белком. Природа. 2018; 561: 492–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 62.

    Эдвинссон Л., Хаанес К.А., Варфвинге К., Краузе Д.Н. CGRP как цель новых методов лечения мигрени - успешный перевод из лаборатории в клинику. Nat Rev Neurol. 2018; 14: 338–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Мигоне Т.С., Субраманиан Г.М., Чжун Дж., Хили Л.М., Кори А., Девалараджа М. и др. Раксибакумаб для лечения ингаляционной формы сибирской язвы. N Engl J Med. 2009; 361: 135–44.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64.

    Malley R, DeVincenzo J, Ramilo O, Dennehy PH, Meissner HC, Gruber WC, et al. Уменьшение количества респираторно-синцитиального вируса (RSV) в трахеальном аспирате у интубированных младенцев с помощью гуманизированного моноклонального антитела к белку F RSV.J Infect Dis. 1998. 178: 1555–61.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 65.

    Эму Б., Фессель Дж., Шредер С., Кумар П., Ричмонд Дж., Вин С. и др. Фаза 3 исследования ибализумаба для лечения ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью. N Engl J Med. 2018; 379: 645–54.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Санофи ЭЛ. FDA рассматривает изатуксимаб как потенциальное средство для лечения рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломы.Paris, 2019.

  • 67.

    Richardson PG, Attal M, Campana F, Le-Guennec S, Hui AM, Risse ML, et al. Изатуксимаб плюс помалидомид / дексаметазон в сравнении с помалидомидом / дексаметазоном при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе: дизайн исследования ICARIA фазы III. Будущее Онкол. 2018; 14: 1035–47.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Новартис АГ. Финансовые результаты Novartis за 2 квартал 2018 г. 18 июля 2018 г. https: // www.novartis.com/news/novartis-financial-results-q2-2018, дата обращения 15 июля 2019 г.

  • 69.

    TESARO Inc. TESARO объявляет презентации данных на Конгрессе ESMO 2018. 20 октября 2018 г. https://www.globenewswire.com/news-release/2018/10/20/1624331/0/en/TESARO-Announces-Data-Presentations-at-ESMO-2018-Congress.html По состоянию на 15 июля 2019.

  • 70.

    TG Therapeutics I. TG Therapeutics объявляет об обновлении исследования фазы 3 UNITY-CLL. 25 сентября 3018 г. http://ir.tgtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tg-therapeutics-announces-update-regarding-unity-cll-phase-3 По состоянию на 15 июля 2019 г.

  • 71.

    Горман С.Д., Кларк МР. Гуманизация моноклональных антител для терапии. Semin Immunol. 1990; 2: 457–66.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Mountain A, Adair JR. Инженерные антитела для терапии. Biotechnol Genet Eng Rev.1992; 10: 1–142.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Queen C, Schneider WP, Selick HE, Payne PW, Landolfi NF, Duncan JF и др. Гуманизированное антитело, связывающееся с рецептором интерлейкина 2. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1989; 86: 10029–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Choi Y, Hua C, Sentman CL, Ackerman ME, Bailey-Kellogg C. Гуманизация антител с помощью компьютерного дизайна белков на основе структуры. MAbs. 2015; 7: 1045–57.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 75.

    Olimpieri PP, Marcatili P, Tramontano A. Tabhu: инструменты для гуманизации антител. Биоинформатика. 2015; 31: 434–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 76.

    Swindells MB, Porter CT, Couch M, Hurst J, Abhinandan K, Nielsen JH, et al. abYsis: интегрированная последовательность и структура антитела - управление, анализ и прогноз. J Mol Biol. 2017; 429: 356–64.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Abhinandan KR, Martin ACR. Анализ «степени человечности» последовательностей антител. J Mol Biol. 2007; 369: 852–62.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Пелат Т., Бедуэль Х., Рис А.Р., Креннелл С.Дж., Лефранк М.П., ​​Туллиер П. Гуманизация зародышевых линий нечеловеческих антител приматов, которые нейтрализуют токсин сибирской язвы, с помощью in vitro и in Silico Engineering. J Mol Biol. 2008. 384: 1400–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Thullier P, Huish O, Pelat T, Martin ACR. Человечность последовательностей антител макака. J Mol Biol. 2010; 396: 1439–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 80.

    Гао Ш., Хуанг К., Ту Х., Адлер А.С. Оценка человечности моноклональных антител и ее применение. BMC Biotechnol. 2013; 13:55.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Ducancel F, Muller BH. Молекулярная инженерия антител для терапевтических и диагностических целей. MAbs. 2012; 4: 445–57.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. Иммуногенность гуманизированных и полностью человеческих антител: остаточная иммуногенность находится в областях CDR. MAbs. 2010; 2: 256–65.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, Mitchell JA, George AJ. Безопасность и побочные эффекты моноклональных антител. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9: 325.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Вальдманн Х. Моноклональные антитела человека: преимущества гуманизации. Методы Мол биол. 1904; 2019: 1–10.

    Google ученый

  • 85.

    Rebello PRUB, Hale G, Friend PJ, Cobbold SP, Waldmann H.Ответы антиглобулинов на крысиные и гуманизированные моноклональные антитела кампат-1, используемые для лечения отторжения трансплантата1. Трансплантация. 1999; 68: 1417–149.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Многонациональное исследование эффективности и безопасности гуманизированных моноклональных антител против HER2 у женщин с метастатическим раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2, который прогрессировал после химиотерапии по поводу метастатического заболевания.J Clin Oncol. 1999; 17: 2639–48.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Джекиш С., Ким С.Б., Семиглазов В., Меличар Б., Пивот Х, Хилленбах С. и др. Сравнение подкожного и внутривенного введения трастузумаба при HER2-положительном раке молочной железы на ранней стадии: обновленные результаты исследования фазы III HannaH. Энн Онкол. 2015; 26: 320–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. Иммуногенность гуманизированных и полностью человеческих антител: остаточная иммуногенность находится в областях CDR. mAbs. 2010; 2: 256–65.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 89.

    Bender NK, Heilig CE, Dröll B, Wohlgemuth J, Armbruster F-P, Heilig B. Иммуногенность, эффективность и побочные эффекты адалимумаба у пациентов с РА. Rheumatol Int. 2007. 27: 269–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 90.

    West RL, Zelinkova Z, Wolbink GJ, Kuipers EJ, Stokkers PC, van der Woude CJ. Иммуногенность отрицательно влияет на исход лечения адалимумабом при болезни Крона. Алимент Pharmacol Ther. 2008. 28: 1122–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Кей Дж., Маттесон Э.Л., Дасгупта Б., Нэш П., Дурез П., Холл С. и др. Голимумаб у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на лечение метотрексатом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз. Ревматоидный артрит. 2008. 58: 964–75.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 92.

    Пармли С.Ф., Смит Г.П. Отбираемые антителами нитчатые фаговые векторы fd: аффинная очистка генов-мишеней.Ген. 1988. 73: 305–18.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 93.

    Clackson T, Hoogenboom HR, Griffiths AD, Winter G. Получение фрагментов антител с использованием библиотек фагового дисплея. Природа. 1991; 352: 624–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 94.

    Vaughan TJ, Williams AJ, Pritchard K, Osbourn JK, Pope AR, Earnshaw JC, et al.Человеческие антитела с суб-наномолярной аффинностью, выделенные из большой библиотеки неиммунизированных фаговых дисплеев. Nat Biotechnol. 1996; 14: 309–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 95.

    Breitling F, Dubel S, Seehaus T, Klewinghaus I, Little M. Вектор поверхностной экспрессии для скрининга антител. Ген. 1991; 104: 147–53.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Barbas CF, Kang AS, Lerner RA, Benkovic SJ. Сборка комбинаторных библиотек антител на фаговых поверхностях: сайт гена III. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1991; 88: 7978–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 97.

    Nixon AE, Sexton DJ, Ladner RC. Лекарства, полученные на основе фагового дисплея: от идентификации кандидатов до клинической практики. MAbs. 2014; 6: 73–85.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Sheets MD, Amersdorfer P, Finnern R, Sargent P, Lindqvist E, Schier R, et al. Эффективное конструирование большой библиотеки неиммунных фаговых антител: получение одноцепочечных человеческих антител с высоким сродством к белковым антигенам. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 6157–62.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 99.

    Лу Р.М., Чанг Ю.Л., Чен М.С., Ву Х.С. Одноцепочечные наночастицы, конъюгированные с антителом против c-Met, для нацеленной на опухоль визуализации и доставки лекарств in vivo.Биоматериалы. 2011; 32: 3265–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Брэдбери АРМ, Сидху С., Дюбель С., Маккафферти Дж. Помимо естественных антител: сила технологий отображения in vitro. Nat Biotechnol. 2011; 29: 245–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 101.

    Лернер Р.А. Библиотеки комбинаторных антител: новые достижения, новые иммунологические идеи.Nat Rev Immunol. 2016; 16: 498–508.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 102.

    Weber M, Bujak E, Putelli A, Villa A, Matasci M, Gualandi L, et al. Высокофункциональная синтетическая библиотека фагового дисплея, содержащая более 40 миллиардов клонов человеческих антител. PLoS One. 2014; 9: e100000.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 103.

    Ли TY, Wu HC, Tsao TC и Lin W; Fountain Biopharma Inc., правопреемник. Антитела к интерлейкину-6 Патент США 9 234035. 2016 12 января.

  • 104.

    Ву ХК, Лу Р.М., Чиу Сиу, Лю И.Дж. и Чанг Ю.Л .; Academia Sinica, правопреемник. Антитело против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) и способы его применения для обнаружения VEGFR2 и для ингибирования роста опухоли, ангиогенеза опухоли и / или индукции цитотоксичности раковых клеток. Патент США US 10,196,447. 2018 5 февраля.

  • 105.

    de Haard HJ, van Neer N, Reurs A, Hufton SE, Roovers RC, Henderikx P и др. Большая фаговая библиотека неиммунизированных человеческих Fab-фрагментов, которая позволяет быстро выделять и кинетический анализ высокоаффинных антител. J Biol Chem. 1999; 274: 18218–30.

    PubMed Статья Google ученый

  • 106.

    Knappik A, Ge L, Honegger A, Pack P, Fischer M, Wellnhofer G, et al. Полностью синтетические библиотеки комбинаторных антител человека (HuCAL) на основе модульных консенсусных каркасов и CDR, рандомизированных с помощью тринуклеотидов.J Mol Biol. 2000. 296: 57–86.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 107.

    Роте С., Урлингер С., Лоннинг С., Праслер Дж., Старк Ю., Ягер У. и др. Библиотека комбинаторных антител человека HuCAL GOLD сочетает в себе диверсификацию всех шести CDR в соответствии с естественной иммунной системой с новым методом отображения для эффективного отбора высокоаффинных антител. J Mol Biol. 2008; 376: 1182–200.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 108.

    Chan CE, Lim AP, MacAry PA, Hanson BJ. Роль фагового дисплея в открытии терапевтических антител. Int Immunol. 2014; 26: 649–57.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 109.

    Чан С.Э., Чан А.Х., Лим А.П., Хансон Б.Дж. Сравнение эффективности отбора антител из полусинтетических scFv и неиммунных библиотек фаговых дисплеев Fab против белков-мишеней для быстрой разработки диагностических иммуноанализов. J Immunol Methods.2011; 373: 79–88.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 110.

    Wrublewski DT. Анализ для научных библиотекарей Нобелевской премии по химии 2018 г .: Направленная эволюция ферментов и фаговый дисплей пептидов и антител. Sci Technol Libr. 2019: 1–19.

  • 111.

    Батлле Э., Клеверс Х. Снова о раковых стволовых клетках. Nat Med. 2017; 23: 1124.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 112.

    Swaminathan SK, Niu L, Waldron N, Kalscheuer S, Zellmer DM, Olin MR, et al. Идентификация и характеристика нового scFv, распознающего CD133 человека и мыши. Drug Deliv Transl Res. 2013; 3: 143–51.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 113.

    Нильвебрант Дж., Куку Дж., Бьоркелунд Х., Нестор М. Отбор и характеризация in vitro человеческих фрагментов CD44v6-связывающих антител. Biotechnol Appl Biochem.2012; 59: 367–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 114.

    Баскар С., Сущак Дж. М., Самия И., Сринивасан Р., Чайлдс Р. В., Павлетич С. З. и др. Лекарственное средство с моноклональными антителами человека и платформа для открытия мишеней для В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза на основе аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и фагового дисплея. Кровь. 2009. 114: 4494–502.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 115.

    Zhu X, Bidlingmaier S, Hashizume R, James CD, Berger MS, Liu B. Идентификация интернализующих одноцепочечных антител человека, нацеленных на клетки сферы опухоли головного мозга. Mol Cancer Ther. 2010; 9: 2131–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 116.

    Ларсен С.А., Мелдгаард Т., Фридриксдоттир А.Дж., Ликкемарк С., Поулсен П.С., Овергаард Л.Ф. и др. Выбор антитела, специфичного для субпопуляции рака молочной железы, с использованием фагового дисплея на срезах ткани.Immunol Res. 2015; 62: 263–72.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 117.

    Sun Y, Shukla GS, Weaver D, Pero SC, Krag DN. Селекция фагового дисплея на гистологических препаратах опухолей с помощью лазерной микродиссекции. J Immunol Methods. 2009; 347: 46–53.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 118.

    Ларсен С.А., Мелдгаард Т., Ликкемарк С., Мандруп О.А., Кристенсен П.Отбор антител, специфичных к клеточному типу, на срезах тканей с использованием фагового дисплея. J Cell Mol Med. 2015.

  • 119.

    Su Y, Bidlingmaier S, Lee N-K, Liu B. Объедините выбор библиотеки фаговых антител на образцах тканей пациентов с микродиссекцией лазерного захвата для идентификации новых человеческих антител, нацеленных на клинически значимые опухолевые антигены. В: Хуст М., Лим Т.С., редакторы. Фаговый дисплей: методы и протоколы. Нью-Йорк: Springer New York; 2018. с. 331–47.

    Глава Google ученый

  • 120.

    Weiner GJ. Создание лучших терапевтических препаратов на основе моноклональных антител. Нат Рев Рак. 2015; 15: 361–70.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 121.

    Розенблюм Д., Джоши Н., Тао В., Карп Дж. М., Пир Д. Прогресс и проблемы в направлении адресной доставки лекарственных средств против рака. Nat Commun. 2018; 9: 1410.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 122.

    Караччоло Г. Липосомальные наномедицины, одобренные клинически: уроки, извлеченные из биомолекулярной короны. Наноразмер. 2018; 10: 4167–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 123.

    Бесерил Б., Поул М.А., Маркс Дж. Д.. К отбору интернализующих антител из фаговых библиотек. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 255: 386–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 124.

    Рот А., Драммонд Д.К., Конрад Ф., Хейс М.Э., Кирпотин Д.Б., Бенц С.К. и др. Опосредованная одноцепочечным антителом анти-CD166 внутриклеточная доставка липосомальных препаратов к клеткам рака простаты. Mol Cancer Ther. 2007; 6: 2737–46.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 125.

    Маруяма Т., Паррен П.В., Санчес А., Ренсинк И., Родригес Л.Л., Хан А.С. и др. Рекомбинантные человеческие моноклональные антитела к вирусу Эбола. J Infect Dis. 1999; 179 (Приложение 1): S235–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 126.

    Flego M, Di Bonito P, Ascione A, Zamboni S, Carattoli A, Grasso F, et al. Создание фрагментов человеческих антител, распознающих отдельные эпитопы нуклеокапсидного (N) белка SARS-CoV, с использованием подхода фагового дисплея. BMC Infect Dis. 2005; 5: 73.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 127.

    Кан X, Ян Б.А., Ху Y, Чжао Х., Сюн В., Ян И и др. Человеческие нейтрализующие Fab-молекулы против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома, генерируемого фаговым дисплеем. Clin Vacc Immunol: CVI. 2006; 13: 953–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 128.

    Мараско В.А., Суи Дж. Рост и потенциал терапевтических средств противовирусными моноклональными антителами человека. Nat Biotechnol. 2007; 25: 1421–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 129.

    Лернер РА. Изготовление иммунитета к болезням в пробирке: волшебная пуля реализована. Angew Chem Int Ed. 2006; 45: 8106–25.

    CAS Статья Google ученый

  • 130.

    Чжан Х, Ци Х, Чжан Кью, Цзэн Х, Ши З, Цзинь Цзинь и др. Одноцепочечное Fv-антитело человека 4F5, распознающее консервативный эпитоп HA1, обладает широкой нейтрализующей способностью против вирусов гриппа A H5N1 различных клад. Антивир Рес 2013; 99: 91–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 131.

    Kashyap AK, Steel J, Oner AF, Dillon MA, Swale RE, Wall KM, et al. Библиотеки комбинаторных антител от выживших после вспышки птичьего гриппа H5N1 в Турции раскрывают стратегии нейтрализации вируса. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 5986–91.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 132.

    Chen Z, Wang J, Bao L, Guo L, Zhang W., Xue Y, et al. Человеческие моноклональные антитела, нацеленные на гликопротеин гемагглютинина, могут нейтрализовать вирус гриппа H7N9.Nat Commun. 2015; 6.

  • 133.

    Ван Дж., Чен З., Бао Л., Чжан В., Сюэ И, Панг Х и др. Характеристика двух человеческих моноклональных антител, нейтрализующих вирусы гриппа A H7N9. J Virol. 2015.

  • 134.

    Коттен М., Уотсон С.Дж., Зумла А.И., Makhdoom HQ, Палсер А.Л., Онг С.Х. и др. Распространение, циркуляция и эволюция коронавируса ближневосточного респираторного синдрома. mBio. 2014; 5.

  • 135.

    Тан XC, Agnihothram SS, Jiao Y, Stanhope J, Graham RL, Peterson EC, et al.Идентификация нейтрализующих антител человека против БВРС-КоВ и их роль в адаптивной эволюции вируса. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: E2018 – E26.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 136.

    Lim CC, Woo PCY, Lim TS. Разработка стратегии панорамирования фагового дисплея с использованием сырых антигенов: выделение человеческих антител к нуклеопротеину БВРС-КоВ. Научный доклад 2019; 9: 6088.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 137.

    Уокер Л.М., Бертон ДР. Пассивная иммунотерапия вирусных инфекций: в бой вступают «суперантитела». Nat Rev Immunol. 2018; 18: 297–308.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 138.

    Кеннеди П.Дж., Оливейра С., Гранха П.Л., Сарменто Б. Моноклональные антитела: технологии для ранних открытий и инженерии. Crit Rev Biotechnol. 2018; 38: 394–408.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 139.

    Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA и др. Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа, для лечения ревматоидного артрита у пациентов, принимающих одновременно метотрексат: исследование ARMADA. Ревматоидный артрит. 2003. 48: 35–45.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140.

    Линдсли CW. Прогнозы и статистика самых продаваемых лекарств в мире и США в 2018 году и прогноз на 2024 год.ACS Chem Neurosci. 2019; 10: 1115.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 141.

    Эдвардс Б.М., Бараш С.К., Мейн С.Х., Чой Г.Х., Минтер Р., Ульрих С. ​​и др. Замечательная гибкость репертуара человеческих антител; выделение более тысячи различных антител к одному белку BLyS. J Mol Biol. 2003. 334: 103–18.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 142.

    Sanz I, Yasothan U, Kirkpatrick P. Belimumab. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10: 335.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 143.

    Димитров Д.С., Маркс Ю.Д. Терапевтические антитела: текущее состояние и будущие тенденции - скоро ли смена парадигмы? Методы Мол биол. 2009; 525: 1-27 xiii.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 144.

    Диас-Серрано А., Санчес-Торре А., Пас-Арес Л. Нецитумумаб для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого. Будущее Онкол. 2019; 15: 705–16.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 145.

    Arrieta O, Zatarain-Barron ZL, Cardona AF, Carmona A, Lopez-Mejia M. Рамуцирумаб в лечении немелкоклеточного рака легких. Экспертное мнение Drug Saf. 2017; 16: 637–44.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 146.

    Aprile G, Ferrari L, Cremolini C, Bergamo F, Fontanella C, Battaglin F и др. Рамуцирумаб для лечения рака желудка, колоректальной аденокарциномы и других злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Эксперт Rev Clin Pharmacol. 2016; 9: 877–85.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 147.

    Лю Д., Хименес Х, Чжан Х., Болен П., Витте Л., Чжу З. Отбор высокоаффинных нейтрализующих антител человека к VEGFR2 из большой библиотеки фаговых дисплеев антител для антиангиогенезной терапии.Int J Cancer. 2002; 97: 393–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 148.

    Лу Д., Шен Дж., Вил М.Д., Чжан Х., Хименес Х, Болен П. и др. Адаптация отбора in vitro для пикомолярного аффинного человеческого антитела, направленного против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов, для повышения нейтрализующей активности. J Biol Chem. 2003; 278: 43496–507.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 149.

    Френцель А., Ширрманн Т., Хуст М. Человеческие антитела, полученные на основе фагового дисплея, в клинической разработке и терапии. MAbs. 2016; 8: 1177–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 150.

    Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, Heery CR, Gulley JL, Tsang KY, et al. Антитело-зависимая клеточная цитотоксическая активность нового анти-PD-L1-антитела Авелумаб (MSB0010718C) на опухолевых клетках человека. Cancer Immunol Res.2015.

  • 151.

    Rodriguez-Vida A, Bellmunt J. Avelumab для лечения уротелиального рака. Эксперт Rev Anticancer Ther. 2018; 18: 421–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152.

    Benson J, Cunningham M, Duchala C., Giles-Komar JM, Luo J, Rycyzyn MA и др .; Janssen Biotech Inc., правопреемник. Антитела против IL-23, композиции, методы и применение. Патент США US7807414B2. 2009.

  • 153.

    Бенсон Дж., Картон Дж., Каннингем М., Орловский Ю.И., Раухенбергер Р. и Свит Р.; Janssen Biotech Inc., правопреемник. Композиции антител против IL-23. Патент США US9714287B2. 2016.

  • 154.

    Мачадо А., Торрес Т. Гуселкумаб для лечения псориаза. Биопрепараты. 2018; 32: 119–28.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 155.

    Борк К., Менг Г., Штаубах П., Хардт Дж. Наследственный ангионевротический отек: новые данные о симптомах, пораженных органах и течении.Am J Med. 2006; 119: 267–74.

    PubMed Статья Google ученый

  • 156.

    Чикарди М., Банержи А., Брачо Ф, Мальбран А., Розенкранц Б., Ридл М. и др. Икатибант, новый антагонист рецепторов брадикинина, при наследственном ангионевротическом отеке. N Engl J Med. 2010; 363: 532–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 157.

    Busse PJ, Farkas H, Banerji A, Lumry WR, Longhurst HJ, Sexton DJ, et al.Ланаделумаб для профилактического лечения наследственного ангионевротического отека с дефицитом ингибитора C1: обзор доклинических исследований и исследований фазы I. BioDrugs. 2019; 33: 33–43.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 158.

    Xu C, Sui J, Tao H, Zhu Q, Marasco WA. Антитела против CXCR4 человека претерпевают замену VH, проявляют функциональную сульфатирование V-области и определяют антигенную гетерогенность CXCR4. J Immunol. 2007. 179: 2408–18.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 159.

    Шихан Дж. И Мараско В.А. Дисплей фагов и дрожжей. Microbiol Spectr. 2015; 3: Эйд-0028-2014.

  • 160.

    Bradbury AR, Marks JD. Антитела из библиотек фаговых антител. J Immunol Methods. 2004; 290: 29–49.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 161.

    Джонс А.Р., Штутц С.К., Чжоу Й., Маркс Д.Д., Шуста Е.В.Идентификация селективных одноцепочечных фрагментов антител через гематоэнцефалический барьер. Biotechnol J. 2014; 9: 664–74.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 162.

    Брюггеманн М., Осборн М.Дж., Ма Б., Хайр Дж., Авис С., Лундстром Б. и др. Продукция человеческих антител у трансгенных животных. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2015; 63: 101–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 163.

    Осборн MJ, Ma B, Avis S, Binnie A, Dilley J, Yang X и др. Антитела IgG с высоким сродством развиваются естественным образом у крыс с нокаутом по Ig, несущих локусы человеческого IgH / Igkappa / Iglambda зародышевой линии, несущие участок CH крысы. J Immunol. 2013; 190: 1481–90.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 164.

    Ли ЕС, Лян К., Али Х., Бейлисс Л., Бизли А., Блумфилд-Гердес Т. и др. Полная гуманизация локусов иммуноглобулинов мыши делает возможным эффективное открытие терапевтических антител.Nat Biotechnol. 2014; 32: 356–63.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 165.

    Мерфи А.Дж., Макдональд Л.Е., Стивенс С., Кароу М., Дор А.Т., Побурский К. и др. Мыши с мегабазной гуманизацией своих генов иммуноглобулинов вырабатывают антитела так же эффективно, как и нормальные мыши. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: 5153–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 166.

    Alt FW, Кейт Блэкуэлл Т., Янкопулос Г.Д. Гены иммуноглобулинов у трансгенных мышей. Тенденции Genet. 1985; 1: 231–6.

    CAS Статья Google ученый

  • 167.

    Брюггеманн М., Каски Х.М., Тил С., Вальдманн Х., Уильямс Г.Т., Сурани М.А. и др. Репертуар моноклональных антител с тяжелыми цепями человека от трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1989; 86: 6709–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 168.

    Тейлор Л.Д., Кармак С.Э., Шрамм С.Р., Машайех Р., Хиггинс К.М., Куо С.К. и др. Трансгенная мышь, которая экспрессирует множество иммуноглобулинов тяжелой и легкой цепей человека. Nucleic Acids Res. 1992; 20: 6287–95.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 169.

    Чен Дж., Трунстин М., Альт Ф. В., Янг Ф., Курахара С., Лоринг Дж. Ф. и др. Перестройка гена иммуноглобулина у мышей с дефицитом В-клеток, вызванная направленной делецией локуса JH.Int Immunol. 1993; 5: 647–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 170.

    Чен Дж., Трунстайн М., Курахара С., Янг Ф., Куо С.Ч., Сюй Й. и др. Развитие В-клеток у мышей, у которых отсутствует один или оба гена легкой цепи каппа иммуноглобулина. EMBO J. 1993; 12: 821–30.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 171.

    Davies NP, Rosewell IR, Richardson JC, Cook GP, Neuberger MS, Brownstein BH, et al.Создание мышей, экспрессирующих легкие цепи антител человека, путем введения искусственной хромосомы дрожжей, содержащей центральную область локуса каппа иммуноглобулина человека. Биотехнология (N Y). 1993; 11: 911–4.

    CAS Google ученый

  • 172.

    Choi TK, Hollenbach PW, Pearson BE, Ueda RM, Weddell GN, Kurahara CG, et al. Трансгенные мыши, содержащие фрагмент гена иммуноглобулина тяжелой цепи человека, клонированный в искусственной хромосоме дрожжей.Нат Жене. 1993; 4: 117–23.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 173.

    Якобовиц А., Амадо Р.Г., Ян X, Роскос Л., Шваб Г. От технологии XenoMouse до панитумумаба, первого полностью человеческого антитела, полученного от трансгенных мышей. Nat Biotechnol. 2007; 25: 1134–43.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 174.

    Хоффман В., Лаккис Ф.Г., Чаласани Г.В-клетки, антитела и многое другое. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: 137–54.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 175.

    Диаз М., Казали П. Соматическая гипермутация иммуноглобулина. Curr Opin Immunol. 2002; 14: 235–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 176.

    Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fc-рецепторы как регуляторы иммунитета.Adv Immunol. 2007; 96: 179–204.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 177.

    Tyagi P. Недавние результаты и продолжающиеся испытания панитумумаба (ABX-EGF), полностью человеческого антитела против рецептора эпидермального фактора роста, при метастатическом колоректальном раке. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5: 21–3.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 178.

    Den Broeder, Alfons, et al. Одноразовое плацебо-контролируемое исследование полностью человеческого антитела против фактора некроза опухоли альфа адалимумаба (D2E7) у пациентов с ревматоидным артритом. J Rheumatol. 2002. 29 (11): 2288–98.

  • 179.

    Тьяги, Прита, Чу Э, Джайн В.К. Недавние результаты и продолжающиеся испытания панитумумаба (ABXEGF), полностью человеческого антитела против рецептора эпидермального фактора роста, при метастатическом колоректальном раке. Clin Colorectal Cancer. 2005. 5 (1): 21–23.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Дин, Чанхай. Белимумаб, человеческое моноклональное антитело против BLyS для потенциального лечения воспалительных аутоиммунных заболеваний. Экспертное мнение Biol Ther. 2008. 8 (11): 1805–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 181.

    Крупицкая, Елена, Вакели ГА. Рамуцирумаб, полностью человеческое mAb к трансмембранной сигнальной тирозинкиназе VEGFR-2 для потенциального лечения рака. Curr Opin исследует наркотики.2009. 10 (6): 597–605.

  • 182.

    Kuenen, Bart, et al. Фармакологическое исследование фазы I нецитумумаба (IMC-11F8), полностью человеческого моноклонального антитела IgG1, направленного против EGFR, у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. Clin Cancer Res. 2010. 16 (6): 1915–23.

  • 183.

    Макдермотт, Дэвид Ф. и др. Атезолизумаб, антитело против лиганда 1 запрограммированной смерти, при метастатическом почечно-клеточном раке: долгосрочная безопасность, клиническая активность и иммунные корреляты из исследования фазы Ia.J Clin Oncol. 2016; 34 (8): 833–42.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 184.

    Boyerinas, Benjamin, et al. Зависимая от антител цитотоксическая активность нового антитела против PD-L1 авелумаба (MSB0010718C) в отношении опухолевых клеток человека. Cancer Immun Res. 2015; 3 (10): 1148–57.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 185.

    Sofen, Howard, et al. Гуселкумаб (IL-23-специфическое mAb) демонстрирует клинический и молекулярный ответ у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (4): 1032–40.

  • 186.

    Аль-Салама, Заина Т. Эмапалумаб: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2019; 79 (1): 99–103.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 187.

    Крейтман, Роберт Дж. И др. Моксетумомаб пасудотокс при рецидивирующем / рефрактерном волосатоклеточном лейкозе.Лейкемия. 2018; 32 (8): 1768.

  • 188.

    Берарди Р., Онофри А., Пистелли М., Маккарони Е., Скартоцци М., Пьерантони С. и др. Панитумумаб: доказательства его использования при лечении метастатического колоректального рака. Core Evid. 2010; 5: 61–76.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 189.

    Wong IT, Shojania K, Dutz J, Tsao NW. Клинико-экономический обзор секукинумаба при бляшечном псориазе средней и тяжелой степени.Эксперт Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2016; 16: 153–66.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 190.

    Гибни Г.Т., Хамид О., Луцки Дж., Ольшански А.Дж., Митчелл Т.С., Гаевски Т.Ф. и др. Фаза 1/2 исследования эпакадостата в комбинации с ипилимумабом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. J Immunother Cancer. 2019; 7: 80.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 191.

    Brahmer JR, Hammers H, Lipson EJ. Ниволумаб: нацелен на PD-1 для усиления противоопухолевого иммунитета. Будущее Онкол. 2015; 11: 1307–26.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 192.

    Adedokun OJ, Xu Z, Gasink C, Jacobstein D, Szapary P, Johanns J, et al. Фармакокинетика и взаимосвязь между воздействием и ответом устекинумаба у пациентов с болезнью Крона. Гастроэнтерология. 2018; 154: 1660–71.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 193.

    Скотт CT. Мыши с человеческим прикосновением. Nat Biotechnol. 2007; 25: 1075–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 194.

    Legouffe E, Liautard J, Gaillard JP, Rossi JF, Wijdenes J, Bataille R, et al. Ответ человеческого антимышиного антитела на инъекцию мышиных моноклональных антител против IL-6. Clin Exp Immunol. 1994; 98: 323–329.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 195.

    Аман П., Элин-Хенрикссон Б., Кляйн Г. Чувствительность нормальных популяций В-лимфоцитов человека к вирусу Эпштейна-Барра. J Exp Med. 1984; 159: 208–20.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 196.

    Traggiai E, Becker S, Subbarao K, Kolesnikova L, Uematsu Y, Gismondo MR, et al. Эффективный метод получения человеческих моноклональных антител из В-клеток памяти: эффективная нейтрализация коронавируса SARS. Nat Med.2004; 10: 871–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 197.

    Bonsignori M, Hwang KK, Chen X, Tsao CY, Morris L, Gray E, et al. Анализ клональной линии передачи конформационных эпитопов V2 / V3 оболочки ВИЧ-1 широко нейтрализующих антител и их предполагаемых немутантных общих предков. J Virol. 2011; 85: 9998–10009.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 198.

    Купперс Р., Чжао М., Хансманн М.Л., Раевски К. Отслеживание развития В-клеток в зародышевых центрах человека путем молекулярного анализа отдельных клеток, взятых из гистологических срезов. EMBO J. 1993; 12: 4955–67.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 199.

    Смит К., Гарман Л., Враммерт Дж., Чжэн Нью-Йорк, Капра Дж. Д., Ахмед Р. и др. Быстрое образование полностью человеческих моноклональных антител, специфичных к вакцинирующему антигену.Nat Protoc. 2009. 4: 372–84.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 200.

    Обиакор Х., Сегал Д., Дассо Дж. Ф., Боннер Р.Ф., Малекафзали А., Маг Р.Г. Сравнение методов микродиссекции с помощью гидравлического и лазерного захвата для сбора единичных В-клеток, ПЦР и секвенирования антитела VDJ. Анальная биохимия. 2002; 306: 55–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 201.

    Тиллер Т., Меффре Э., Юрасов С., Цуйджи М., Нуссенцвейг М.С., Вардеманн Х. Эффективная генерация моноклональных антител из единичных В-клеток человека с помощью ОТ-ПЦР одиночных клеток и клонирования экспрессионного вектора. J Immunol Methods. 2008; 329: 112–24.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 202.

    Вардеманн Х., Юрасов С., Шефер А., Янг Дж. В., Меффре Э., Нуссенцвейг М.С. Преобладающая продукция аутоантител ранними предшественниками В-клеток человека.Наука. 2003. 301: 1374–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 203.

    Lagerkvist AC, Furebring C, Borrebaeck CA. Отдельные антиген-специфические В-клетки, используемые для создания Fab-фрагментов с использованием CD40-опосредованной амплификации или прямого клонирования ПЦР. Биотехники. 1995; 18: 862–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 204.

    Battye FL, Light A, Tarlinton DM.Сортировка и клонирование отдельных клеток. J Immunol Methods. 2000; 243: 25–32.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 205.

    Scheid JF, Mouquet H, Feldhahn N, Walker BD, Pereyra F, Cutrell E, et al. Метод идентификации связывания gp140 ВИЧ В-клеток памяти в крови человека. J Immunol Methods. 2009; 343: 65–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 206.

    Herzenberg LA, Parks D, Sahaf B, Perez O, Roederer M, Herzenberg LA. История и будущее сортировщика клеток с активацией флуоресценции и проточной цитометрии: взгляд из Стэнфорда. Clin Chem. 2002; 48: 1819–27.

    CAS PubMed Google ученый

  • 207.

    Лундквист А., Хорлинг Дж., Атлин Л., Розен А., Никлассон Б. Нейтрализация человеческих моноклональных антител против вируса Пуумала, возбудителя эпидемической нефропатии: новый метод с использованием покрытых антигеном магнитных шариков для выделения специфических В-клеток.J Gen Virol. 1993; 74 (Pt 7): 1303–10.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 208.

    Корреа И., Илиева К.М., Крешоли С., Ломбарди С., Фигини М., Чунг А. и др. Оценка антиген-конъюгированных флуоресцентных шариков для идентификации антиген-специфичных В-клеток. Фронт Иммунол. 2018; 9: 493.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 209.

    Weitkamp JH, Kallewaard N, Kusuhara K, Feigelstock D., Feng N, Greenberg HB, et al. Получение рекомбинантных человеческих моноклональных антител к ротавирусу из единичных антигенспецифических В-клеток, отобранных с помощью флуоресцентных вирусоподобных частиц. J Immunol Methods. 2003. 275: 223–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 210.

    Wu X, Yang ZY, Li Y, Hogerkorp CM, Schief WR, Seaman MS, et al. Рациональный дизайн оболочки позволяет идентифицировать широко нейтрализующие человеческие моноклональные антитела к ВИЧ-1.Наука. 2010. 329: 856–61.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 211.

    Scheid JF, Mouquet H, Feldhahn N, Seaman MS, Velinzon K, Pietzsch J, et al. Широкое разнообразие нейтрализующих антител, выделенных из В-клеток памяти у ВИЧ-инфицированных. Природа. 2009; 458: 636–40.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 212.

    Smith SA, de Alwis AR, Kose N, Jadi RS, de Silva AM, Crowe JE Jr. Изоляция B-клеток памяти, специфичных для вируса денге, с живым вирусным антигеном от людей после естественного заражения выявляет присутствие различных новых функциональных групп клоны антител. J Virol. 2014; 88: 12233–41.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 213.

    Woda M, Friberg H, Currier JR, Srikiatkhachorn A, Macareo LR, Green S, et al.Динамика В-клеток, специфичных к вирусу денге (DENV), в ответ на инфекции серотипа 1 DENV, с использованием проточной цитометрии с мечеными вирионами. J Infect Dis. 2016; 214: 1001–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 214.

    Coronella JA, Telleman P, Truong TD, Ylera F, Junghans RP. Амплификация IgG VH и VL (Fab) из одиночных человеческих плазматических клеток и В-клеток. Nucleic Acids Res. 2000; 28: E85.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 215.

    Враммерт Дж., Смит К., Миллер Дж., Лэнгли В.А., Кокко К., Ларсен С. и др. Быстрое клонирование высокоаффинных моноклональных антител человека против вируса гриппа. Природа. 2008; 453: 667–71.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 216.

    Джин А., Одзава Т., Тадзири К., Обата Т., Кондо С., Киношита К. и др. Быстрый и эффективный метод манипуляции с отдельными клетками для скрининга антиген-специфических антител-секретирующих клеток периферической крови человека.Nat Med. 2009; 15: 1088–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 217.

    Love JC, Ronan JL, Grotenbreg GM, van der Veen AG, Ploegh HL. Метод микрогравирования для быстрого отбора отдельных клеток, продуцирующих антиген-специфические антитела. Nat Biotechnol. 2006; 24: 703–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 218.

    Огунний А.О., Стори К.М., Папа Э., Гильен Э., Лав Дж.Скрининг отдельных гибридом методом микрогравировки для обнаружения моноклональных антител. Nat Protoc. 2009; 4: 767–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 219.

    Тадзири К., Киши Х., Токимицу Й., Кондо С., Одзава Т., Киношита К. и др. Клеточно-микроматричный анализ антиген-специфических В-клеток: анализ экспрессии и специфичности рецептора антигена в отдельных клетках. Цитометрия А. 2007; 71: 961–7.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 220.

    Tokimitsu Y, Kishi H, Kondo S, Honda R, Tajiri K, Motoki K и др. Анализ отдельных лимфоцитов с помощью чипа с микролунками. Цитометрия А. 2007; 71: 1003–10.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 221.

    Smith K, Crowe SR, Garman L, Guthridge CJ, Muther JJ, McKee E, et al. Человеческие моноклональные антитела, полученные после вакцинации AVA, обеспечивают нейтрализацию, блокируя расщепление фурина, но не предотвращая олигомеризацию.Вакцина. 2012; 30: 4276–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 222.

    Chi X, Li J, Liu W, Wang X, Yin K, Liu J и др. Получение и характеристика человеческих моноклональных антител, направленных на защитный антиген сибирской язвы, после вакцинации вакциной с рекомбинантным защитным антигеном. Clin Vacc Immunol: CVI. 2015; 22: 553–60.

    CAS Статья Google ученый

  • 223.

    Рудкин Ф.М., Разиунайте И., Воркман Х., Эссоно С., Бельмонте Р., МакКаллум Д.М. и др. Моноклональные антитела против Candida, полученные из единичных человеческих В-клеток, усиливают фагоцитоз и защищают от диссеминированного кандидоза. Nat Commun. 2018; 9: 5288.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 224.

    Cox KS, Tang A, Chen Z, Horton MS, Yan H, Wang XM, et al. Быстрое выделение нейтрализующих денге антител из отсортированных по единичным клеткам антиген-специфических культур В-клеток памяти человека.MAbs. 2016; 8: 129–40.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 225.

    Иидзука А., Комияма М., Тай С., Осита С., Курусу А., Куме А. и др. Идентификация антигенспецифических человеческих моноклональных антител цитомегаловируса (CMV) pp65 с использованием клонирования гена одного антитела на основе В-клеток от пациентов с меланомой. Immunol Lett. 2011; 135: 64–73.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 226.

    Tian C, Luskin GK, Dischert KM, Higginbotham JN, Shepherd BE, Crowe JE Jr. Иммунодоминантность генного сегмента антитела Vh2–46 в первичном репертуаре ротавирус-специфических В-клеток человека снижается в компартменте памяти посредством соматической мутации недоминантные клоны. J Immunol. 2008. 180: 3279–88.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 227.

    Ди Ниро Р., Месин Л., Раки М., Чжэн Нью-Йорк, Ф. Лунд-Йохансен, Лундин К. Е. и др.Быстрое образование ротавирус-специфических моноклональных антител человека из слизистой оболочки тонкого кишечника. J Immunol. 2010; 185: 5377–83.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 228.

    Bailey MJ, Duehr J, Dulin H, Broecker F, Brown JA, Arumemi FO и др. Человеческие антитела, нацеленные на NS1 вируса Зика, обеспечивают защиту от болезни на мышиной модели. Nat Commun. 2018; 9: 4560.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 229.

    Bushey RT, Moody MA, Nicely NL, Haynes BF, Alam SM, Keir ST и др. Терапевтическое антитело против рака, полученное из одиночных В-клеток человека. Cell Rep. 2016; 15: 1505–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 230.

    Корти Д., Мисаси Дж., Мулангу С., Стэнли Д.А., Канекио М., Воллен С. и др. Защитная монотерапия против летальной инфекции вируса Эбола с помощью мощно нейтрализующего антитела. Наука. 2016; 351: 1339–42.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 231.

    Риджал П., Элиас С.К., Мачадо С.Р., Сяо Дж., Шимански Л., О'Дауд В. и др. Терапевтические моноклональные антитела против инфекции вируса Эбола, полученные от вакцинированных людей. Cell Rep. 2019; 27: 172–86 e7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 232.

    Bornholdt ZA, Turner HL, Murin CD, Li W, Sok D, Souders CA, et al.Выделение мощных нейтрализующих антител от человека, пережившего вспышку вируса Эбола в 2014 году. Наука. 2016; 351: 1078–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 233.

    Awi NJ, Teow SY. Антитело-опосредованная терапия против ВИЧ / СПИДа: где мы сейчас находимся? J Pathog. 2018; 2018: 8724549.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 234.

    Ногалес А., Пипенбринк М.С., Ван Дж., Ортега С., Басу М., Фусиле С.Ф. и др. Высокоэффективное и широко нейтрализующее человеческое моноклональное антитело против гриппа h2. Научный доклад 2018; 8: 4374.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 235.

    Fu Y, Zhang Z, Sheehan J, Avnir Y, Ridenour C, Sachnik T. и др. Широко нейтрализующие антитела против гриппа демонстрируют постоянную способность гемагглютинин-специфических В-клеток памяти к эволюции.Nat Commun. 2016; 7: 12780.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 236.

    Накамура Г., Чай Н., Парк С., Чианг Н., Лин З, Чиу Х и др. Метод обогащения плазмобластов человека in vivo позволяет быстро идентифицировать терапевтические антитела против гриппа А. Клеточный микроб-хозяин. 2013; 14: 93–103.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 237.

    Чай Н., Свем Л. Р., Парк С., Накамура Г., Чианг Н., Эстевес А. и др. Широко защитное терапевтическое антитело против вируса гриппа B с двумя механизмами действия. Nat Commun. 2017; 8: 14234.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 238.

    Gilman MS, Castellanos CA, Chen M, Ngwuta JO, Goodwin E, Moin SM, et al. Быстрое профилирование репертуаров антител к RSV из В-клеток памяти естественно инфицированных взрослых доноров.Sci Immunol. 2016; 1.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 239.

    Goodwin E, Gilman MSA, Wrapp D, Chen M, Ngwuta JO, Moin SM, et al. Младенцы, инфицированные респираторно-синцитиальным вирусом, вырабатывают мощные нейтрализующие антитела, у которых отсутствует соматическая гипермутация. Иммунитет. 2018; 48: 339–49 e5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 240.

    Дориа-Роуз Н.А., Джойс М.Г. Стратегии управления процессом созревания аффинности антител. Curr Opin Virol. 2015; 11: 137–47.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 241.

    Eisen HN. Повышение аффинности антител: как антитела с низким сродством, продуцируемые на ранних этапах иммунного ответа, сопровождаются антителами с высоким сродством позже и в ответах B-клеток памяти. Cancer Immunol Res. 2014; 2: 381–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 242.

    Sliwkowski MX, Mellman I. Терапия антителами при раке. Наука. 2013; 341: 1192–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 243.

    Макабэ К., Наканиси Т., Цумото К., Танака И., Кондо Х., Умецу М. и др. Термодинамические последствия мутаций в остатках верньер-зоны гуманизированного антитела мыши против рецептора эпидермального фактора роста человека, 528.J Biol Chem. 2008. 283: 1156–66.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 244.

    Hoogenboom HR. Отбор и скрининг библиотек рекомбинантных антител. Nat Biotechnol. 2005; 23: 1105–16.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 245.

    Хо М., Крейтман Р.Дж., Онда М., Пастан И. Эволюция антител in vitro, нацеленная на горячие точки зародышевой линии, для повышения активности иммунотоксина против CD22.J Biol Chem. 2005; 280: 607–17.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 246.

    Thie H, Voedisch B, Dübel S, Hust M, Schirrmann T. Созревание сродства с помощью фагового дисплея. В: Димитров А.С., редактор. Терапевтические антитела. Тотова: Humana Press; 2009. с. 309–22.

    Глава Google ученый

  • 247.

    Steinwand M, Droste P, Frenzel A, Hust M, Dübel S, Schirrmann T.Влияние формата фрагмента антитела на созревание аффинности IgG на основе фагового дисплея. MAbs. 2013; 6: 204–18.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 248.

    Low NM, Holliger PH, Winter G. Имитация соматической гипермутации: аффинное созревание антител, отображаемых на бактериофаге, с использованием штамма бактериального мутатора. J Mol Biol. 1996. 260: 359–68.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 249.

    Marks JD. Созревание аффинности антител путем перетасовки цепей. Методы Мол биол. 2004; 248: 327–43.

    CAS PubMed Google ученый

  • 250.

    Nielsen UB, Marks JD. Созревание аффинности фаговых антител. В: Clackson T, Lowman HB, редакторы. Фаговый дисплей: практический подход. Оксфорд: издательство Оксфордского университета; 2004. с. 360.

    Google ученый

  • 251.

    Saunders KO.Концептуальные подходы к модуляции эффекторных функций антител и периода полужизни циркуляции. Фронт Иммунол. 2019; 10: 1296.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 252.

    Келли РФ, Мэн Ю.Г. Способы конструирования и идентификации вариантов IgG1 с улучшенным связыванием FcRn или эффекторной функцией. Методы Мол биол. 2012; 901: 277–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 253.

    Лю З., Гунасекаран К., Ван В., Разинков В., Секиров Л., Ленг Е. и др. Асимметричная инженерия Fc значительно усиливает эффекторную функцию антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и стабильность модифицированных антител. J Biol Chem. 2014; 289: 3571–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 254.

    Monnet C, Jorieux S, Souyris N, Zaki O, Jacquet A, Fournier N, et al. Комбинированная инженерия глико- и белок-Fc одновременно увеличивает цитотоксичность и период полужизни терапевтического антитела.MAbs. 2014; 6: 422–36.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 255.

    Мимура Ю., Като Т., Салдова Р., О'Флаэрти Р., Идзуми Т., Мимура-Кимура Ю. и др. Инженерия гликозилирования терапевтических антител IgG: проблемы безопасности, функциональности и эффективности. Белковая клетка. 2018; 9: 47–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 256.

    Li T, DiLillo DJ, Bournazos S, Giddens JP, Ravetch JV, Wang LX. Модуляция эффекторной функции IgG с помощью Fc-гликановой инженерии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114: 3485–90.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 257.

    Chen CL, Hsu JC, Lin CW, Wang CH, Tsai MH, Wu CY, et al. Кристаллическая структура гомогенной гликоформы IgG-Fc с N-гликаном, разработанной для максимизации антителозависимой клеточной цитотоксичности.ACS Chem Biol. 2017; 12: 1335–45.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 258.

    Lin CW, Tsai MH, Li ST, Tsai T.I, Chu KC, Liu YC, et al. Общая структура гликанов иммуноглобулина G для усиления эффекторных функций. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112: 10611–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 259.

    Нери Д.Слияния антитело-цитокин: универсальные продукты для модуляции противоопухолевого иммунитета. Cancer Immunol Res. 2019; 7: 348–54.

    PubMed Статья Google ученый

  • 260.

    Бек А., Гетч Л., Дюмонте С., Корвайя Н. Стратегии и проблемы для следующего поколения конъюгатов антитело-лекарственное средство. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16: 315.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 261.

    Larson SM, Carrasquillo JA, Cheung N-KV, Press OW. Радиоиммунотерапия опухолей человека. Нат Рев Рак. 2015; 15: 347.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 262.

    Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Биспецифические антитела: механистический обзор конвейера. Nat Rev Drug Discov. 2019.

  • 263.

    Ohradanova-Repic A, Nogueira E, Hartl I, Gomes AC, Preto A, Steinhuber E, et al.Липосомы, функционализированные фрагментами Fab-антитела, для специфического нацеливания на антиген-положительные клетки. Наномедицина. 2018; 14: 123–30.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 264.

    Лу Р-М, Чанг И-Л, Чен М-С, Ву Х-К. Одноцепочечные наночастицы, конъюгированные с антителом против c-Met, для нацеленной на опухоль визуализации и доставки лекарств in vivo. Биоматериалы. 2011; 32: 3265–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 265.

    Июнь CH, Саделайн М. Терапия химерными антигенными рецепторами. N Engl J Med. 2018; 379: 64–73.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 266.

    June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR Т-клеточная иммунотерапия рака человека. Наука. 2018; 359: 1361–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 267.

    Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, et al.Axicabtagene Ciloleucel CAR Т-клеточная терапия при резистентной крупноклеточной B-лимфоме. N Engl J Med. 2017; 377: 2531–44.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 268.

    Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, et al. Tisagenlecleucel при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфоме у взрослых. N Engl J Med. 2019; 380: 45–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 269.

    Park JH, Rivière I, Gonen M, Wang X, Sénéchal B, Curran KJ, et al. Долгосрочное наблюдение за терапией CD19 CAR при остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med. 2018; 378: 449–59.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 270.

    Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, et al. Tisagenlecleucel у детей и подростков с В-клеточной лимфобластной лейкемией. N Engl J Med. 2018; 378: 439–48.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 271.

    Brudno JN, Kochenderfer JN. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора лимфомы. Нат Рев Клин Онкол. 2017; 15:31.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 272.

    Chen IC, Chiu YK, Yu CM, Lee CC, Tung CP, Tsou YL, et al. Высокопроизводительное открытие нейтрализующих антител к вирусу гриппа из библиотек синтетических антител, отображаемых на фаге.Научный доклад 2017; 7: 14455.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 273.

    Баррето К., Марутачалам Б.В., Хилл В., Хоган Д., Сазерленд А.Р., Кусалик А. и др. Идентификация и реконструкция комбинаций CDR антител на основе результатов отбора фагов с помощью секвенирования нового поколения. Nucleic Acids Res. 2019.

  • 274.

    Папалекси Э., Сатия Р. Секвенирование одноклеточной РНК для изучения гетерогенности иммунных клеток.Nat Rev Immunol. 2017; 18:35.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 275.

    Георгиу Г., Ипполито Г.К., Босанг Дж., Буссе CE, Вардеманн Х., Quake SR. Перспектива и проблема высокопроизводительного секвенирования репертуара антител. Nat Biotechnol. 2014; 32: 158.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 276.

    Исследования и рынки.Отчет об индустрии моноклональных антител в мире и Китае, 2019–2025 гг. Global, Китай 2019, апрель. 180 с.

  • Гены и рак | Хроническое воздействие низких доз мышьяка преимущественно нарушает митотическую фазу клеточного цикла

    Хроническое воздействие низких доз мышьяка преимущественно нарушает митотическую фазу клеточного цикла

    Сутхакар Ганапати 1 , Цзянь Лю 2 , Руи Сюн 2 , Тяньци Ю 1 , Александрос Макрияннис 1 и Чанъян Чен 1

    1 Центр открытия лекарств, Северо-Восточный университет, Бостон, Массачусетс, США
    2 Первый филиал больницы Наньчанского университета, Наньчан, Цзянси Шэн, П.Р. Китай

    Для корреспонденции: Чанъян Чен, электронная почта: [email protected]

    Ключевые слова: мышьяк, митоз, Plk1, BubR1, циклин B1

    Поступила: 22.10.2018 г.

    Принята к печати: 13 декабря 2018 г.

    Опубликовано: 24 декабря 2018 г.

    Авторские права: Ganapathy et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License 3.0 (CC BY 3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    РЕФЕРАТ

    Загрязнение окружающей среды - большая проблема для выживания человека. Соединения мышьяка представляют собой хорошо известную биологическую опасность, воздействие которой тесно связано с возникновением различных заболеваний человека, особенно рака. При хроническом воздействии соединений мышьяка целостность генома часто нарушается, что приводит к развитию опухоли. Однако основные механизмы, с помощью которых хроническое воздействие мышьяка в низких дозах нацелено на генетическую стабильность, вызывая канцерогенез, все еще остаются не полностью изученными.В этом исследовании эпителиальные клетки легких человека BEAS-2B и кератиноциты обрабатывали 0,5 мкМ арсенита натрия в течение одного месяца (обозначенного как клетки BEAS-2B-SA или кератиноциты-SA), и анализировали его влияние на ответы клеточного цикла. После остановки митотической фазы клеточного цикла обработкой нокодазолом клетки BEAS-2B-SA или кератиноциты-SA задерживались до перехода в следующий цитокинез. Запаздывающий выход клеток из митоза сопровождался устойчивым фосфорилированием Plk1, что приводило к стойкой активации митотических регуляторов BubR1 и Cdc27.В результате деградация циклина B1 (clnB1) ослаблялась. Клетки BEAS-2B-SA или кератиноциты-SA также экспрессировали конститутивно активный Akt. Цитогенетический анализ показал повышенное количество анеуплоидий в этих клетках. Подавление Akt обращает вспять аберрантную экспрессию митотических регуляторов, задержку выхода из митоза, а также хромосомные аберрации. Наши результаты показывают, что длительное воздействие низких доз арсенита натрия аберрантно сохраняет цепочку митоза, что способствует установлению генетической нестабильности и предрасполагает клетки к онкогенезу.

    ВВЕДЕНИЕ

    Соединения мышьяка являются токсичными металлоидами и присутствуют в загрязненной воде или воздухе, особенно в горнодобывающих или промышленных районах, воздействие которых представляет серьезную опасность для здоровья человека [1, 2]. Эпидемиологические исследования показали, что хроническое воздействие мышьяка связано с началом различных заболеваний человека, в частности рака [3-7]. Исследования показали, что мышьяк вызывает аберрантное увеличение активных форм кислорода (АФК) и дальнейший окислительный стресс в клетках [8, 9].При канцерогенезе, опосредованном мышьяком, PI3K / Akt и другие пути, связанные с митогенами, были активированы, а р53 подавлен [10–12]. Под воздействием мышьяка цитогенетическое состояние клетки изменялось, что приводило к хромосомным аберрациям и генетической нестабильности [13-17]. Напротив, также сообщалось, что временное лечение низкими дозами мышьяка оказывало защитное действие на нормальные ткани от повреждений, вызванных лучевой или химиотерапией, что происходило за счет метаболического переключения с митохондриального дыхания на аэробный гликолиз [18, 19]. .Несмотря на эти данные, основные механизмы, с помощью которых мышьяк способствует онкогенезу, до сих пор полностью не изучены. Поскольку загрязнение окружающей среды мышьяком затрагивает большое количество людей во всем мире, существует острая необходимость в выявлении внутриклеточных целей мышьяка в его канцерогенном действии, что поможет разработать новые стратегии предотвращения или лечения заболеваний, вызванных воздействием этого металлоидного токсина.

    Контрольные точки клеточного цикла

    функционируют для обеспечения строго регулируемого развития клеточного цикла, что позволяет точно оценивать митогенные сигналы, правильно восстанавливать повреждения или эффективно предотвращать дальнейшее размножение поврежденных геномов путем устранения сильно поврежденных или нежелательных клеток [20, 21].Белки контрольных точек состоят из циклинов, киназ, зависимых от клеточного цикла, и фосфатаз. Во время митоза центросомы диктуют динамический массив микротрубочек и устанавливают биполярные веретена для дублирования / разделения хромосом [22, 23]. Комплекс, способствующий анафазе (APC), функционирует как мульти-субъединичная убиквитинлигаза E3 и играет решающую роль в обеспечении правильной митотической прогрессии и выхода [24, 25]. APC-опосредованный распад циклина B1 позволяет клеткам в митотической фазе перейти к следующему цитокинезу [26, 27].Неспособность клеток выйти из митоза приводит к возникновению генетической нестабильности или митотической катастрофы / смерти, в зависимости от типов клеток, стимулов или обстоятельств [28-33]. Соединения мышьяка обладают мутагенным действием, что проявляется в нарушении ограничения клеточного цикла и хромосомных аберраций или делеций [17, 34]. Было замечено, что человеческие фибробласты или раковые клетки аберрантно прогрессировали в митозе после обработки мышьяком, что способствовало образованию аномальных хромосомных структур или анеуплоидий [17, 34, 35].Было показано, что ингибирование циклин-зависимой киназы 1 (Cdk1), которая фосфорилирует и поддерживает стабильный статус cln B1, частично снижает хромосомную аберрацию в клетках, обработанных мышьяком. Таким образом, кажется, что опосредованное мышьяком нарушение клеточного цикла (особенно нарушение митоза) способствует его канцерогенной активности.

    Воздействие мышьяка изменило статус фосфорилирования некоторых митогенных преобразователей сигнала и впоследствии вызвало каскады протеинкиназ [19, 36]. Например, Akt активировался после обработки мышьяком и дополнительно фосфорилировал филамин А для усиления миграции клеток [19].Сообщалось, что поло-подобная киназа 1 (Plk1) активируется после добавления высоких доз (> 5 мкМ) мышьяка, что либо приводило к митотической катастрофе, либо влияло на созревание хромосом (например, выравнивание или сегрегацию хромосом), нарушая генетическую стабильность и способствуя онкогенезу [37-39]. Сообщалось также о связи между активацией Akt и Plk1 в ответ на обработку мышьяком, которая играет важную роль в активации пути mTOR для индукции метаболического переключения с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз в клетках [19].

    Было продемонстрировано, что низкие дозы хронического воздействия мышьяка могут вызывать аберрантные хромосомные сегрегации, хромосомную нестабильность и дальнейший туморогенез [17]. Однако до сих пор неясно, как воздействие влияет на ограничения клеточного цикла, особенно в митозе, что приводит к аберрантным хромосомным аберрациям и дальнейшему развитию опухоли в клетках млекопитающих. Поэтому в этом исследовании мы сосредоточились на изучении влияния хронического воздействия мышьяка натрия на митотическую прогрессию.Мы показали, что нормальные клетки, хронически обработанные низкой дозой арсенита натрия, задерживали выход из митоза. В этом процессе Plk1 активируется, что сопровождается постоянной активацией BubR1 и Cdc27, что приводит к ослаблению деградации clnB1 и хромосомных аномалий. Нокдаун Plk1 блокирует задержку выхода из митоза. Более того, Akt функционирует выше Plk1 в этих действиях, опосредованных мышьяком. В целом, наши данные предполагают, что длительное воздействие мышьяка через , активирующее Akt, нацелено на Plk1 для нарушения митотического ограничения, которое усиливает генетическую нестабильность и онкогенез.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Лечение низкими дозами арсента натрия задерживает, продлевает выход клеток из митоза

    Исследования показали, что временные низкие дозы мышьяка оказались полезными для лечения определенных типов рака, которые могут вызвать метаболические изменения и инактивацию p53, чтобы избежать обширных повреждений нормальных тканей, окружающих опухолевые поражения [10, 11, 18, 40]. Однако механизмы, лежащие в основе хронического воздействия низких доз мышьяка при инициировании опухоли, еще полностью не изучены.Для дальнейшего изучения механизмов этого токсина металла мы проверили дозовую реакцию арсенита натрия в эпителиальных клетках легких человека BEAS-2B и кератиноцитах, чтобы определить его сублетальные дозы. Клетки обрабатывали различными дозами арсенита натрия в течение 48 часов, а индукцию апоптоза анализировали с помощью анализа фрагментации ДНК (рис. 1А). Клетки BEAS-2B и кератиноциты начинали становиться апоптотическими при концентрации арсенита натрия 1,0 мкМ или выше. Величина апоптоза увеличивалась с увеличением концентрации арсенита натрия.

    Нарушение окислительно-восстановительного состояния клеток под воздействием мышьяка может значительно повысить уровень активных форм кислорода (АФК) и дополнительно вызвать окислительный стресс, который либо повреждает клеточные макромолекулы (такие как ДНК, РНК, липиды и белки), что способствует онкогенезу, либо вызывает апоптоз. [41-43]. Чтобы определить сублетальные дозы арсенита натрия, уровни ROS в клетках, обработанных различными концентрациями арсенита натрия в течение 2 часов, были измерены (Рисунок 1B).Количество ROS в обеих клеточных линиях немного увеличилось после обработки арсенита натрия 0,5 мкМ и значительно увеличилось при дальнейшем увеличении его концентрации. Данные показали, что 0,5 мкМ арсенита натрия влияет на окислительно-восстановительное состояние клеток, чего недостаточно для запуска гибели клеток. Кроме того, 0,5 мкМ арсенита натрия аналогичен таковому в загрязненной среде [5-7, 36]. Поэтому эта концентрация арсенита натрия была выбрана для использования в следующих экспериментах.

    Воздействие соединений арсенита в высоких дозах может нарушить ограничение клеточного цикла и особенно нацелить митоз, который нарушает целостность генома и инициирует онкогенез [36]. Чтобы проверить влияние хронического воздействия низких доз мышьяка на митотическую фазу, клетки BEAS-2B и кератиноциты обрабатывали арсенитом натрия (0,5 мкМ) в течение одного месяца, которые обозначены как клетки BEAS-2B-SA и кератиноциты-SA. . После высвобождения из блока нокодазола в различные моменты времени процент клеток в митотической фазе измеряли с помощью проточного цитометра (рис. 2А).В ответ на лечение нокодазолом приблизительно 90% клеток с хронической обработкой низкой дозой арсенита натрия или без нее накапливались в митозе. После освобождения от блока нокодазола большая часть контрольных клеток быстро вступила в следующий цитокинез. Напротив, хронические клетки BEAS-2B-SA и кератиноциты-SA с задержкой выхода из митоза после блокады нокодазола были отменены. Даже через 6 часов после высвобождения более 40% клеток BEAS-2B-SA и кератиноцитов-SA все еще оставались в фазах митоза.

    Чтобы исключить возможность того, что наблюдаемая здесь задержка митотической прогрессии может быть связана с эффектом обработки нокодазолом, митотические клетки собирали путем механического встряхивания или с помощью обработки нокодазолом . После посева их выход из митотической фазы измеряли по процентному содержанию клеток, находящихся в фазе G 1 через 1 или 3 часа позже (рис. 2B). Сравнимые задержки выхода из митоза были обнаружены в клетках в разных коллекциях. Таким образом, данные подтвердили, что хроническое воздействие низких доз мышьяка задерживает выход клеток из митотической фазы.

    Было также исследовано влияние хронического лечения арсенитом натрия на фазу клеточного цикла G 1 (рис. 2С). После освобождения от сывороточного голодания в различные моменты времени измеряли процент клеток с хронической обработкой низкой дозой арсента натрия или без нее в фазе клеточного цикла G 1 . В нормальных условиях роста более 70% контрольных клеток находились в фазе G 1 клеточного цикла, которая увеличивалась до более чем 90% в фазе G 1 в ответ на сывороточное голодание.Через 24 часа после выхода из сывороточного голодания большинство клеток (приблизительно 75%) с хронической обработкой арсенитом натрия или без нее было обнаружено в фазе G 1 . Данные свидетельствуют о том, что воздействие низкой дозы арсенита натрия продлевает продолжительность М-фаз клеток и не влияет на фазу G 1 .

    Plk1 активировался в клетках, хронически обработанных низкой дозой арсенита натрия

    Polo-like kinase 1 (Plk1) играет важную роль в регуляции активности, связанной с клеточным циклом, включая созревание центросом или образование биполярного веретена [44, 45].Было исследовано влияние неотложной терапии арсенитом натрия в различных дозах на экспрессию Plk1 в BEAS-2B и кератиноцитах (рис. 3А). Уровни экспрессии Plk1 как в клетках BEAS-2B, так и в кератиноцитах умеренно увеличивались в ответ на обработку арсенитом натрия 0,5 мкМ в течение 2 ч, которая дополнительно повышалась арсенитом натрия в дозах 5 мкМ и 10 мкМ с аналогичным увеличением. Экспрессию Plk1 также анализировали в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитах-SA с повторной стимуляцией или без повторной стимуляции арсенитом натрия (5 мкМ) в течение 2 часов (рис. 3B).Умеренное увеличение Plk1 было обнаружено в клетках BEAS-2B-SA или кератиноцитах-SA, и, однако, острое повторное заражение клеток высокой дозой этого токсичного металлоида (5 мкМ) не привело к дальнейшему увеличению экспрессии Plk1.

    Статус фосфорилирования Plk1 был протестирован с помощью анализа иммуноблоттинга (рис. 3C). Фосфорилированный Plk1 был обнаружен в клетках BEAS-2B-SA или кератиноцитах-SA, которые не могли распознаваться антителом в необработанных клетках BEAS-2B или кератиноцитах. Через полчаса после высвобождения из блока нокодазола повышенные уровни фосфорилированного Plk1 присутствовали во всех клетках с хроническим воздействием низких доз арсенита натрия или без него.Однако активная форма Plk1 не определялась в BEAS-2B и кератиноцитах через 1 час после высвобождения нокодазола. Для сравнения, фосфорилированный Plk1 в клетках BEAS-2B-SA или кератиноцитах-SA оставался видимым через 2 часа после высвобождения. Данные свидетельствуют о том, что фосфорилирование или активация Plk1 сохранялась в клетках, хронически обработанных низкой дозой арсенита натрия.

    Контрольная точка митоза была нарушена после длительного лечения низкой дозой арсенита натрия

    Поскольку Plk1 активировался в клетках, хронически подвергавшихся действию низкой дозы арсенита натрия, были исследованы активные состояния и продолжительность его последующих эффекторов (таких как BubR1 и Cdc27).Были использованы антитела против BubR1 и -Cdc27, которые распознают фосфорилированные мишени как медленно мигрирующие полосы, а нефосфорилированные - быстрые полосы как быстро мигрирующие полосы на гелях. Через полчаса высвобождения после обработки нокодазолом были обнаружены активированные формы этих двух митотических регуляторов, что проявлялось в присутствии медленно мигрирующих фосфорилированных BubR1 (p-BubR1) и Cdc27 (p-Cdc27) в клетках с хроническим течением или без него. обработка низкими дозами арсенита натрия (рис. 4А). Для сравнения, через 2 часа после высвобождения нокодазола фосфорилированные формы BubR1 и Cdc27 были обнаружены только в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитах-SA, но не в контрольных клетках.Эти данные представляют сходную кинетику активации Plk1, BubR1 и Cdc27 в клетках, хронически обработанных низкой дозой арсенита натрия, предполагая, что BubR1 и Cdc27 могут функционировать ниже Plk1.

    Циклин B1 (cln B1) является другим митотическим регулятором и должен быть расщеплен, чтобы позволить клеткам выйти из митоза и войти в следующий цитокинез [46]. Поскольку хроническое лечение низкой дозой арсенита натрия продлевает активацию BubR1 и Cdc27 и вызывает митотическое накопление, была исследована стабильность циклина B1 в клетках (фиг. 4B).Клетки синхронизировали в митотической фазе с помощью нокодазола перед добавлением циклогексимида (CHX, ингибитор синтеза белка). Уровни cln B1 в клетках в различные моменты времени после блокирования синтеза белка анализировали с помощью анализа иммуноблоттинга. До 2 ч после высвобождения из блока нокодазола cln B1 деградировал в контрольных клетках. Однако cln B1 в клетках, подвергнутых хронической обработке арсенитом натрия, после таких же обработок в тот же момент времени все еще мог быть обнаружен, что длилось до 4 часов после блока CHX.

    Чтобы определить, влияет ли стабильность cln B1 в клетках BEAS2B-SA или кератиноцитах-SA на уровне транскрипции, был проведен количественный ПЦР-анализ для проверки кинетики деградации cln B1 (рис. 4C). После совместной обработки нокодазолом перед добавлением актиномицина D (ATC, блокатор транскрипции) уровни cln B1 в клетках с хронической обработкой низкой дозой арсенита или без нее снижались с аналогичной кинетикой. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что замедленный процесс деградации cln B1 в клетках, обработанных хроническим арсенитом натрия, в основном затрагивался на уровне белка.

    Plk1 был мишенью воздействия мышьяка для возмущения M-фазы клеток

    Уровень

    Plk1 в клетках BEAS-2B-SA или кератиноцитах-SA был повышен, что сопровождалось активацией BubR1 и Cdc27. Это привело нас к дальнейшему определению линейной взаимосвязи между этими митотическими регуляторами в наших экспериментальных условиях. siRNA использовали для подавления Plk1 в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитах-SA (фигура 5A, левые панели). Обработка siRNA-Plk1 , но не scRNA в достаточной степени сбивала более двух третей Plk1 в клетках.Впоследствии фосфорилирование BubR1 или Cdc27 в клетках после нокдауна Plk1 было протестировано с помощью анализа иммуноблоттинга (фиг. 5A, правые панели). Через два часа после высвобождения нокодазола фосфорилированная форма BubR1 или Cdc27 в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитов-SA, обработанных scRNA-Plk1 , была обнаружена антителом. После нокдауна Plk1 фосфорилированная форма BubR1 или Cdc27 больше не присутствовала. Для дальнейшего изучения влияния Plk1 на митотическое накопление, опосредованное низкими дозами арсенита натрия, клетки BEAS-2B-SA и кератиноциты-SA обрабатывали siRNA-Plk1 , а затем подвергали воздействию нокодазола.Через шесть часов после высвобождения нокодазола анализировали процентное содержание клеток в митотической фазе (рис. 5В). После нокдауна Plk1 клетки BEAS-2B-SA и кератиноциты-SA смогли быстро выйти из митотической фазы, кинетика которой была аналогична таковой для контролей. Результаты ясно показали, что Plk1 в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитах-SA функционирует выше BubR1, Cdc27 или clnB1, и они действуют в иерархическом порядке, нарушая ограничение митотической фазы.

    Akt действовал выше Plk1, нарушая митотическое ограничение в клетках, хронически обработанных арсенитом натрия

    Было высказано предположение, что активация Plk1 обработкой мышьяком связана с PI3K / Akt или его родственными путями [11, 19].Чтобы определить, является ли Akt проксимальнее хронической, индуцированной низкими дозами мышьяка передачи сигналов в наших экспериментальных условиях, его экспрессию тестировали с помощью анализа иммуноблоттинга (рис. 6А, левые панели). Уровни экспрессии Akt в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитах-SA были такими же, как и в контрольных клетках. Впоследствии было проанализировано его фосфорилирование (рис. 6А, правые панели). Фосфорилированная форма Akt не обнаруживалась в контрольных клетках в ответ на обработку нокодазолом. Однако фосфорилированный Akt обнаруживался антителом в клетках BEAS-2B-SA и кератиноцитах-SA, который подавлялся добавлением KP372-1 (ингибитор Akt).

    Было показано, что Akt и Plk1 функционируют согласованно, способствуя опосредованным арсенитом натрия действиям [11, 12, 19]. Чтобы определить их взаимосвязь в наших экспериментальных условиях, была определена активация Plk1 после ингибирования Akt (рис. 6В). Через час после высвобождения из блока нокодазола фосфорилированная форма Plk1 наблюдалась в клетках BEAS-2B-SA или кератиноцитах-SA, как и ожидалось, что подавлялось добавлением KP372-1. Для дальнейшего тестирования роли Akt в опосредованном арсенитом натрия нарушении фазы митоита клетки с обработкой KP372-1 или без нее подвергали воздействию нокодазола.Через шесть часов после выхода из блока нокодазола процент клеток в митотической фазе измеряли с помощью проточного цитометра (рис. 6С). Ингибирование активации Akt с помощью KP372-1 позволяло клеткам BEAS-2B-SA или кератиноцитам-SA выходить из митоза в течение определенного периода времени, кинетика которого была аналогична кинетике контрольных клеток. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что хроническое лечение низкими дозами арсенита натрия активирует Akt, что может оказывать аберрантное влияние на Plk1, нарушая митотическое ограничение и, кроме того, усиливая канцерогенное действие в нормальных клетках легких или кожи.

    Akt оказался решающим в запуске нарушения генетической целостности хроническим воздействием низкой дозы арсенита натрия

    Одним из последствий дерегуляции ограничения клеточного цикла является нарушение хромосомной стабильности. В митотической фазе аберрантная сегрегация хромосом часто приводит к увеличению частоты анеуплоидий, что является признаком нарушения геномов [17, 34]. Чтобы выяснить, может ли нарушение митотического ограничения, опосредованное хроническим воздействием низких доз мышьяка, быть связано с потерей генетической целостности, была измерена частота возникновения анеуплоидии в клетках, не подвергавшихся лечению или хронически обработанных низкой дозой арсенита натрия (рис. 7).Поскольку для установления хромосомной аномалии требуется больше времени, клетки BEAS-2B и кератиноциты культивировали в среде для выращивания, содержащей только 0,5 мкМ, а также ее совместную обработку с KP372-1, sc или siRNA-Plk1 в течение 2 месяцев. . Впоследствии оценивали частоту анеуплоидии в клетках. Увеличение анеуплоидии наблюдалось в клетках BEAS-2B и кератиноцитах после 2 месяцев лечения хронической низкой дозой одного арсенита натрия. Подавление Akt или Plk1 блокировало образование анеуплоидии, вызванной длительным лечением арсенитом натрия в низких дозах.Результаты ясно показали, что нарушение митотического ограничения действительно было ранним и решающим фактором для установления генетической нестабильности этого токсина металлов окружающей среды.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Эпидемиологические исследования и экспериментальные исследования убедительно показывают, что хроническое воздействие соединений мышьяка через загрязненную воду или почву представляет большой риск для здоровья человека во всем мире [1, 2]. Постоянное воздействие мышьяка в низких дозах вызывает различные заболевания, в основном рак кожи, легких или мочевого пузыря среди других органов.Такое опасное воздействие вызывает нарушения клеточного цикла, в основном митоза, который является одним из ключевых элементов для установления хромосомной нестабильности и дальнейшего развития рака [28–32]. Однако до сих пор не полностью изучены молекулярные механизмы, с помощью которых хроническое воздействие низких доз арсенита усиливает онкогенез. По этой причине мы провели исследование, чтобы изучить, как низкая доза (0,5 мкМ) арсенита натрия, сравнимая с его концентрацией в загрязненной питьевой воде или почвенной пыли, влияет на эпителиальные клетки легких человека BEAS-2B или кератиноциты.Наше исследование показало, что после хронического воздействия низкой дозы арсенита натрия клетки BEAS-2B или кератиноциты задерживают выход из митоза. В этом процессе вызывалась и поддерживалась активность Plk1, которая была ответственна за длительную активацию митотических регуляторов BubR1 и Cdc27, приводя к усилению стабильности clnB1 и последующему митотическому накоплению клеток. Эксперименты также показали, что Akt функционирует как проксимальный эффектор передачи сигналов, опосредованной арсенитом натрия, для передачи сигналов, стимулирующих рост, к ядру.Таким образом, результаты показывают, что длительное воздействие низких доз арсенита натрия нарушает митотическое ограничение и препятствует правильному выходу клеток для следующего цитокинеза, что приводит к генетической нестабильности клеток и еще больше усиливает генез и развитие рака.

    Целостность каждой фазы клеточного цикла гарантирует клеткам своевременный прогресс или деление, а также надлежащее восстановление повреждений. Воздействие мышьяка способно аберрантно увеличивать уровни АФК в клетках, что вызывает разрывы цепей ДНК, что преимущественно влияет на митотическую фазу и приводит к различным последствиям [12].Во время хромосомной сегрегации в клетках, подверженных генострессу, поврежденные или сломанные хромосомы не могут быть точно выровнены для воссоединения или механического разделения. Повреждение ДНК или хромосом, происходящее в митозе, часто вызывает задержку, чтобы предотвратить выход клеток из митоза, что часто вызывает хромосомные неправильные сегрегации и образование анеуплоидии в дочерних клетках. Например, обработка таксолом в низких дозах значительно увеличивала количество митотических клеток, но не увеличивалась масса полимера микротрубочек.В результате конформация хромосом была изменена, что не позволяло димеризации тубулина удерживать протофиламент прямо на концах микротрубочек [47]. Обработка арсенитом натрия в относительно высоких дозах (5 мкМ или выше) была способна имитировать митотические яды и вызывать митотическое накопление за счет замедления скорости деполимеризации веретена. Впоследствии некоторые клетки, выжившие после повреждения, вызванного высокой дозой мышьяка, приобрели ДНК или хромосомные изменения и подверглись трансформации или онкогенезу [48].Молекулярные механизмы генетической нестабильности, опосредованной мышьяком, все еще нуждаются в полном исследовании.

    Острая обработка мышьяком низкими дозами оказалась цито-защитной для нормальных клеток или тканей [11, 19, 40]. Лечение низкими дозами мышьяка вызвало метаболический сдвиг от окисления к гликолизу, через , блокируя функции опухолевого супрессора p53, что уменьшало повреждения нормальных клеток или окружающих тканей, вызванные химиопрепаратами или лучевой терапией [11, 19].Возможный механизм заключался в том, что Plk1 фосфорилировал Topors (белок, связывающий топоизомеразу 1) для ускорения деградации p53 в ответ на воздействие низких доз мышьяка. Из-за ослабления функции p53 и переключения на гликолиз нормальные клетки или ткани получали преимущества в отношении роста и выживания для лучшего восстановления из терапевтических тканей [11, 19, 40]. Когда переключенная передача гликолитического сигнала подавлялась за счет истощения запасов глюкозы, ингибирования гексокиназы или подавления лактатдегидрогеназы, обработка мышьяком низкой дозой теряла свою защитную функцию.Ранее мы продемонстрировали, что длительное лечение низкими дозами арсенита натрия нарушает функцию p53 и вызывает стресс ER в клетках легких и кожи человека, что способствует процессу трансформации [12]. В текущем исследовании мы также показали, что хроническое лечение мышьяком в низких дозах через , активирующее Akt, повышает активность Plk1, что нарушает митотическое ограничение эпителиальных клеток легких или кератиноцитов. В совокупности эти исследования показывают, что как острое, так и хроническое воздействие низких доз мышьяка способны подавлять p53 и активировать функцию Plk1 для достижения либо защитного, либо канцерогенного результата, соответственно.Неясно, может ли временное подавление p53 и изменение метаболического паттерна, вызванное временным воздействием низких доз мышьяка, иметь глубокое влияние на нормальные клетки или ткани в дальнейшем в отношении развития опухоли. Такое внимание следует уделять клиническому применению препаратов на основе мышьяка.

    Митоз - сложный процесс, который включает четыре различных подфазы, и переход от каждой подфазы к следующей своевременно контролируется экспрессией циклинов и активностью киназ клеточного цикла (CDK) или фосфатаз.Cln B1 и CDK1 являются ключевыми факторами, позволяющими клеткам вступать в ранние фаги митоза и проходить через них. На поздней стадии митоза cln B1 дефосфорилируется фосфатазой комплекса, стимулирующего анафазу (APC), и подвергается деградации, что позволяет клеткам выйти из митоза и войти в следующий цитокинез. Наше исследование показало, что хроническая обработка низкими дозами арсенита продлевает митотическую фазу за счет повышения стабильности clnB1, но не влияет на продолжительность клеточного цикла клеток.В результате частота анеуплоидии в клетках, хронически подвергавшихся воздействию низкой дозы арсентиля натрия, увеличивалась, что связывает нарушение митоза с канцерогенезом, опосредованным воздействием мышьяка.

    В совокупности наше исследование показывает, что хроническое лечение низкими дозами мышьяка своевременно нарушает продолжительность митоза в нормальных клетках легких и кожи. Последствия разрушения, по-видимому, препятствуют правильной хромосомной сегрегации и способствуют возникновению хромосомной нестабильности, ведущей к инициации и развитию опухоли.Это своевременное нарушение митоза хроническим воздействием низких доз арсенита натрия требует сотрудничества нескольких эффекторов, таких как Akt, Plk1 и его последующих эффекторов. Поскольку воздействие мышьяка является одной из основных проблем, связанных с загрязнением окружающей среды для здоровья человека, определение молекулярных мишеней канцерогенеза, опосредованного мышьяком, поможет в разработке новых стратегий для лучшей защиты окружающей среды, а также для разработки новых терапевтических средств для лечения воздействия мышьяка. человеческие злокачественные новообразования.

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Культивирование и обработка клеток

    Клетки BEAS-2B эпителия легких человека были приобретены в ATCC (Манассас, Вирджиния), а кератиноциты кожи были щедрым подарком от доктора Лу (Школа медицины Бостонского университета, Массачусетс). Клетки культивировали в среде RPMI 1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen, CA) при 37 ° C в увлажненной атмосфере с 5% CO 2 . Остановка прометафазы была достигнута обработкой клеток 65 нг / мл нокодазола в течение 12 часов.В целом более 90% клеток находились в митозе. Для сбора популяции G 1 клетки выращивали в монослой, а затем в среде, содержащей 1% сыворотки, в течение 48 часов.

    Реактивы и антитела

    Арсенит натрия (Sigma, Миссури) вводили из исходных растворов в ДМСО. Антитела против phor-Akt, -Akt, phor-Plk, -Plk и -cln B1 были получены от Cell Signaling Technology (Danvers, MA). Антитело против BubR1 было щедрым подарком доктора Дая (Нью-Йоркский университет).Антитело Cdc27 было от Rockland Immunochemicals Inc. (Лимерик, Пенсильвания). Антитело против Plk1 было от Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Санта-Крус, Калифорния).

    Трансфекция in vitro миРНК

    миРНК Plk1 SMARTpool были приобретены у Dharmacon (Lafayette, CO), которые содержали 4 селективно сконструированных миРНК с 3’-выступами «UU» и 5’-фосфат на антисмысловой цепи. Клетки трансфицировали миРНК Plk1 SMARTpool (siPlk1) или неспецифической объединенной контрольной миРНК (siPC) (Dharmacon) с использованием протокола обратной трансфекции LipofectAMINE 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA) в соответствии с инструкциями производителя.

    Анализ фрагментации ДНК и клеточного цикла

    Проточный цитометрический анализ выполняли с помощью аппарата FACScan (Becton Dickenson, Mountain View, CA). Анализ и отображение данных выполнялись с помощью программы Cell-Fit (Becton Dickenson). Cell-Fit предоставляет данные проточного цитометра и статистический анализ данных в реальном времени. После различных обработок клетки (1 × 10 6 / мл) промывали 1 × PBS, фиксировали 70% этанолом. Впоследствии клетки окрашивали иодидом пропидия (0.1 мкг / мл), содержащий 1,5 нг / мл РНКазы. Окрашенные образцы хранили при 4 0 ° С в течение ночи перед проточным цитометрическим анализом либо для измерения процентного содержания ДНК апоптозных клеток, либо для профилей ДНК клеток в различных фазах клеточного цикла.

    Анализ ROS

    Обработанные или необработанные клетки промывали ледяным PBS и ресуспендировали в 5 мкг / мл 2 ’, 7’-дихлородигидрофлуоресцеина диацетата (DCF) (Thermo Fisher Scientific, MA). Образцы инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре и сразу же анализировали.

    Иммуноблоттинг-анализ

    Лизаты клеток экстрагировали с использованием 1% буфера для лизиса SDS. ДНК удаляли центрифугированием при 13000 об / мин при 4 ° C в течение 100 мин. Концентрацию белка определяли путем измерения оптической плотности белков при 585 нм в анализе Брэдфорда (Sigma, Миссури). Лизаты обрабатывали на 12% гелях SDS-PAGE. Впоследствии мембраны блокировали в 5% обезжиренном молоке в TBS-tween и зондировали соответствующими антителами. Блоты удаляли и повторно зондировали на β-актин в качестве контроля загрузки.

    Количественная ПЦР в реальном времени

    Тотальную РНК выделяли с использованием реагента TRIzol (Invitrogen) в соответствии с инструкциями, предоставленными производителями. кДНК получали с использованием 1 мкг общей экстрагированной РНК (набор для синтеза кДНК iScript, Bio-Rad), а затем подвергали амплификации с помощью количественной ПЦР в реальном времени с использованием Applied Biosystem StepOnePlus в присутствии SYBR Green JumpStart (Sigma-Aldrich). Рибосомную 18S РНК использовали в качестве нормализационного контроля. Затем определяли n-кратное изменение экспрессии мРНК.Смысловой праймер clnE человека представляет собой 5’-gtcctggctgaatgtatacatgc-3 ’, а антисмысловой праймер - 5’-cctatttgttcagacaacatggc-3’.

    Оценка анеуплоидии

    Необработанные клетки или клетки, обработанные хроническим арсенитом натрия (0,5 мкМ, 2 месяца) с другими обработками или без них, выращивали до достижения> 80% и в культуры добавляли колцемид (0,1 мкг / мл) на 60 мин. Метафазные клетки собирали путем энергичного встряхивания. Затем клетки суспендировали в гипотоническом буфере при 37 0 ° C и фиксировали в холодном этаноле: уксусной кислоте (3: 1).Фиксированные клетки помещали на предметные стекла, которые нагревали при 88 0 ° C в 1 М NaH 2 PO 4 (pH 8,0). Слайды окрашивали Гимза в течение 5 мин. Для каждого лечения хромосомы из 100 клеток оценивали на аневлоидию под микроскопом.

    Статистический анализ

    Статистический анализ проводился с использованием двустороннего критерия Стьюдента t для сравнения двух групп или одностороннего дисперсионного анализа для сравнения более чем двух групп с последующими множественными сравнительными тестами Тьюки.Вероятность отсутствия опухолей оценивалась с использованием метода Каплана-Мейера и сравнивалась между группами. Стандартные отклонения показаны на рисунках. Значение p <0,05 считалось значимым.

    БЛАГОДАРНОСТИ

    Исследовательский проект частично поддержан внутренним фондом, предоставленным Центром разработки лекарств Северо-Восточного университета. Авторы полностью несут ответственность за содержание.

    КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

    Нет конфликта интересов с содержанием этой статьи.

    ССЫЛКИ

    • 1. Тапио С., Гроше Б. Мышьяк в этиологии рака. Mutat Res. 2006; 612: 215-46. [PubMed]
    • 2. Гош П., Банерджи М., Гири А.К., Рэй К. Токсикогеномика мышьяка: классические идеи и последние достижения. Mutat Res. 2008; 659: 293-301. [PubMed]
    • 3. Хьюз М.Ф. Токсичность мышьяка и возможные механизмы действия. Toxicol Lett. 2002; 133: 1-16. [PubMed]
    • 4. Челик I, Галликкио Л., Бойд К., Лам Т.К., Матаноски Дж., Тао Х, Шилс М., Хаммонд Е., Чен Л., Робинсон К.А.Мышьяк в питьевой воде и рак легких: систематический обзор. Environ Res. 2008; 108: 48-55. [PubMed]
    • 5. Сурду С. Немеланомный рак кожи: профессиональный риск из-за воздействия ультрафиолета и мышьяка. Rev Environ Health. 2014; 29: 255-64. [PubMed]
    • 6. Tsuji JS, Александр DD, Perez V, Mink PJ. Воздействие мышьяка и рак мочевого пузыря: количественная оценка исследований в популяциях людей для выявления рисков при низких дозах. Токсикология. 2014; 317: 17-30. [PubMed]
    • 7.Ван В., Ченг С., Чжан Д. Связь воздействия неорганического мышьяка со смертностью от рака печени: метаанализ. Environ Res. 2014; 135: 120-5. [PubMed]
    • 8. Шривастава Р.К., Ли К., Чаудхари С.К., Баллестас М.Э., Эльметс К.А., Роббинс Д.Д., Маталон С., Дешейн Дж.С., Афак Ф., Бикерс Д.Р., Атар М. Передача сигналов развернутого белкового ответа (UPR) регулирует опосредованное триоксидом мышьяка нарушение функции врожденного иммунитета макрофагов. Toxicol Appl Pharmacol. 2013; 27: 2879-87. [PubMed] https://doi.org/10.1016/j.taap.2013.08.004.
    • 9. Хант К.М., Шривастава РК, Эльмец ЦА, Атар М. Механистические основы арсеникоза: патогенез рака кожи. Cancer Lett. 2014; 354: 211-29. [PubMed] https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.08.016.
    • 10. Хуанг Ю., Чжан Дж., МакГенри К.Т., Ким М.М., Цзэн В., Лопес-Пахарес В., Диббл С.К., Мизгерд Дж.П., Юань З.М. Индукция накопления р53 в цитоплазме: механизм воздействия мышьяка на низкие уровни, предрасполагающие клетки к злокачественной трансформации. Cancer Res.2008; 68: 9131-6. [PubMed] https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-3025.
    • 11. Ли З, Лу И, Ахмад Н., Стребхардт К., Лю Х. Метаболический сдвиг, опосредованный низкими дозами мышьяка, связан с активацией Polo-подобной киназы 1 (Plk1). Клеточный цикл. 2015; 14: 3030-9. [PubMed] https://doi.org/10.1080/15384101.2015.1080397.
    • 12. Ганапати С., Ли П., Фагман Дж., Ю Т., Лафонтан Дж., Чжан Дж., Чен К. Низкие дозы мышьяка, воздействуя на р53, способствуют онкогенезу. Toxicol Appl Pharm. 2016; 306: 98-104.[PubMed]
    • 13. Копс П.Л., Уивер BAA, Кливленд Д.В. На пути к раку: анеуплоидия и митотическая контрольная точка. Нат Рев Рак. 2005; 5: 773-85. [PubMed]
    • 14. Карпентер Р.Л., Цзян Ю., Цзин Ю., Хэ Дж, Рожанасакул Ю., Лю Л.З., Цзян Б.Х. Арсенит вызывает трансформацию клеток активными формами кислорода, Akt, ERK1 / 2 и p70S6K1. Biochem Biophys Res Commun. 2011; 414: 533-8. [PubMed]
    • 15. Ван З., Ян Дж., Фишер Т., Сяо Х., Цзян Ю., Ян К. Активация Akt отвечает за усиленное миграционное и инвазивное поведение трансформированных мышьяком эпителиальных клеток бронхов человека.Перспектива здоровья окружающей среды. 2012; 120: 92-7. [PubMed] https://doi.org/10.1289/ehp.1104061.
    • 16. Кэссиди Л.Д., Ляу СС, Венкитараман А.Р. Хромосомная нестабильность и канцерогенез: выводы из муринных моделей рака поджелудочной железы человека, связанные с инактивацией BRCA2. Мол Онкол. 2014; 8: 161-8. [PubMed] https://doi.org/10.1016/j.molonc.2013.10.005.
    • 17. Штаты JC. Нарушение митотической прогрессии мышьяком. Biol Trace Elem Res. 2015; 166: 34-40. [PubMed]
    • 18.Ганапати С., Сяо С., Ян М., Ци М., Чой Д.Э., Ха С.С., Литтл Дж.Б., Юань З.М. Индуцированный низкими дозами мышьяк опосредованный белком p53 метаболический механизм защиты от лучевой терапии. J Biol Chem. 2014; 289: 5340-5347. [PubMed] https://doi.org/10.1074/jbc.M113.531020.
    • 19. Ли Л., Лу И, Стеммер П.М., Чен Ф. Фосфорилирование филамина А с помощью Akt способствует миграции клеток в ответ на мышьяк. Oncotarget. 2015; 6: 12009-19. [PubMed] https://doi.org/10.18632/oncotarget.3617.
    • 20. Ниберг К.А., Майкельсон Р.Дж., Патнэм К.В., Вайнерт Т.А.На пути к поддержанию генома: повреждение ДНК и контрольные точки репликации. Анну Рев Жене. 2002; 36: 617-56. [PubMed]
    • 21. Чжоу BB, Элледж SJ. Реакция на повреждение ДНК: расставляем контрольные точки в перспективе. Природа. 2000; 408: 433-9. [PubMed]
    • 22. Jeganathan K, Malureanu L, Baker DJ, Abraham SC, van Deursen JM. Bub1 опосредует гибель клеток в ответ на неправильную сегрегацию хромосом и подавляет спонтанный туморогенез. J Cell Biol. 2007; 179: 255-67. [PubMed] https: // doi.org / 10.1083 / jcb.200706015.
    • 23. Песин Я.А., Орр-Уивер Т.Л. Регуляция активаторов APC / C в митозе и мейозе. Annu Rev Cell Dev Biol. 2008; 24: 475-99. [PubMed] https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.041408.115949.
    • 24. Vodermaier HC. APC / C и SCF: контролируют друг друга и клеточный цикл. Curr Biol. 2004; 14: R787-96. [PubMed]
    • 25. Сивапрасад Ю., Мачида Ю.Дж., Датта А. APC / C - главный контролер лицензирования происхождения? Cell Div. 2007; 2: 8-14.[PubMed] https://doi.org/10.1186/1747-1028-2-8.
    • 26. Харли Мэн, Аллан Л.А., Сандерсон Х.С., Кларк ПР. Фосфорилирование Mcl-1 с помощью CDK1-циклина B1 инициирует его Cdc20-зависимое разрушение во время остановки митоза. EMBO J. 2010; 29: 2407-20. [PubMed] https://doi.org/10.1038/emboj.2010.112.
    • 27. Димова Н.В., Хэтэуэй Н.А., Ли Б.Х., Киркпатрик Д.С., Берковиц М.Л., Гайги С.П., Финли Д., Кинг Р.В. Множественное моноубиквитилирование, опосредованное APC / C, обеспечивает альтернативный сигнал деградации циклина B.Nat Cell Biol. 2012; 14: 168-76. [PubMed] https://doi.org/10.1038/ncb2425.
    • 28. Андреассен ПР, Лакруа Ф.Б., Лохез О.Д., Марголис Р.Л. Ни p21WAF1, ни 14-3-3sigma не предотвращают прогрессию G2 до митотической катастрофы в клетках карциномы толстой кишки человека после повреждения ДНК, но p21WAF1 индуцирует стабильную остановку G1 в образующихся тетраплоидных клетках. Cancer Res. 2001; 61: 7660-8. [PubMed]
    • 29. Шайло Ю. ATM и родственные протеинкиназы: защита целостности генома. Нат Рев Рак. 2003; 3: 155-68.[PubMed]
    • 30. Бунц Ф., Дютрио А., Ленгауэр С., Вальдман Т., Чжоу С., Браун Дж. П., Седиви Дж. М., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б. Требование к p53 и p21 для поддержания остановки G2 после повреждения ДНК. Наука. 1998; 282: 1497-501. [PubMed]
    • 31. Хуан Х, Тран Т, Чжан Л., Хэтчер Р., Чжан П. Митотическая катастрофа, вызванная повреждением ДНК, опосредуется Chk1-зависимой контрольной точкой повреждения ДНК на выходе из митоза. PNAS. 2005; 102: 1065-70. [PubMed] https://doi.org/10.1073/pnas.040
    • 02.
    • 32.Чжоу X, Ким Ш., Шен Л., Ли Х. Дж., Чен С. Индуцирование митотической катастрофы ингибирование b PKC в Nf1-дефицитных клетках. Клеточный цикл. 2014; 13: 2340-8. [PubMed] https://doi.org/10.4161/cc.29297.
    • 33. Ганапати С., Фагман Дж. Б., Шен Л., Ю Т, Чжоу Х, Дай В., Макрияннис А., Чен К. RalA, активируя контрольную точку митоза, сенсибилизирует клетки, лишенные функционального Nf1, к апоптозу в отсутствие протеинкиназы C. Oncotarget. 2016; 7: 84326-37. [PubMed] https://doi.org/10.18632/oncotarget.12607.
    • 34. Йи Л-Х, Хо И-Ц, Ли Т-Ц. Арсенит натрия нарушает митоз и вызывает потерю хромосом в фибробластах человека. Cancer Res. 1997; 57: 5051-9. [PubMed]
    • 35. Хуанг С.С., Ли Т.С. Арсенит подавляет митотическое деление и нарушает динамику веретена в клетках HeLa S3. Канцерогенез. 1998; 19: 889-96. [PubMed]
    • 36. Chen YJ, Lai KC, Kuo HH, Chow LP, Yih LH, Lee TC. HSP70 колокализуется с PLK1 на центросоме и нарушает динамику веретена в клетках, остановленных в митозе триоксидом мышьяка.Arch. Toxicol. 2014; 88: 1711-23. [PubMed]
    • 37. Стребхардт К. Многогранные поло-подобные киназы: лекарственные мишени и антитела для лечения рака. Nat. Rev. Drug Discov. 2010; 9: 643-60. [PubMed]
    • 38. Лю XS, Песня B, Лю X. Субстраты Plk1, выходящие за рамки митозов. Белковая клетка. 2010; 1: 999-1010. [PubMed] https://doi.org/10.1007/s13238-010-0131-x.
    • 39. Chen YJ, Lin YP, Chow LP, Lee TC. идентификация Hsp70 как нового субстрата Plk1 в индуцированных триоксидом мышьяка митотически арестованных клетках.Протеомика. 2011; 11: 4331-45. [PubMed]
    • 40. Ганапати С., Сяо С., Со С.Дж., Холл Р., Ян М., Сюй Т., Су Х., Шадфан М., Ха С.С., Юань З.М. Низкие дозы мышьяка вызывают химиотерапевтическую защиту посредством регуляции метаболизма, опосредованной p53 / NF-ºB. Онкоген. 2015; 33: 1359-66.
    • 41. Левин А. p53, клеточный привратник для роста и деления. Клетка. 1997; 88: 323-31. [PubMed]
    • 42. Пагано П.Дж., Чанок С.Дж., Сивик Д.А., Колуччи В.С., Кларк Дж. Ангиотензин II индуцирует экспрессию мРНК p67phox и образование супероксида НАДФН-оксидазы в адвентициальных фибробластах аорты кролика.Гипертония. 1998; 32: 331-7. [PubMed]
    • 43. Ян А., МакКеон Ф. p63 и p73: имитаторы p53, угрозы и многое другое. Nat Rev Mole Cell Biol. 2000; 1: 199-207. [PubMed]
    • 44. Голстейн Р.М., Мундт К.Э., Фрай А.М., Нигг Е.А. Регуляция клеточного цикла активности и субклеточная локализация Plk1, протеинкиназы человека, участвующей в функции митотического веретена. J Cell Biol. 1995; 129: 1617-28. [PubMed]
    • 45. Экердт Ф., Стребхардт К. Поло-подобная киназа 1: мишень и регулятор комплекса, стимулирующего анафазу / циклосомозависимого протеолиза.Cancer Res. 2006; 66: 6895-8. [PubMed]
    • 46. Bassermann F, Peschel C, Duyster J. Митотический вход: вопрос осциллирующего разрушения. Клеточный цикл. 2005; 4: 1515-7. [PubMed]
    • 47. Хоу Х. Ли З., Хуанг В., Ли Дж., Стайгер С., Куанг С., Рэтлифф Т., Лю Х. Plk1-зависимая динамика микротрубочек способствует передаче сигналов рецепторами андрогенов при раке простаты. Простата. 2013; 73: 1352-63. [PubMed] https://doi.org/10.1002/pros.22683.
    • 48. Дуан Кью, Комиссарова Э., Дай В. Триоксид мышьяка подавляет остановку митоза, вызванную паклитакселом.Cell Prolif. 2009; 42: 404-11. [PubMed] https://doi.org/10.1111/j.1365-2184.2009.00606.x.

    Inter Research »MEPS» v397 »p173-185

    Определение скорости роста и возраста бамбуковых кораллов в северо-восточной части Тихого океана с использованием уточненного датирования

    210 Pb

    Аллен Х. Эндрюс

    1, *, Роберт П. Стоун 2 , Крейг К. Лундстром 3 , Эндрю П. ДеВогелар 4

    1 Исследования возраста и долголетия, Морские лаборатории Moss Landing, Калифорнийский государственный университет, 8272 Moss Landing Road, Moss Landing, California 95039, USA
    2 Лаборатории Auke Bay, Научный центр рыболовства Аляски, NOAA Fisheries, 17109 Point Lena Loop Road, Juneau, Alaska 99801, USA
    3 Департамент геологии, Университет Иллинойса Урбана-Шампейн, 245 Natural History Building, 1301 West Green Street, Urbana, Illinois 61801, USA
    4 Национальный морской заповедник Монтерей-Бей, 299 Foam Street, Монтерей, Калифорния 93940, США

    РЕФЕРАТ: Бамбуковые кораллы с подводной горы Дэвидсон и из залива Аляска были выдержаны с использованием усовершенствованной методики датирования 210 Pb.Цель состояла в том, чтобы с большей точностью определить скорость роста и возраст нескольких бамбуковых кораллов. Радиометрические результаты для двух кораллов на подводной горе Дэвидсон ( Keratoisis sp.) Сходились по радиальной скорости роста ~ 0,055 мм в год –1 . Возраст одной колонии составлял 98 ± 9 лет, со средней скоростью осевого роста ~ 0,7 см / год –1 . Возраст большой колонии был> 145 лет с оценочной скоростью осевого роста от 0,14 до 0,28 см / год –1 . Несогласованные скорости могут указывать на нелинейный осевой рост.A Keratoisis sp. Образец из залива Аляска был выдержан в течение 116 ± 29 лет при скорости радиального роста ~ 0,056 мм в год –1 , что привело к средней скорости осевого роста ~ 1,0 см в год -1 . Колония Isidella tentaculum имела возраст 53 ± 10 лет и росла наиболее быстро с радиальной скоростью роста ~ 0,10 мм / год -1 и средней скоростью осевого роста ~ 1,4 см / год -1 ; однако картина распада 210 Pb могла свидетельствовать либо о перерыве в радиальном росте, либо об изменениях окружающей среды в 210 Pb.Наши выводы о медленном росте и долгой жизни по сравнению с другими исследованиями бамбуковых кораллов позволили получить более точные оценки возраста. Высокая долговечность бамбуковых кораллов указывает на то, что восстановление после нарушения или удаления может занять от десятилетий до столетия. Эти данные о возрасте обеспечивают основу для обоснованной позиции по защите бамбуковых кораллов и важную информацию для описания других характеристик жизненного цикла.

    КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Свинец-210 · Радиометрия · Глубокое море · Долголетие · Isididae.



    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *