Ук рф рецидив: УК РФ Статья 18. Рецидив преступлений / КонсультантПлюс

Содержание

УК РФ Статья 18. Рецидив преступлений / КонсультантПлюс

(в ред. Федерального закона от 08.12.2003 N 162-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

 

1. Рецидивом преступлений признается совершение умышленного преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление.

2. Рецидив преступлений признается опасным:а) при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два или более раза было осуждено за умышленное преступление средней тяжести к лишению свободы;

3. Рецидив преступлений признается особо опасным:

а) при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два раза было осуждено за тяжкое преступление к реальному лишению свободы;

б) при совершении лицом особо тяжкого преступления, если ранее оно два раза было осуждено за тяжкое преступление или ранее осуждалось за особо тяжкое преступление.

4. При признании рецидива преступлений не учитываются:

б) судимости за преступления, совершенные лицом в возрасте до восемнадцати лет;

в) судимости за преступления, осуждение за которые признавалось условным либо по которым предоставлялась отсрочка исполнения приговора, если условное осуждение или отсрочка исполнения приговора не отменялись и лицо не направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы, а также судимости, снятые или погашенные в порядке, установленном статьей 86 настоящего Кодекса.5. Рецидив преступлений влечет более строгое наказание на основании и в пределах, предусмотренных настоящим Кодексом, а также иные последствия, предусмотренные законодательством Российской Федерации.(в ред. Федерального закона от 06.04.2011 N 66-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Открыть полный текст документа

Статья 68 УК РФ / КонсультантПлюс

44. При решении вопроса о наличии рецидива преступлений судам следует иметь в виду, что основанием для признания рецидива преступлений является судимость только за умышленное преступление. При этом судимости, указанные в части 4 статьи 18 УК РФ, не учитываются.

Наличие у лица, совершившего тяжкое преступление, судимости за преступление небольшой тяжести не образует рецидива преступлений. Однако совершение умышленного преступления небольшой тяжести лицом, имеющим судимость за преступление средней тяжести, тяжкое или особо тяжкое преступление, образует рецидив преступлений.

Снятая, в том числе в порядке, установленном частью 1 статьи 74 УК РФ, или погашенная до совершения нового преступления судимость не образует рецидива преступлений. Однако наличие судимости (за исключением судимостей, перечисленных в части 4 статьи 18 УК РФ), снятой или погашенной после совершения нового преступления в порядке, установленном статьей 86 УК РФ, образует рецидив преступлений, поскольку наличие рецидива преступлений устанавливается на момент совершения преступления.
Обратить внимание судов на то, что в случае назначения наказания по правилам части 5 статьи 69 УК РФ преступление, совершенное до постановления предыдущего приговора, не образует рецидива преступлений. Отсутствует рецидив преступлений и в тех случаях, когда новое преступление совершено после постановления предыдущего приговора, но до вступления его в законную силу.45. Отмена условного осуждения при постановлении приговора, по которому наказание назначается с применением статьи 70 УК РФ, не образует рецидива преступлений.Отмена условного осуждения образует рецидив преступлений только в том случае, когда решение об отмене условного осуждения и о направлении осужденного для отбывания наказания в места лишения свободы было принято до совершения им нового преступления. При этом не имеет значения, по каким основаниям прежде отменялось условное осуждение - в соответствии с частью 4 или частью 5 статьи 74 УК РФ при назначении наказания по совокупности приговоров или в случаях, предусмотренных частью 3 этой статьи, на основании постановления суда.
Не имеет значения и то, было ли осужденным начато реальное отбывание лишения свободы.Если по первому приговору лицо было осуждено за умышленное преступление (кроме преступления небольшой тяжести) к лишению свободы условно, при вынесении второго приговора за новое преступление суд, на основании части 5 статьи 74 УК РФ, отменил условное осуждение и назначил наказание в соответствии со статьей 70 УК РФ, то при постановлении третьего приговора за вновь совершенное преступление первая и вторая судимости учитываются при определении наличия рецидива преступлений.В случае совершения лицом умышленного тяжкого или особо тяжкого преступления в течение оставшейся неотбытой части наказания в силу пункта "в" части 7 статьи 79 УК РФ специального решения об отмене условно-досрочного освобождения не требуется, а наказание подсудимому назначается по правилам, предусмотренным статьей 70 УК РФ. В остальных случаях суд обязан мотивировать необходимость отмены (или сохранения) условно-досрочного освобождения.

46. В описательно-мотивировочной части приговора необходимо указывать вид рецидива преступлений. При признании рецидива преступлений не имеет значения, были преступления оконченными или неоконченными, а также каков характер участия лица в этих преступлениях (исполнитель, организатор, подстрекатель или пособник). Кроме того, для признания рецидива не имеет значения наличие или отсутствие в обвинительном заключении, обвинительном акте или обвинительном постановлении указания на рецидив преступлений.

По смыслу статьи 18 УК РФ, совершение особо тяжкого преступления лицом, имеющим судимость за тяжкое преступление, за которое он отбывал лишение свободы, образует опасный рецидив преступлений (часть 2 статьи 18 УК РФ).При признании рецидива преступлений опасным или особо опасным (части 2 и 3 статьи 18 УК РФ) осуждение к реальному лишению свободы включает в себя и условное осуждение к лишению свободы, если условное осуждение отменялось и лицо направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы до совершения им нового преступления. 47. Согласно части 2 статьи 68 УК РФ при рецидиве преступлений лицу, совершившему преступление, за которое предусмотрены альтернативные виды наказаний, назначается только наиболее строгий вид наказания, предусмотренный соответствующей статьей Особенной части УК РФ. Назначение менее строгого как предусмотренного, так и не предусмотренного санкцией соответствующей статьи Особенной части УК РФ вида наказания допускается лишь при наличии исключительных обстоятельств, указанных в статье 64 УК РФ (часть 3 статьи 68 УК РФ).48. Исходя из положений частей 2 и 3 статьи 68 УК РФ наказание при рецидиве преступлений не может быть ниже низшего предела санкции соответствующей статьи, даже если одна третья часть максимального срока наиболее строгого вида наказания, предусмотренного за совершенное оконченное преступление, составляет менее минимального размера наиболее строгого вида наказания, предусмотренного за конкретное преступление (например, за преступление, предусмотренное частью 3 статьи 161 УК РФ, с учетом положений части 2 статьи 68 УК РФ не может быть назначено менее 6 лет лишения свободы - низшего предела этого вида наказания за данное преступление, хотя одна треть от максимального наказания за это преступление составляет 4 года).

(см. текст в предыдущей редакции)

Судам следует иметь в виду, что при любом виде рецидива преступлений срок наказания за неоконченное преступление может быть ниже низшего предела санкции соответствующей статьи Особенной части УК РФ. При этом ссылка на статью 64 УК РФ не требуется.В том случае, когда одна третья часть превышает минимальный размер наиболее строгого вида наказания, предусмотренного за совершенное преступление, суд, в соответствии с частью 3 статьи 68 УК РФ, может назначить наказание на срок менее одной третьей части, но не ниже низшего предела санкции соответствующей статьи Особенной части УК РФ, если установит смягчающие обстоятельства, предусмотренные статьей 61 УК РФ. При этом в качестве смягчающих могут быть учтены и обстоятельства, признанные таковыми в соответствии с частью 2 статьи 61 УК РФ.Если размер одной третьей части максимального срока наиболее строгого вида наказания совпадает с низшим пределом санкции соответствующей статьи и судом установлены смягчающие обстоятельства, предусмотренные статьей 61 УК РФ, а основания для применения статьи 64 УК РФ не установлены, суд не вправе назначить осужденному наказание ниже низшего предела санкции соответствующей статьи.
49. В случае рассмотрения уголовного дела в особом порядке, предусмотренном главой 40 или 40.1 УПК РФ, при любом виде рецидива предусмотренная частями 2 и 3 статьи 68 УК РФ одна треть исчисляется:

(см. текст в предыдущей редакции)

за оконченное преступление - от максимального срока наиболее строгого вида наказания, предусмотренного за совершенное преступление санкцией соответствующей статьи;

за неоконченное преступление - от максимального срока наиболее строгого вида наказания, предусмотренного за совершенное преступление, который может быть назначен с учетом положений статьи 66 УК РФ.

Рецидив преступлений. Что это? Разъясняет прокуратура Пригородного района.

02.02.2021г.

Разъясняет помощник прокурора Пригородного района Каханова В.В.

Определение рецидиву преступлений дано в статьей 18 Уголовного кодекса Российской Федерации. Рецидив преступлений – это совершение умышленного преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление.

При этом, судимость представляет собой особое правовое состояние лица, созданное фактом осуждения его за совершение преступления к какому-либо наказанию и характеризующееся определенными неблагоприятными для данного субъекта социальными и уголовно-правовыми последствиями. Состояние судимости начинается со дня вступления в законную силу обвинительного приговора суда и продолжается до момента погашения или снятия судимости.

Законодатель выделяет несколько видов рецидива преступлений:

1. Опасный рецидив преступлений:

- при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два или более раза было осуждено за умышленное преступление средней тяжести к лишению свободы;

- при совершении лицом тяжкого преступления, если ранее оно было осуждено за тяжкое или особо тяжкое преступление к реальному лишению свободы.

2.  Особо опасный рецидив преступлений:

- при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два раза было осуждено за тяжкое преступление к реальному лишению свободы;

- при совершении лицом особо тяжкого преступления, если ранее оно два раза было осуждено за тяжкое преступление или ранее осуждалось за особо тяжкое преступление.

Рецидив преступлений влечет более строгое наказание.

При этом, не во всех случаях наличие судимости образует рецидив преступлений. Так, например, при признании рецидива преступлений не учитываются:

- судимости за умышленные преступления небольшой тяжести;

- судимости за преступления, совершенные лицом в возрасте до восемнадцати лет;

-  судимости за преступления, осуждение за которые признавалось условным либо по которым предоставлялась отсрочка исполнения приговора, если условное осуждение или отсрочка исполнения приговора не отменялись и лицо не направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы, а также снятые или погашенные судимости.

 

 

 

 



Согласно п. "в" ч. 4 ст. 18 УК РФ при признании рецидива преступлений не учитываются судимости за преступления, осуждение за которые признавалось условным, если условное осуждение не отменялось и лицо не направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы Определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 27 марта 2006 г.

N 3-Д05-41 (Извлечение) — Верховный Суд Российской Федерации



    3. Согласно п. "в" ч. 4 ст. 18 УК РФ при признании рецидива
      преступлений не учитываются судимости за преступления,
     осуждение за которые признавалось условным, если условное
   осуждение не отменялось и лицо не направлялось для отбывания
                 наказания в места лишения свободы

                   Определение Судебной коллегии
               по уголовным делам Верховного Суда РФ
                  от 27 марта 2006 г. N 3-Д05-41

                           (Извлечение)


     Воркутинским городским судом 20 июня 2001 г.  Смиркин (судимый
2  октября 1991 г.  по ч.  2 ст.  145,  ч.  2 ст.  212-1 УК РСФСР с
применением ст.  40 УК РСФСР  к  трем  годам  лишения  свободы,  на
основании  ст.  242  УК РСФСР  условно;  19 мая  1994 г.  - по ч. 2
ст. 145,  ч.  2 ст.  144,  ч.  3 ст.  144 УК  РСФСР  с  применением
требований  ст.   40  УК РСФСР к четырем годам шести месяцам лишения
свободы,  на основании ст. 41 УК РСФСР - к пяти годам шести месяцам
лишения  свободы,  освобожденный  по отбытии срока 29 июля 1998 г.;
6 июня 2001 г. - по ст. 116 УК РФ, пп. "б", "д" ч. 2 ст. 161 УК РФ,
ч.  3  ст.  69  УК  РФ  к  пяти годам семи месяцам лишения свободы)
осужден по ч.  4 ст.  111 УК РФ к одиннадцати годам  шести  месяцам
лишения   свободы   в  исправительной  колонии  особого  режима;  в
соответствии с ч. 5 ст. 69 УК РФ по совокупности преступлений путем
частичного  сложения  наказаний окончательно назначено четырнадцать
лет лишения свободы в исправительной колонии особого режима.
     Судебной коллегией   по   уголовным   делам   Верховного  Суда
Республики Коми 10 августа 2001 г. приговор оставлен без изменения.
     Президиум Верховного  Суда  Республики  Коми  изменил судебные
решения в части назначения наказания в виде лишения свободы.
     По приговору суда Смиркин осужден за то, что в ссоре умышленно
причинил Дежину тяжкий вред здоровью,  опасный для жизни, повлекший
по неосторожности смерть потерпевшего. 
     В надзорной жалобе осужденный указывал,  что в  его  действиях
неправильно  признан  особо  опасный  рецидив преступлений,  просил
смягчить наказание,  назначенное по ч.  5 ст.  69 УК  РФ,  а  также
рассмотреть правильность квалификации его действий.
     Судебная  коллегия  по  уголовным  делам  Верховного  Суда  РФ
27 марта  2006  г.  жалобу  осужденного  удовлетворила  частично по
следующим основаниям.
     Действия Смиркина правильно  квалифицированы  судом  по  ч.  4
ст. 111 УК  РФ.  Доводы  жалобы  о  неправильной  квалификации  его
действий необоснованны.
     Вместе с тем при назначении наказания по приговору от 20  июня
2001  г.  суд  признал  отягчающим  обстоятельством  особо  опасный
рецидив  преступлений,  так  как  Смиркин  совершил  особо   тяжкое
преступление будучи ранее судимым за совершение умышленного тяжкого
преступления.
     Однако  Федеральным  законом  от  8 декабря  2003 г.  N 162-ФЗ
"О внесении изменений и дополнений в  Уголовный  кодекс  Российской
Федерации" в ст.   18 УК РФ внесены изменения.  При совершении лицом
особо тяжкого преступления в его действиях признается особо опасный
рецидив  преступлений,  если  ранее  оно  два раза было осуждено за
тяжкое  преступление  или  ранее   осуждалось   за   особо   тяжкое
преступление.
     В соответствии с п.  "в" ч.  4 ст.  18  УК  РФ  при  признании
рецидива  преступлений  не  учитываются  судимости за преступления,
осуждение за которые признавалось условным, если условное осуждение
не  отменялось  и  лицо  не  направлялось для отбывания наказания в
места лишения свободы.
     По смыслу  приведенного  Закона  при  условном  осуждении  для
признания рецидива преступлений учитываются  лишь  судимости  лица,
совершившего   в  совершеннолетнем  возрасте  преступления  средней
тяжести,  тяжкие и  особо  тяжкие,  если  условное  осуждение  было
отменено на основании ч.  3 ст. 74 УК РФ и это лицо было направлено
для отбывания наказания в места лишения свободы. 
     В случае отмены условного наказания  в  соответствии  с  ч.  5
ст. 74 УК РФ и назначения  наказания  по  правилам  ст.  70  УК  РФ
судимости  за  те преступления,  по которым было назначено условное
наказание,  не учитываются при признании рецидива преступлений, так
как  в  данном  случае  подсудимый  не  направляется  для отбывания
наказания в места лишения свободы.  Ему назначается лишение свободы
по совокупности приговоров.
     Как следует  из  материалов  дела,  по приговору  от 2 октября
1991 г.  Смиркин  был  осужден  к  условной мере наказания,  она не
отменялась и он в места лишения  свободы  не  направлялся.  Поэтому
данная  судимость  при  признании  рецидива  преступлений  не может
учитываться.
     Преступления, за   которые   Смиркин   осужден   по  приговору
Ухтинского  городского  суда  от  19  мая  1994  г.,  относятся   к
преступлениям средней тяжести и тяжким.
     Приговор от 6 июня 2001 г.   в отношении Смиркина вынесен после
совершения им преступления в отношении Дежина,  и поэтому судимость
по названному приговору также не может  учитываться  при  признании
рецидива преступлений.
     Таким образом,  к моменту совершения Смиркиным преступления  в
отношении  Дежина  у  него была лишь одна судимость по приговору от
19 мая 1994 г. за совершение тяжкого преступления, которая могла бы
учитываться при признании рецидива преступлений.
     Следовательно, в действиях Смиркина есть опасный рецидив, а не
особо опасный.
     Поэтому в соответствии с п.  "в" ч.  1 ст.  58 УК РФ отбывание
наказания  Смиркину  должно быть назначено в исправительной колонии
строгого режима.
     Наказание Смиркину  как  по  ч.  4  ст.  111  УК РФ,  так и по
совокупности  преступлений  назначено  в  соответствии  с  законом,
оснований для его смягчения не имеется.
     Судебная коллегия  по  уголовным  делам  Верховного  Суда   РФ
состоявшиеся по делу судебные решения изменила,  назначила Смиркину
отбывание наказания в исправительной  колонии  строгого  режима.   В
остальной части судебные решения оставлены без изменения.


                           ____________

Статья 18 Уголовного кодекса РФ. Действующая редакция на 2021 год, комментарии и судебная практика

1. Рецидивом преступлений признается совершение умышленного преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление.

2. Рецидив преступлений признается опасным:

а) при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два или более раза было осуждено за умышленное преступление средней тяжести к лишению свободы;

б) при совершении лицом тяжкого преступления, если ранее оно было осуждено за тяжкое или особо тяжкое преступление к реальному лишению свободы.

3. Рецидив преступлений признается особо опасным:

а) при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два раза было осуждено за тяжкое преступление к реальному лишению свободы;

б) при совершении лицом особо тяжкого преступления, если ранее оно два раза было осуждено за тяжкое преступление или ранее осуждалось за особо тяжкое преступление.

4. При признании рецидива преступлений не учитываются:

а) судимости за умышленные преступления небольшой тяжести;

б) судимости за преступления, совершенные лицом в возрасте до восемнадцати лет;

в) судимости за преступления, осуждение за которые признавалось условным либо по которым предоставлялась отсрочка исполнения приговора, если условное осуждение или отсрочка исполнения приговора не отменялись и лицо не направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы, а также судимости, снятые или погашенные в порядке, установленном статьей 86 настоящего Кодекса.

5. Рецидив преступлений влечет более строгое наказание на основании и в пределах, предусмотренных настоящим Кодексом, а также иные последствия, предусмотренные законодательством Российской Федерации.

Комментарий к ст. 18 УК РФ

Рецидив преступлений является вторым видом множественности преступлений в соответствии с действующим законодательством. Это более опасный вид множественности по сравнению с совокупностью преступлений, поскольку он образуется в результате совершения нового умышленного преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление, т.е. за счет совершения нового преступления, невзирая на уже применявшиеся меры уголовно-правового воздействия.

Понятие "рецидив" означает "повторное проявление чего-нибудь" .

--------------------------------

См.: Ожегов С.И. Толковый словарь русского языка. М., 1996. С. 667.

К рецидиву преступлений законодатель относит повторное совершение, повторение преступления при указанных в законе обстоятельствах.

При установлении рецидива преступлений их стадии (оконченное или неоконченное) и виды соучастия (исполнитель, организатор, пособник, подстрекатель) значения не имеют.

Следует отметить, что УК РСФСР 1960 г. было известно понятие особо опасного рецидивиста. Это обстоятельство являлось характеристикой личности виновного и влекло за собой негативные правовые последствия в случае совершения нового преступления. С принятием УК РФ 1996 г. понятие "рецидивист" было исключено, а взамен него стало использоваться понятие "рецидив преступлений". Таким образом, повторность совершения преступления (рецидив) формально утратила личностный аспект, а стала характеристикой деяния. Но так же, как ранее понятие особо опасного рецидивиста, понятие рецидива преступлений по действующему законодательству сопряжено с негативными правовыми последствиями. По общему правилу рецидив преступлений сопряжен с применением к виновному более строгих мер уголовно-правового воздействия.

В этой связи в теории и на практике возникал вопрос о конституционности положений ст. 18 УК РФ, поскольку учет рецидива при решении уголовно-правовых вопросов означает повторное возложение уголовной ответственности за одно и то же преступление, что выражается в усилении наказания по причине наличия у лица непогашенной или неснятой судимости.

Рассмотрев этот вопрос, Конституционный Суд РФ в Постановлении от 19 марта 2003 г. N 3-П признал положения ст. 18 УК РФ соответствующими Конституции РФ. При этом было отмечено, что принцип non bis in idem, как он установлен Конституцией Российской Федерации и регулируется уголовным законодательством Российской Федерации, не препятствует как федеральному законодателю путем закрепления судимости и связанных с ней институтов неоднократности и рецидива преступлений, влекущих предусмотренные уголовным законом правовые последствия, так и суду в процессе определения в установленном порядке вида и меры наказания, применяемого к лицу, совершившему преступление, учитывать характер преступления, его опасность для защищаемых Конституцией Российской Федерации и уголовным законом ценностей, интенсивность, причины и иные обстоятельства его совершения, а также данные о лице, совершившем преступление, при условии, что регулирование этих институтов и их применение адекватно конституционным принципам юридической ответственности и гарантиям личности в ее публично-правовых отношениях с государством.

Напротив, конституционному запрету дискриминации и выраженным в Конституции Российской Федерации принципам справедливости и гуманизма противоречило бы законодательное установление уголовной ответственности и наказания без учета личности виновного и иных обстоятельств, имеющих объективное и разумное обоснование и способствующих адекватной оценке общественной опасности как самого преступного деяния, так и совершившего преступление лица, и применение одинаковых мер ответственности за различные по степени общественной опасности преступления без учета фактора интенсивности участия конкретного лица в преступлении, его поведения после совершения преступления и после отбытия наказания, если таковое уже назначалось ранее, иных характеризующих личность обстоятельств.

Наличие в уголовном законодательстве различных форм учета прежней судимости при определении ответственности лица за вновь совершенное преступление, в том числе при рецидиве преступлений, во всяком случае, не означает возможность двойного учета одних и тех же обстоятельств одновременно как при квалификации преступлений, так и при назначении наказания, поскольку иное противоречило бы и конституционному принципу равенства всех перед законом и судом в сфере уголовно-правовых отношений.

Предусмотренные УК РФ уголовно-правовые последствия прежней судимости при осуждении виновного лица за совершение нового преступления не выходят за рамки уголовно-правовых средств, которые федеральный законодатель вправе использовать для достижения конституционно оправданных целей дифференциации уголовной ответственности и наказания, усиления его исправительного воздействия на осужденного, предупреждения новых преступлений и тем самым защиты личности, общества и государства от преступных посягательств .

--------------------------------

СЗ РФ. 2003. N 14. Ст. 1302. См. там же особое мнение судьи Конституционного Суда РФ Н.В. Витрука.

В ч. 1 ст. 18 УК РФ рецидив преступлений определен как совершение умышленного преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление.

Данное определение позволяет выявить специфические черты, свойственные рецидиву преступлений.

Первая из них - это наличие нового только умышленного преступления и наличие судимости исключительно за умышленное преступление. К числу таких преступлений относятся и преступления, совершаемые с двумя формами вины, поскольку в соответствии со ст. 27 УК РФ в целом такие преступления признаются совершенными умышленно. Таким образом, можно сказать, что рецидив преступлений образуется только умышленными преступлениями. Совершение нового преступления по неосторожности или наличие судимости за преступление, совершенное по неосторожности, исключает наличие рецидива преступлений.

Второй характерной чертой рецидива является наличие судимости за умышленное преступление на момент совершения нового умышленного преступления. В этой связи рецидив преступлений будет отсутствовать, если новое преступление совершено лицом, освобожденным от отбывания наказания, или лицом, в отношении которого судимость погашена или снята. Однако следует иметь в виду, что срок погашения судимости исчисляется отдельно за каждое преступление. Поэтому, если лицо, имеющее судимость за умышленное преступление средней тяжести и тяжкое преступление, совершает новое умышленное преступление после истечения срока погашения судимости за преступление средней тяжести, оно имеет судимость за тяжкое преступление. Однако при определении вида рецидива преступления погашенная судимость за преступление средней тяжести уже не будет учитываться, так как погашение или снятие судимости аннулирует все правовые последствия, связанные с судимостью.

Решая вопрос о наличии судимости, следует обратить внимание на то обстоятельство, что законодательно установленная возможность учета судимости при осуждении лица на территории иностранного государства отсутствует. Поэтому такие судимости не могут быть приняты во внимание при определении рецидива преступлений.

В основу определения видов рецидива преступлений законодателем положены три критерия.

Первым из них является категория преступления: категория нового умышленного преступления и категория преступления, за совершение которого имеется судимость.

Второй критерий - число судимостей. В законе количественный критерий обозначен как число осуждений, но фактически он означает число судимостей, поскольку при определении рецидива принимаются во внимание только те осуждения, применительно к которым судимость сохраняется.

Третий критерий, используемый при определении опасного и особо опасного рецидива преступлений, - факт осуждения к реальному лишению свободы. Понятие реального лишения свободы в законе не раскрывается, но оно означает то, что по приговору суда осужденный должен отбывать наказание в виде лишения свободы. Вид учреждения, назначаемый для отбывания этого вида наказания, вид самого наказания в виде лишения свободы (лишение свободы на определенный срок или пожизненное лишение свободы) не имеют значения для наличия факта осуждения к реальному лишению свободы. Но таковое будет отсутствовать в случаях, когда назначенное наказание не подлежит реальному исполнению, но должно быть исполнено при наличии условий, указанных в законе, например при условном осуждении, при отсрочке отбывания наказания, или при назначении вместо лишения свободы иного наказания, например при назначении в соответствии с ч. 2 ст. 55 УК РФ вместо лишения свободы наказания в виде содержания в дисциплинарной воинской части. При иных обстоятельствах, обусловливающих невозможность исполнения назначенного лишения свободы, например при назначении срока этого наказания в пределах срока содержания под стражей, факт осуждения к реальному лишению свободы будет иметь место.

Различная комбинация указанных трех критериев позволила законодателю определить следующие виды рецидива преступлений: простой, опасный и особо опасный рецидив.

Понятие простого рецидива в законе используется, но применяется на практике. Его содержанием является общее понятие рецидива (ч. 1 ст. 18 УК РФ).

Рецидив преступлений признается опасным:

а) при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два или более раза было осуждено за умышленное преступление средней тяжести к лишению свободы;

б) при совершении лицом тяжкого преступления, если ранее оно было осуждено за тяжкое или особо тяжкое преступление к реальному лишению свободы.

Рецидив преступлений признается особо опасным:

а) при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два раза было осуждено за тяжкое преступление к реальному лишению свободы;

б) при совершении лицом особо тяжкого преступления, если ранее оно два раза было осуждено за тяжкое преступление или ранее осуждалось за особо тяжкое преступление.

Законодательное определение видов рецидива преступлений представляет собой исчерпывающие комбинации критериев, позволяющих разделить рецидив на виды. Формально, если какая-либо комбинация не подпадает под признаки опасного или особо опасного рецидива, рецидив должен признаваться простым.

Так, в соответствии с законом к опасному или особо опасному рецидиву не относятся случаи, когда лицо совершило особо тяжкое преступление, будучи ранее однократно осуждено за тяжкое преступление. В этой ситуации, если следовать только букве закона, рецидив должен быть признан простым, что в ряде случаев и реализовывалось в судебной практике. Но общая тенденция решения этого вопроса, основанная на соблюдении принципа справедливости, была иной, и в этой связи Президиум Верховного Суда РФ в Постановлении от 31 января 2007 г. N 464п06 указал, что "в соответствии с положениями п. "б" ч. 2 ст. 18 УК РФ (в редакции Федерального закона от 8 декабря 2003 года N 162-ФЗ) при совершении лицом особо тяжкого преступления, если ранее оно было осуждено за тяжкое преступление к реальному лишению свободы, рецидив преступлений признается опасным".

Видимо, аналогично применяя системный подход, следует решать и вопрос о виде рецидива в случае, когда лицо совершает особо тяжкое преступление, если оно два или более раза осуждалось за преступления средней тяжести. Вместе с тем более четкое решение этих вопросов необходимо на уровне закона, что будет исключать возможность неодинакового решения проблем вида рецидива преступлений.

В ч. 4 ст. 18 УК РФ установлен закрытый перечень судимостей, которые не учитываются при определении рецидива преступлений.

Так, учету в этом случае не подлежат судимости за преступления небольшой тяжести. Поэтому, если лицо, имеющее судимость за такое преступление, вновь совершает умышленное преступление, рецидив преступлений отсутствует. В то же время, если лицо имеет судимость за совершение умышленного преступления иной категории и вновь совершает умышленное преступление даже небольшой тяжести, его действия образуют рецидив преступлений.

При признании рецидива не учитываются также судимости за преступления, совершенные лицом в возрасте до восемнадцати лет. Это требование закона является абсолютным вне зависимости от числа судимостей и категорий преступлений. При этом момент возникновения судимости должен быть соотнесен с моментом совершения преступления. Поэтому, например, не подлежит учету для определения рецидива судимость, возникшая после достижения лицом 18-летнего возраста, если лицо осуждено за преступление, совершенное до достижения возраста совершеннолетия.

При совершении длящихся и продолжаемых преступлений для определения рецидива будут иметь значение судимости в тех случаях, когда момент окончания преступления наступил после достижения совершеннолетия, независимо от того, что начато преступление было в несовершеннолетнем возрасте.

И наконец, при признании рецидива преступлений не учитываются судимости за преступления, осуждение за которые признавалось условным либо по которым предоставлялась отсрочка исполнения приговора, если условное осуждение или отсрочка исполнения приговора не отменялись и лицо не направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы, а также, как отмечалось выше, судимости, снятые или погашенные в порядке, установленном ст. 86 УК РФ.

В ч. 4 ст. 18 УК РФ употребляется понятие "отсрочка исполнения приговора". Далее в УК РФ это понятие не используется. Применительно к основаниям отсрочки уголовный закон устанавливает возможность отсрочки отбывания наказания беременным женщинам и женщинам, имеющим малолетних детей (ст. 82 УК РФ). Однако Уголовно-процессуальным кодексом Российской Федерации (УПК РФ) (ст. 398) установлен более широкий перечень оснований отсрочки исполнения приговора, куда включено и вышеназванное основание. В этой связи формально учету при признании рецидива преступлений не подлежат и судимости, по которым предоставлялась отсрочка исполнения приговора, например, по таким основаниям, как болезнь осужденного, препятствующая отбыванию наказания, тяжкие последствия или угроза их возникновения для осужденного или его близких родственников, вызванные пожаром или иным стихийным бедствием, тяжелой болезнью или смертью единственного трудоспособного члена семьи, другими исключительными обстоятельствами.

В ч. 5 ст. 18 УК РФ закреплено общее положение, согласно которому рецидив преступлений влечет более строгое наказание на основании и в пределах, предусмотренных УК РФ. Реализуется это положение в других нормах УК РФ, например в ст. 68, устанавливающей правила назначения наказания при рецидиве преступлений.

Судебная практика по статье 18 УК РФ

Кассационное определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 09.03.2017 N 58-УД17-8

осужденный Каштальян С.Н. обжалует состоявшиеся в отношении него судебные решения по приведению приговора в соответствие с действующим законодательством, считая их незаконными и необоснованными. Указывает, что в соответствии с изменениями, внесенными Федеральным законом N 162-ФЗ от 8 декабря 2003 года в ст. 18 УК РФ, в его действиях имеется опасный, а не особо опасный рецидив преступлений, и в соответствии с требованиями ст. 58 УК РФ отбывать наказание он должен в исправительной колонии строгого режима, поскольку ранее был осужден по приговору от 17 января 1991 года по ст. ст. 15, 103 УК РСФСР за совершение тяжкого преступления, а по приговору от 29 октября 1999 года по п. п. "б", "з" ч. 2 ст. 105 и п. "в" ч. 3 ст. 162 УК РФ за совершение особо тяжкого преступления. Просит изменить состоявшиеся судебные решения в части вида исправительного учреждения и снизить наказание.


Постановление Президиума Верховного Суда РФ от 14.06.2017 N 85П17

Согласно п. "б" ч. 4 ст. 18 УК РФ, при признании рецидива преступлений не учитываются судимости за преступления, совершенные лицом в возрасте до 18 лет.
Из материалов уголовного дела усматривается, что Кириенко 30 апреля 1999 года был осужден по приговору Центрального районного суда г. Кемерово по п. "а" ч. 2 ст. 162 УК РФ к 7 годам лишения свободы.


Апелляционное определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 04.10.2017 N 72-АПУ17-21

Поскольку Игошин В.П. судим за тяжкое и особо тяжкие преступления, судимости не сняты и не погашены в установленном законом порядке, в соответствии с п. "а" ч. 1 ст. 63 УК РФ, суд правомерно признал обстоятельством, отягчающим наказание, наличие в его действиях особо опасного рецидива в соответствии с п. п. "а", "б" ч. 3 ст. 18 УК РФ и назначил наказание по правилам ч. 2 ст. 68 УК РФ.


Постановление Президиума Верховного Суда РФ от 20.12.2017 N 182П17

В надзорной жалобе осужденный Горбунов указывает, что квалификация его действий по ч. 3 ст. 162 УК РФ является излишней и подлежит исключению, поскольку совершенное им деяние охватывается ч. 2 ст. 105 УК РФ, вывод суда в мотивировочной части приговора об исключении из обвинения квалифицирующего признака "из корыстных побуждений", по его мнению, влечет необходимость исключения из резолютивной части приговора его осуждения по п. "з" ч. 2 ст. 105 УК РФ, наличие в его действиях особо опасного рецидива преступлений суд в приговоре признал на основании п. п. "а", "б", "в" ч. 3 ст. 18 УК РФ, при этом были учтены судимости от 6 июня 1996 г., от 2 августа 1996 г. и от 21 октября 1996 г. за преступления, совершенные до вынесения приговора от 6 июня 1996 г., на момент совершения преступлений, за которые он осужден по настоящему делу, имелась одна судимость за тяжкое преступление, предусмотренное ч. 2 ст. 145 УК РСФСР, поэтому с учетом изменения уголовного закона указание о признании в действиях особо опасного рецидива преступлений подлежит исключению, что влечет также изменение вида режима исправительного учреждения, при назначении ему наказания по правилам ст. 70 УК РФ по совокупности приговоров судом не учтено, что преступления совершены 30 августа 2000 г., то есть до вынесения приговора от 24 апреля 2001 г., в связи с чем подлежали применению правила ч. 5 ст. 69 УК РФ. Просит об исключении его осуждения по ч. 3 ст. 162 УК РФ, указания о признании в действиях особо опасного рецидива преступлений и смягчении наказания, а также о назначении наказания на основании ст. 70 УК РФ.


Апелляционное определение Верховного Суда РФ от 06.06.2017 N 203-АПУ17-13

Согласно п. "а" ч. 3 ст. 18 УК РФ рецидив преступлений признается особо опасным при совершении лицом тяжкого преступления, за которое оно осуждается к реальному лишению свободы, если ранее это лицо два раза было осуждено за тяжкое преступление к реальному лишению свободы.


Определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 10.04.2018 N 44-УД18-8

в кассационной жалобе осужденный Хлызов В.Н. оспаривает состоявшиеся судебные решения по приведению приговоров в соответствие с действующим законом, считая их незаконными, несправедливыми и подлежащими изменению. Указывает, что суды не учли, что по приговору от 10 апреля 1998 года наказание ему назначалось условно, в связи с чем данная судимость не образует рецидива преступлений, что должно было повлечь исключение отягчающего обстоятельства, предусмотренного п. п. "б", "в" ч. 3 ст. 18 УК РФ, назначение наказания по правилам ч. 2 ст. 68 УК РФ и смягчение назначенного наказания. Отмечает, что наказание, назначенное ему по приговору от 15 февраля 1999 года, подлежит смягчению, так как нижний и верхний пределы наказания, предусмотренные ч. 2 ст. 162 УК РФ, были снижены. Ссылается на то, что суд кассационной инстанции определением от 22 апреля 1999 года приговор от 15 февраля 1999 года в части его осуждения по ч. 2 ст. 222 УК РФ отменил за отсутствием состава преступления и постановил считать его осужденным по п. "г" ч. 3 ст. 162 УК РФ к 8 годам лишения свободы, однако при приведении данного приговора в соответствие с новым законом это обстоятельство судами не было учтено. Просит изменить состоявшиеся судебные решения и смягчить наказание.


Апелляционное определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 06.06.2018 N 72-АПУ18-6

Поскольку Селин О.Г. ранее судим, отбывал наказание в местах лишения свободы за совершение умышленного особо тяжкого преступления, предусмотренного п. п. "в", "г" ч. 2 ст. 162 УК РФ (разбой с незаконным проникновением в помещение, с применением предметов, используемых в качестве оружия), судимость в установленном законом порядке не снята и не погашена, и вновь совершил 13 января 2017 г. особо тяжкое преступление, суд правомерно, в соответствии с п. "б" ч. 3 ст. 18 УК РФ, усмотрел в его действиях особо опасный рецидив преступлений и назначил ему наказание с применением положений ч. 2 ст. 68 УК РФ.


Апелляционное определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 20.06.2018 N 9-АПУ18-7

Согласно ст. 18 УК РФ рецидивом преступлений признается совершение преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление.
Как следует из материалов дела, Власов освобожден 20 сентября 2011 года по отбытию наказания за тяжкое преступление.


Постановление Президиума Верховного Суда РФ от 11.07.2018 N 84П18

С учетом изложенного из приговора от 20 марта 2015 года и апелляционного определения от 4 июня 2015 года подлежат исключению указания о его двойной судимости, в том числе по приговору Кировского районного суда г. Екатеринбурга от 10 июля 2013 года, которая вследствие акта амнистии считается погашенной, о признании в действиях Аникеева обстоятельством, отягчающим наказание, в силу требований ч. 1 ст. 18 УК РФ рецидива преступлений по отношению к судимости по ст. 158 УК РФ, а также о назначении наказания по правилам ст. 70 УК РФ.


Апелляционное определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 21.08.2018 N 46-АПУ18-8

Отягчающим обстоятельством по каждому эпизоду суд на основании п. "а" ч. 1 ст. 63 УК РФ обоснованно признал рецидив преступлений, который в соответствии с п. "б" ч. 3 ст. 18 УК РФ, является особо опасным.
Также суд обоснованно пришел к выводу о том, что исходя из характера и степени общественной опасности содеянного осужденным оснований для изменения категории преступления в соответствии с ч. 6 ст. 15 УК РФ, применения положений ст. 64 УК РФ не имеется.


Кассационное определение Судебной коллегии по уголовным делам Верховного Суда РФ от 23.08.2018 N 46-О18-1

Вопреки доводам адвоката в УК РСФСР понятие особо тяжкого преступления было предусмотрено частью первой ст. 24, о чем было прямо указано в данной норме закона. Под эту категорию преступлений подпадало и совершенное Демаковым преступление, предусмотренное п. п. "а", "г", "е" ст. 102 УК РСФСР, за которое он был осужден по приговору от 29 апреля 1996 года, поскольку санкция данной статьи УК предусматривала наказание как в виде лишения свободы на срок свыше 10 лет, так и в виде более строгого наказания. Поэтому ссылка в приговоре на ч. 1 ст. 24 УК РСФСР и ст. 15 УК РФ является правомерной и соответствует требованиям о действии закона во времени, в том числе Федеральному закону "О введении в действие Уголовного кодекса Российской Федерации" 1996 года, при этом наличие в действиях Демакова особо опасного рецидива преступлений правильно установлено в соответствии с п. "б" ч. 3 ст. 18 УК РФ. Правильно судом определен и вид исправительного учреждения, то есть исправительная колония особого режима (п. "г" ч. 1 ст. 58 УК РФ).


Рецидив преступлений

12 дек. 2019 г., 16:18

Согласно ч.1 ст.18 УК РФ рецидивом преступлений признается совершение умышленного преступления лицом, имеющим судимость за ранее совершенное умышленное преступление. В соответствии с п.«а» ч.1 ст.63 УК РФ рецидив является отягчающим наказание обстоятельством.

При этом уголовное законодательство выделяет следующие виды рецидива – опасный рецидив, особо опасный рецидив.

Часть 4 ст.18 УК РФ указывает, что при признании рецидива преступлений не учитываются:

а) судимости за умышленные преступления небольшой тяжести;

б) судимости за преступления, совершенные лицом в возрасте до восемнадцати лет;

в) судимости за преступления, осуждение за которые признавалось условным либо по которым предоставлялась отсрочка исполнения приговора, если условное осуждение или отсрочка исполнения приговора не отменялись и лицо не направлялось для отбывания наказания в места лишения свободы, а также судимости, снятые или погашенные в порядке, установленном ст. 86 УК РФ.

Наличие у лица, совершившего тяжкое преступление, судимости за преступление небольшой тяжести не образует рецидива преступлений. Однако совершение умышленного преступления небольшой тяжести лицом, имеющим судимость за преступление средней тяжести, тяжкое или особо тяжкое преступление, образует рецидив преступлений.

Значение рецидива прямо отражено в ч.5 ст.18 УК РФ, которая гласит, что рецидив преступлений влечет более строгое наказание на основании и в пределах, предусмотренных УК РФ, а также иные последствия, предусмотренные законодательством РФ. Например, при назначении вида исправительного учреждения, в котором осужденному следует отбывать наказание.

Значение рецидива также выражено в том, что наличие его в действиях осужденного может стать основанием для установления ему административного надзора после освобождения.

Правовые последствия наличия в действиях осужденного рецидива, касающиеся размера назначаемого ему наказания, закреплены в ч.2 ст.68 УК РФ, согласно которой срок наказания при любом виде рецидива преступлений не может быть менее одной третьей части максимального срока наиболее строгого вида наказания, предусмотренного за совершенное преступление, но в пределах санкции соответствующей статьи УК РФ.

При опасном или особо опасном рецидиве невозможно назначение осужденному наказания условно в силу прямого указания закона.

Можайская городская прокуратура

Источник: http://inmozhaisk.ru/novosti/chelovek_i_zakon/recidiv-prestupleniy

Официальный сайт Володарского муниципального района Нижегородской области

10.08.2021

В связи с началом продаж бахчевых культур Роспотребнадзор рекомендует придерживаться нескольких простых правил при выборе арбузов и дынь

10.08.2021

Во всех субъектах Российской Федерации 02 августа начнет работу тематическая «горячая линия» по вопросам качества, безопасности и срокам годности плодоовощной продукции

09.08.2021

С 1 июля 2021 года удостоверяющим центром ФНС России началась полномасштабная выдача ключей электронных подписей (КЭП) и квалифицированных сертификатов ключей проверки электронных подписей (КСКПЭП).

09.08.2021

По состоянию на 09.08.2021 года отмечены следующие тенденции на рынке труда Володарского района:

08.08.2021

По данным ФГБУ «Верхне-Волжское УГМС», днем 8 августа 2021г. местами по Ниже-городской области ожидается сильная жара 35С.

06.08.2021

По данным ФГБУ «Верхне-Волжское УГМС», в г. Нижнем Новгороде и по Нижего-родской области ожидается жара: 7 августа местами 30-31°С, 8-11 августа 2021 г. в боль-шинстве районов 30-34°С:

06.08.2021

План дистанционных мероприятий по маркировке в августе 2021 года.

06.08.2021

По данным ФГБУ «Верхне-Волжское УГМС», в период с 7 по 11 августа 2021 г. мес-тами по Нижегородской области сохранится высокая (4 класс) и чрезвычайная (5 класс) пожароопасность лесов и торфяников.

05.08.2021

02 августа 2021 года в рамках реализации на территории Володарского муниципального района информационно профилактического мероприятия с 02 по 08 августа под условным названием «Лето это маленькая жизнь» врио начальника ОГИБДД Отдела МВД России по Володарскому району капитан полиции Рогальчук Максим Сергеевич провел «круглый стол» с представителями администрации Володарского муниципального района для обсуждения вопроса по созданию совместных групп профилактики детского дорожно-транспортного травматизма

04.08.2021

В соответствии со ст. 222 Уголовного кодекса Российской Федерации (незаконное приобретение, передача, сбыт, перевозка или ношение оружия, его основных частей) предусмотрено максимальное наказание в виде лишения свободы на срок до трех лет, либо принудительными работами на срок до четырех лет, либо арест на срок до четырех месяцев и др.

04.08.2021

Служба в Вооруженных силах – почетная обязанность каждого мужчины в Российской Федерации. Но как быть, если воинский долг уже отдан, но хочется внести свой вклад в повышение обороноспособности страны? Альтернатива - контракт на службу в резерве Вооруженных сил Российской Федерации

03.08.2021

В соответствии с поручением Президента РФ Пенсионный фонд 2 августа приступил к выплатам семьям с детьми школьного возраста, на две недели раньше запланированного срока

03.08.2021

ГРАФИК работы Территориальной избирательной комиссии Володарского района

03.08.2021

По данным ФГБУ «Верхне-Волжское УГМС», утром и днем 3 августа 2021 г. в отдельных районах г. Нижнего Новгорода и Нижегородской области сохранятся грозы, ливни, град, порывы юго-западного ветра 13-18 м/с

02.08.2021

По данным ФГБУ «Верхне-Волжское УГМС», в ближайшие 1-3 часа 2 августа 2021г. в отдельных районах г. Нижнего Новгорода и Нижегородской области ожидаются грозы, ливни, град, порывы юго-западного ветра 13-18 м/с с сохранением в первую половину ночи 3 августа.

02.08.2021

По данным ФГБУ «Верхне-Волжское УГМС», В период с 3 по 6 августа 2021г. места-ми по Нижегородской области сохранится высокая (4 класс) и чрезвычайная (5 класс) по-жароопасность лесов и торфяников.

02.08.2021

По итогам первого полугодия 2021 года на территории региона зарегистрировано 222 дорожно-транспортных происшествия с участием подростков, в которых 4 ребёнка погибли и 245 получили ранения.

ФАКТОРОВ РИСКА (РФ) ПОВТОРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПОВТОРНЫМ ИЛИ .... Библиотека EHA. Загадаилов Е. 10 июня 2016 г .; 133291

Аннотация: P304

Тип: Презентация плаката

Презентация во время EHA21: В пятницу, 10 июня 2016 г. с 17:15 - 18:45

Место: Зона плаката (зал H)

Предпосылки
С развитием новых терапевтических возможностей, RF для исходов после ASCT у пациентов с RRHL представляют непосредственный интерес.Ранее были задокументированы несколько факторов риска рецидива; однако имеются ограниченные данные о распространенности и распределении RF у пациентов с RRHL после ASCT, у которых был и не был последующий рецидив.

Цели
Мы стремились описать распространенность и распределение RF после ASCT у пациентов с RRHL в выборке реальных пациентов в Германии и Великобритании.

Методы
Мы включили пациентов в возрасте ≥18 лет на момент постановки диагноза HL, получивших ASCT в период с 1 января 2008 г. по 30 июня 2014 г., не участвовавших в клинических испытаниях, связанных с HL, и проходивших лечение в реальных условиях. в 45 клинических центрах Германии и Великобритании.Этот анализ включал случайно выбранных пациентов после ASCT и был дополнен пациентами, у которых возник рецидив после ASCT. Характеристики пациентов, включая RF для рецидива, были проанализированы описательно. Представляющие интерес RF включали возраст пациента; секс; B-симптомы, экстранодальное заболевание, объемность, клиническая стадия и / или статус эффективности ECOG во время ASCT; количество схем спасения до ASCT; ответ на спасательное лечение; и время рецидива.

Результаты
Всего 350 пациентов, преимущественно мужчин, со средним периодом наблюдения 2.Были включены 2 года после ASCT (196 в Германии, 154 в Великобритании). Средний возраст постановки диагноза составлял 42 года. В общей сложности у 267 (76%) пациентов за период наблюдения произошел рецидив. У аналогичной доли пациентов, у которых был и не был рецидив, были симптомы B во время ASCT, экстранодальное заболевание во время ASCT и менее чем частичный ответ на спасительную химиотерапию (таблица). Большая часть пациентов с рецидивом была мужчинами в возрасте ≥45 лет. Среди пациентов, у которых случился рецидив, 83% имели ECOG ≥1 на момент первого рецидива, 31% имели болезнь IV стадии и 16% имели объемное заболевание.Среднее количество (диапазон) присутствующих RF составляло 2 (0-7) у пациентов с рецидивом и 0 (0-1) у пациентов, у которых не было рецидива. Таблица. Распространенность факторов риска у пациентов, у которых был и не случился рецидив после ASCT

Фактор риска, N (%) Рецидив N = 267 Не рецидив N = 83
Мужчины 153 (57,3) 48 (57,8)
Возраст ≥45 лет 133 (49,8) 19 (22.9)
B-симптомы на момент ASCT 29 (10,9) 7 (8,4)
Экстранодальное заболевание во время ASCT 43 (16,1) 18 (21,7)
≥2 режима спасения до ASCT 13 (4,9) 0 (0)
Отсутствие ответа на терапию спасения (стабильное или прогрессирующее заболевание) 13 (4,9) 1 (1,2)
Объемность (> 5 см) при рецидиве 43 (16.1) Н / Д
Клиническая стадия при рецидиве IIIIIIIV 8 (3,1) 91 (35,1) 79 (30,5) 81 (31,3) Н / Д
Статус ECOG ≥1 при рецидиве 221 (83,7) Н / Д
Время до рецидива 10 (3,7) Н / Д

Заключение
Это реальное исследование демонстрирует распространенность и распределение мириады RF у пациентов после ASCT RRHL.Профили RF различаются у пациентов, у которых был и не был последующий рецидив, и поэтому клиническая оценка RF имеет решающее значение для выявления пациентов с повышенным риском последующего рецидива.

Тема сессии: Лимфома Ходжкина - Клиническая

Ключевые слова: Лимфома Ходжкина, Рецидив лимфомы, Фактор риска

Адаптированные рекомендации по лечению рисков и ответных мер для лечения первого рецидива и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина у детей и подростков.Рекомендации Группы педиатрической лимфомы Ходжкина EuroNet

Abstract

Целью данного руководства является помощь клиницистам в составлении индивидуальных планов лечения пациентов детского и подросткового возраста с первым рецидивом или рефрактерной (R / R) классической лимфомой Ходжкина (CHL). В то время как спасение с применением стандартной химиотерапии с последующей химиотерапией в высоких дозах и трансплантацией аутологичных стволовых клеток часто считается стандартом лечения во взрослой практике, педиатрическая практика принимает более индивидуализированный, стратифицированный по риску и адаптированный к ответу подход к лечению спасения с более широким использованием спасения без трансплантации. .Здесь мы представляем от имени группы педиатрической лимфомы Ходжкина EuroNet рекомендации и основанные на консенсусе руководящие принципы для стандартизированных диагностических, прогностических и ответных процедур для распределения детей и подростков с R / R cHL для стратифицированного лечения спасения.

Введение

Большинство детей и молодых людей с классической лимфомой Ходжкина (cHL) излечиваются с помощью лечения первой линии, и частота неудач лечения с наиболее эффективными педиатрическими схемами составляет примерно 10% на низкой стадии и от 15% до 20% на поздней стадии. cHL. 1–4 Разработаны стратегии лечения детей первой линии для снижения поздней токсичности при сохранении высоких показателей излечения, и все пациенты получают многоагентную химиотерапию с прогностическими факторами до начала лечения, определяющими бремя химиотерапии (количество циклов или интенсивность режима), но лучевая терапия (RT) в настоящее время часто является ответом, адаптированным и ограниченным пациентами с остаточной болезнью при ранней или поздней оценке ответа на сканировании FDG-PET. Таким образом, подходы к спасению, описанные здесь, направлены на спасение после первичной химиотерапии или комбинированной модальной терапии, поскольку одиночная радиотерапия больше не используется в лечении первой линии.

Излечение может быть достигнуто в условиях рецидива / рефрактерности (R / R), но оптимальное лечение спасения не было определено для детей и подростков, поскольку нет рандомизированных испытаний у детей, определяющих «лучший» режим химиотерапии для спасения или сравнивающих стандартную дозу. химиотерапия (SDCT) по сравнению с химиотерапией с высокими дозами и трансплантацией аутологичных стволовых клеток (HDCT / ASCT). У взрослых было проведено 2 рандомизированных испытания SDCT и HDCT / ASCT для спасения при первом рецидиве, которые показали более высокую выживаемость без прогрессирования (PFS) для HDCT по сравнению с SDCT, что привело к широкому распространению HDCT / ASCT в качестве стандарта лечения у взрослых в установка рецидива. 5,6 Эти испытания не показали улучшения общей выживаемости (ОВ) для HDCT / ASCT при первом рецидиве, что было подтверждено в недавнем метаанализе, поскольку HDCT / ASCT может использоваться для спасения пациентов при более позднем рецидиве. 7 Универсальное применение этих данных испытаний больше не отражает современную практику, потому что оба испытания проводились в эпоху до ФДГ-ПЭТ и, следовательно, не адаптировали ответ на ФДГ-ПЭТ и до появления новых агентов, таких как конъюгат таргетного антитела с лекарственным средством Брентуксимаб ведотин или иммунотерапевтические препараты, такие как ниволумаб, которые предоставляют новые терапевтические возможности в условиях рецидива.Впоследствии было показано, что достижение полной метаболической ремиссии на ФДГ-ПЭТ до консолидации является высокопрогностическим в условиях рецидива 8,9 , а ответ на ФДГ-ПЭТ теперь повсеместно оценивается в условиях рецидива для выявления высокой химиочувствительности или химиотерапии. -резистентные пациенты, что определяет лечебное намерение, но также может использоваться для увеличения или уменьшения интенсивности лечения между трансплантатом и нетрансплантационным спасением, как описано ниже.

Методология

Это руководство было написано рабочей группой в рамках EuroNet (Европейский консорциум по педиатрической ходжкинской лимфоме), которая состоит из многопрофильной группы экспертов в данной области, включая многих национальных председателей EuroNet- PHL-C1 и C2 испытания.Рекомендации были составлены на основе обзора литературы по апрель 2019 года из установленных баз данных (Medline, PubMed) с использованием ключевых слов педиатрический, педиатрический, Ходжкина, лимфома, рецидив, рефрактерный, FDG-PET, трансплантация, прогностические факторы, ответ. Разработка ключевых рекомендаций была основана на лучших доказательствах, доступных в рандомизированных исследованиях, нерандомизированных исследованиях, сериях случаев, обзоре литературы и консенсусе экспертов. Обсуждение и обзор этих рекомендаций проводились всеми членами клинического совета EuroNet на последовательных заседаниях EuroNet в 2018–2019 годах и одобрены в мае 2019 года.Номенклатура GRADE не используется, поскольку уровни доказательности в основном получены на основе нерандомизированных серий случаев, испытаний фазы II и стандартов медицинской помощи.

A. SDCT против HDCT / ASCT

Отсутствие какого-либо рандомизированного исследования, сравнивающего SDCT с HDCT у детей в сочетании с очень ограниченными доказательствами преимущества HDCT в отношении выживаемости при первом рецидиве, ограничивало повсеместное внедрение HDCT / ASCT у педиатрических пациентов. У детей спасение без трансплантации с помощью SDCT плюс лучевая терапия (ЛТ) показало свою эффективность в ряде исследований, которые ясно показывают, что подгруппы пациентов не нуждаются в HDCT для излечения (таблица).Если мы рассмотрим последние 3 европейских педиатрических национальных набора данных, опубликованных в первом R / R HL, частота трансплантации при лечении второй линии колеблется от 10% в исследовании DAL ST-HD-86 до 53% в исследовании рецидива HD3 в Великобритании. до 71% во французском исследовании SFCE. Исследование ST-HD-86 является крупнейшим опубликованным на сегодняшний день проспективным педиатрическим испытанием рецидивов, в котором сообщается о 10-летней выживаемости без признаков заболевания (DFS) 86% с SDCT плюс RT (без HDCT) у всех пациентов с рецидивом в течение 12 месяцев после первичного лечения. , включая пациентов со средним и высоким риском заболевания в первой линии и 10-летнем DFS, составила 96% у пациентов с низкой стадией заболевания в первой линии, получавших только 2 цикла SDCT. 10 Следует отметить, что 102 из 132 выживших пациентов никогда не получали HDCT / ASCT в этом исследовании. В других исследованиях подгруппа пациентов достигла хороших результатов без HDCT, включая 5-летнюю DFS 74% в британском исследовании HD3, 11 10-летнюю DFS 80% при позднем рецидиве, ограниченном исходными очагами заболевания в одном британском одиночном исследовании. центральное исследование, 12 5-летний DFS 100% при рецидивах низкого или среднего риска, если пациенты имели адекватный ответ на химиотерапию первого спасения в исследовании US St Jude's. 13 Все наборы данных о педиатрических рецидивах представляют собой небольшое количество, но неизменно показывают, что подгруппы пациентов могут быть спасены без HDCT. Существует очевидная потребность в стандартизации отбора этих подмножеств с использованием моделей стратифицированных по риску и адаптированных к ответным действиям.

Таблица 1

Исходы только при спасении SDCT плюс ЛТ (без трансплантации)

В тех случаях, когда HDCT / ASCT оценивалась у детей, в большинстве исследований не удалось показать улучшение выживаемости с HDCT, за исключением пациентов с первично прогрессирующим заболеванием и множественным рецидивом заболевания . 14,15 Исследование ST-HD-86 не показало значительного преимущества DFS для HDCT в небольшой группе раннего рецидива и первичного прогрессирования с 6-летним DFS 51% по сравнению с 6-летним DFS 47%, достигнутым с SDCT в первый рецидив, хотя при последующем рецидиве наблюдалось улучшение выживаемости. Ретроспективное британское исследование сравнивало ОС у детей с R / R HL, получавших SDCT или HDCT / ASCT, и пришло к выводу, что HDCT не дает никаких преимуществ в выживаемости по сравнению с SDCT плюс RT при рецидиве HL, хотя наблюдалась тенденция к повышению выживаемости в первичном прогрессивный HL. 14 Другое ретроспективное сравнение исходов при первом рецидиве не обнаружило разницы в исходах для тех, кто получал только SDCT, по сравнению с теми, кто проходил HDCT / ASCT, сделав вывод о том, что необходимость HDCT следует оценивать на основе стратификации риска. 15

Большинство этих наборов данных представляет собой ретроспективный анализ с ограниченным числом пациентов, вариациями в критериях риска и ответа и вариациями в лечении первой линии, при этом некоторые наборы данных представляют рецидив после одной химиотерапии, а другие - после комбинированного лечения.Тем не менее, тот факт, что в ряде исследований сообщалось о высоком DFS без HDCT / ASCT, свидетельствует о том, что существует возможность избежать HDCT / ASCT и связанных с этим токсических эффектов у отдельных пациентов. Если SDCT использовался без HDCT / ASCT, то была дана консолидация RT. Лучевая нагрузка при лечении детей первой линии в рамках исследований EuroNet заметно снизилась по сравнению с двумя последними исследованиями первой линии, при этом примерно 50% пациентов получали лучевую терапию в исследовании EuroNet-PHL-C1 (номер EudraCT: 2006–000995–33) и в В текущем исследовании EuroNet-PHL-C2 (номер EudraCT: 2012–004053–88) около 25% пациентов будут получать лучевую терапию, а у некоторых пациентов лучевая терапия нацелена только на поздний положительный остаток на ФДГ-ПЭТ, что подразумевает небольшие поля.Это означает, что большинство педиатрических пациентов, получающих лечение в соответствии со стратегиями EuroNet, не имеют лучевой терапии при рецидиве, и поэтому SDCT плюс лучевая терапия может быть привлекательным вариантом при рецидиве, когда лучевая терапия не применялась в качестве терапии первой линии, или в редких ситуациях, когда узловой рецидив происходит исключительно за пределами предыдущие поля RT.

За последнее десятилетие спасение педиатрических пациентов в Европе основывалось на подисследовании адаптированного риска и реакции рецидива (R1) консорциума EuroNet в рамках исследования EuroNet-PHL-C1. Три группы риска (RG) были определены на момент рецидива на основании времени до рецидива и группы предшествующего химиотерапевтического лечения (TG) в первой линии.Группа низкого риска (RG1) позднего рецидива после 2 циклов химиотерапии +/- ЛТ в первой линии не соответствовала критериям HDCT / ASCT и имела только SDCT + RT. Группа высокого риска (RG3), которая включала все первично резистентные cHL, не соответствовала критериям спасения без трансплантации, и усиление с объединением HDCT / ASCT было обязательным. У всех других пациентов был рецидив среднего риска (RG2), который включал все ранние рецидивы и поздние рецидивы после 4 или 6 циклов химиотерапии первой линии +/- ЛТ, и это была самая большая группа с примерно 70% всех пациентов в исследовании и спасении. на лечение был адаптирован ответ с использованием раннего ответа на FDG-PET после 2 циклов химиотерапии с деэскалацией рецидива с отрицательным FDG-PET до стратегии без трансплантации и рецидивом с положительным FDG-PET с эскалацией до стратегии HDCT / ASCT.Результаты этого исследования ожидаются с интересом, но предварительные отчеты (Дирк Хазенклевер, личное сообщение) действительно поддерживают стратегию отсутствия трансплантации у отдельных пациентов.

Это испытание, однако, больше не отражает современную практику по ряду причин: (i) пациенты с низким риском не проходили оценку FDG-PET, которая теперь считается стандартом лечения, (ii) не было цели для отрицательный предварительный HDCT сканирование FDG-PET, которое, как теперь известно, является высокопрогностическим, (iii) порог для положительного FDG-PET был Довиль 3–5, тогда как сейчас консенсус таков, что Довиль 4–5 положительный, (iv) предыдущий ЛТ в первой линии не влияла на стратегию спасения, и пациенты могли быть повторно облучены, если у них случился рецидив на предыдущем участке ЛТ, который мы больше не рекомендуем; (v) рецидив стадии IV соответствовал критериям SDCT плюс ЛТ, если оценка раннего ответа FDG- ПЭТ был отрицательным независимо от объема поля RT или токсичности, но токсичность RT теперь является важным фактором в нашей стратификации лечения спасения.

Рекомендация группы:

В предлагаемых нами рекомендациях мы стремимся стандартизировать рекомендации по спасению всех R / R cHL, используя стратифицированный по риску и адаптированный к ответу подход и отражающие изменения в практике с момента начала исследования R1. При стратификации риска в момент рецидива выделяются 2 группы (низкий и стандартный риск) на основе оценки факторов риска, предшествующих спасению. Третья группа (высокий риск) возникает на основе ответа, и эта группа определяется по неспособности достичь отрицательного результата FDG-PET после 2 строк спасательной SDCT.В частности:

  • 1.

    Группа низкого риска спасается только с помощью консолидации SDCT плюс RT.

  • 2.

    Стандартная группа риска спасается с помощью консолидации SDCT плюс HDCT / ASCT.

  • 3.

    Группа высокого риска имеет право на традиционную HDCT / ASCT плюс дополнительное лечение до и / или после HDCT / ASCT или экспериментальные стратегии.

В следующих разделах мы обсудим обоснование стратегии спасения, адаптированной к риску и ответным действиям, и определим наиболее важные прогностические факторы до спасения, а также временные точки и пороги для адекватной оценки ответа с использованием FDG-PET для каждой группы.После анализа риска и реакции мы определяем индивидуальные пути лечения для каждого клинического сценария для пациентов с низким, стандартным и высоким риском. Общий подход следует логической временной шкале:

  • i.

    полная оценка болезни в момент рецидива

  • ii.

    анализ предсавочных прогностических факторов, определяющих группу риска

  • iii.

    все пациенты начинают лечение с 2 циклов восстановительной реиндукции SDCT

  • iv.

    оценка ответа с FDG-PET происходит в целом после реиндукции (PET2)

  • v.

    дальнейшее консолидационное лечение основано на группе риска и ответе на FDG-PET

B. точка рецидива

Перед началом спасительного лечения обязательна полная повторная оценка заболевания, включая биопсию и полное повторное определение стадии у всех пациентов. Биопсия считается обязательной для обеспечения гистологического подтверждения и гарантии того, что тип лимфомы не изменился, что время от времени наблюдается, что особенно важно как у пациентов с необычно устойчивой реакцией, так и при более поздних рецидивах, чтобы исключить вторичный рак и исключить ложноположительные результаты.Достаточное количество материала должно быть получено либо с использованием минимально инвазивных методов визуализации, таких как биопсия «трюкат», либо с помощью традиционной эксцизионной биопсии. Аспирация тонкой иглой (FNA) категорически не рекомендуется, так как она не может обеспечить достаточное количество материала. Более того, исследование образцов рецидивов необходимо для более глубокого понимания развития рецидива HL. Последствия и риски спасательного лечения заслуживают подтверждения тканевого диагноза. Пациенты также должны быть полностью перенастроены, чтобы установить бремя заболевания с помощью анатомических (МРТ, КТ, УЗИ) и методов функциональной визуализации (ФД) (в частности, ФДГ-ПЭТ).Если планируется забор стволовых клеток периферической крови (PBSC), оценка поражения костного мозга является обязательной, и хотя это может быть сделано с помощью биопсии костного мозга, теперь она чаще выполняется с помощью FDG-PET с большей чувствительностью, как показано у пациентов первой линии. как у детей, так и у взрослых. 16,17

Рекомендация группы:

Гистологическое подтверждение рецидива биопсией ткани и полное повторное определение стадии обязательно до начала лечения.

С.Прогностические модели и группы риска

В настоящее время не существует общепринятых прогностических критериев для детей (или взрослых), определяющих индивидуальные планы лечения спасения. При рецидиве индивидуальные различия между пациентами могут включать: (i) стадию и предшествующее лечение в первой линии, (ii) время до рецидива, (iii) стадию и бремя болезни при рецидиве. Эти индивидуальные различия между пациентами оправдывают индивидуальный подход к лечению спасения, и это подтверждается данными ряда педиатрических исследований.Исследование ST-HD-86 является крупнейшим (n = 176) проспективным педиатрическим исследованием R / R cHL, опубликованным на сегодняшний день, и показало, что спасение может быть адаптировано к риску, поскольку могут быть определены подгруппы с заметно лучшим или худшим прогнозом, чем у средних пациентов. 10 Несмотря на то, что были выявлены многочисленные прогностические факторы, данные о некоторых из них не согласуются в литературе, поскольку исследования небольшие, ретроспективные и группы пациентов не сопоставимы между исследованиями из-за различий в характеристиках заболевания и лечения. 18–20 Примеры некоторых несовместимых факторов риска, которые в некоторых исследованиях являются неблагоприятными, но не в других, включают симптомы B при рецидиве; рецидив в исходных и далеких новых сайтах; масса; внеузловой рецидив; повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и анемия. 19 Большинство этих опубликованных исследований не включали оценку ответа на ФДГ-ПЭТ, которая в настоящее время признана важным, возможно, наиболее важным прогностическим фактором, который может преодолеть значимость некоторых факторов, как в случае лечения первой линии.В более поздних исследованиях реакция на ФДГ-ПЭТ преодолела другие прогностические факторы, например, 3-летняя ВБП составила 78,3% у пациентов с отрицательной реакцией на ФДГ-ПЭТ по сравнению с 40% у пациентов с положительной реакцией на ФДГ-ПЭТ после первоначального спасательного SDCT в недавнем отчете и влияние все остальные факторы риска ВБП не были значимыми. 21

Рекомендация группы:

Очень сложная стратификация риска, включающая все потенциальные прогностические факторы, не является ни оправданной, ни прагматичной, поэтому мы предлагаем оценку 3 прогностических факторов до спасения, чтобы отнести пациентов к группе низкого риска или стандартной группе риска. потому что они являются наиболее важными факторами и имеют наибольшее влияние на выбор спасательного лечения, а именно: (i) время до рецидива, (ii) предшествующее лечение в первой линии и (iii) стадия рецидива.

1. Время до рецидива: Оно определяется после завершения лечения первой линии и является наиболее важным прогностическим фактором в момент рецидива и очень значимым для ОС и EFS в педиатрических исследованиях, доминируя над всеми другими прогностическими факторами в многомерном анализе например, исследование ST-HD-86 (p 0,0001). Три прогностические группы, основанные на времени до рецидива, хорошо описаны как в педиатрической практике, так и в практике взрослых: (i) первичное рефрактерное / прогрессирующее заболевание, определяемое как прогрессирование в течение или в течение 3 месяцев после первичного лечения, (ii) ранний рецидив между 3 и 12 месяцами после первичного лечения. лечение и (iii) поздний рецидив через 12 месяцев после первичного лечения.

Первичное рефрактерное заболевание имеет наихудший прогноз для педиатрической HL, как и для взрослых HL, и неблагоприятен для безрецидивной выживаемости (DFS) и OS. Результаты с спасением SDCT без трансплантации в этой группе показали очень плохую ОС у взрослых. 22,23 Два педиатрических исследования в Великобритании аналогичным образом показали плохие результаты в этой группе: спасение SDCT без выживших в одном исследовании и первичный рефрактерный HL был единственным значимым фактором, связанным с более низким OS в исследовании HD3 в Великобритании. 24 В исследовании ST-HD-86 10-летний DFS составлял 41%, а OS составляла 51% при первичной рефрактерной HL с SDCT + RT, и 59% всех смертей в исследовании произошли в этой группе, что составляло только 29%. пациентов, участвовавших в исследовании, и смертельные случаи произошли в течение 12 месяцев после начала второй терапии спасения. Спасение SDCT неадекватно при первичной рефрактерной cHL, и существует только ограниченное время, в течение которого интенсивная терапия может повлиять на течение первичного рефрактерного заболевания, поэтому сохранение HDCT для более поздних рецидивов нецелесообразно.Во французском исследовании SFCE результаты для рефрактерных пациентов также были плохими: EFS 35% и OS 48%. 25 HL, рецидивирующий после периода начальной ремиссии, имеет лучший исход.

Ранний рецидив имеет промежуточный прогноз между первичным рефрактерным и поздним рецидивом. Оптимальное лечение раннего рецидива HL четко не установлено, но нет сомнений в том, что SDCT плюс RT является адекватным при большой доле ранних рецидивов, достигая 10-летнего DFS 55% и OS 78% в ST-HD-86. изучение.Это довольно плохой DFS, но большинству этих пациентов уже была проведена ЛТ в первой линии, и лечение не было адаптировано к ответу и проводилось в эпоху до ФДГ-ПЭТ. В исследовании ST-HD-86 не было преимущества DFS или OS для HDCT (6-летняя DFS 51% и OS 66%) перед SDCT плюс RT (6-летняя DFS 47% и OS 65%) в раннем рецидиве в исследовании ST-HD-86. Ретроспективное исследование в Великобритании также пришло к выводу, что не было преимущества OS для спасения HDCT по сравнению с SDCT плюс RT при первом рецидиве с 5-летним OS 67% для спасения SDCT и 74% для спасения HDCT / ASCT у пациентов, у которых продолжительность первой ремиссии была меньше. более 12 месяцев. 14

Поздний рецидив имеет лучший результат, достигающий 10-летнего DFS 86% и OS 90% в исследовании ST-HD-86, и все пациенты получали только SDCT плюс спасение лучевой терапии, включая пациентов, первоначально пролеченных до 6 курсов химиотерапии. Пациенты, первоначально получавшие только 2 цикла, имели 10-летний DFS 96%, и HDCT / ASCT явно не может улучшить результат в последней группе. Другое исследование, проведенное в Великобритании, показало, что у пациентов с поздним локальным рецидивом при спасении с помощью SDCT и RT показатель DFS за 5 лет составил 90%. 19

2. Предыдущее лечение в первой линии: Это важно учитывать при оценке вариантов лечения, поскольку предшествующая химиотерапия и бремя лучевой терапии имеют как прогностические, так и прагматические последствия.

Предварительная химиотерапия должна быть оценена так, чтобы можно было выбрать препараты с неперекрестной устойчивостью и избегать чрезмерных кумулятивных доз отдельных препаратов. Однако предшествующая химиотерапия также влияет на стратификацию риска рецидива, поскольку имеет прогностическое значение.Более высокая нагрузка на химиотерапию первой линии является плохим прогностическим фактором в некоторых исследованиях, где DFS при рецидиве ниже у пациентов, получивших более 4 курсов, по сравнению с пациентами, получившими менее 4 циклов химиотерапии в первой линии. 10 В стратегиях лечения первой линии EuroNet количество циклов химиотерапии первой линии разделено по риску на 2 или 3, 4 и 6 циклов соответственно для низкой, средней и продвинутой стадий. Следовательно, предшествующая химиотерапия нагрузка отражает стадию первой линии (поэтому стадия первой линии не является отдельным прогностическим фактором в наших рекомендациях).

Предварительная лучевая терапия Рискованно применять тот же подход к утилизации.

3. Стадия рецидива: Это значимо для DFS и OS в некоторых исследованиях со стадией IV, экстра-узловым и массивным заболеванием при рецидиве как значимыми предикторами плохой OS, EFS и PFS. 26,27 Эти факторы не совпадают во всех исследованиях рецидивов, и оценка ответа на ФДГ-ПЭТ может преодолеть прогностическую важность некоторых из этих факторов, как и в случае первой линии, но стадия рецидива влияет на выбор спасательного лечения, поскольку должна быть проведена консолидированная лучевая терапия. ко всем очагам болезни, находящимся в зоне низкого риска, и дозы и поля излучения не должны иметь неприемлемой токсичности. Рецидив стадии IV является системным заболеванием, поэтому консолидация ЛТ либо невозможна, либо потенциально слишком токсична.Это также имеет место при обширном рецидиве лимфоузлов, когда консолидация RT считается чрезмерно токсичной из-за объема поля или токсичности для органов.

Рекомендация группы:

Две группы риска спасения определяются в момент рецидива на основании (i) времени до рецидива, (ii) предшествующего лечения в первой линии и (iii) стадии рецидива.

Критерии включения в группу низкого риска:

Критериями включения в Стандартную группу риска являются любых следующих факторов:

В то время как относительно простые критерии могут быть написаны для стратификации риска, в конечном итоге клиническое суждение лечащей бригады и их обсуждения с отдельными пациентами важны для принятия решений о лечении, и очевидно, что факторы риска у некоторых пациентов могут приближать их к границам между группами риска. например, когда время до рецидива приближается к периоду первичного резистентного / раннего рецидива или, например, отсечки времени раннего / позднего рецидива.

D. Ответ на спасательную химиотерапию

Это второй шаг в определении индивидуального плана спасательного лечения и определяет, следует ли продолжать или изменять стратегию спасения. Для оценки ответа ранее использовалась обычная визуализация, но функциональная визуализация (FI) с ответом FDG-PET является более точной, поскольку она может отличить остаточную склеротическую ткань от жизнеспособной опухоли. Достижение полной метаболической ремиссии (CMR) или адекватного ответа (AR) с помощью SDCT на FDG-PET является очень прогностическим и действительно может быть наиболее важным прогностическим фактором для долгосрочного контроля над заболеванием.Moscowitz и др. Сообщили о 5-летнем EFS 31% против 75% для FI-положительных и отрицательных пациентов, соответственно, и пришли к выводу, что целью спасения SDCT должно быть получение отрицательного FDG-PET до HDCT. 28,29 Пациенты с остаточной положительной реакцией на ФДГ-ПЭТ после первой спасительной SDCT, которые были переведены на не перекрестно-резистентную SDCT второй линии и достигли отрицательного статуса FDG-PET, имели аналогичный исход после трансплантации, как и пациенты в CMR после первой линии . Поэтому плохое прогностическое влияние невозможности достичь CMR с помощью SDCT первой линии можно преодолеть, переключившись на альтернативные режимы восстановления, если CMR достигается с помощью SDCT второй линии.Достижение CMR на FDG-PET может также преодолеть плохой прогноз первичной рефрактерной HL с 10-летним EFS, по данным Shah et al. 68% у FDG-PET-отрицательных пациентов по сравнению с 33% для FDG-PET-позитивных пациентов. 30 Другое исследование первичной рефрактерной HL или раннего рецидива показало, что если CMR достигается после одной линии спасения, пациенты имеют хороший результат после HDCT / ASCT. 31 Однако важно отметить, что неспособность достичь FDG-PET-отрицательного состояния не должна исключать пациентов из потенциально жизненно важных методов лечения, таких как HDCT / ASCT.Метаанализ 11 исследований со статусом FDG-PET до HDCT показал, что выживаемость без прогрессирования (PFS) варьировалась от 0% до 52% у FDG-PET-положительных пациентов по сравнению с 55% до 85% у PET-отрицательных пациентов и в целом. выживаемость (ОВ) составляла от 17% до 77% у ПЭТ-положительных пациентов по сравнению с 78% до 100% у ПЭТ-отрицательных пациентов, поэтому варианты лечения должны быть рассмотрены для всех пациентов. 32

Ряд педиатрических исследований подтвердили важность реакции на спасение. Исследование St. Jude показало, что первоначальный ответ на спасительную химиотерапию был очень значимым: 5-летняя общая выживаемость составила 17% у детей с неадекватным ответом, по сравнению с 97% у детей с хорошим ответом ( P <.0001), а при многовариантном анализе исходный ответ был единственным значимым фактором для ОС. 13 В более поздней педиатрической серии сообщалось об исходах перед трансплантацией FI у 49 последовательных детей в одном учреждении, и для достижения отрицательного FI перед трансплантацией было проведено несколько линий SDCT. 33 4-летняя ВБП составила 92% во всей когорте и 95% в группе с отрицательным FI (n = 41) по сравнению с 75% в группе с положительным результатом FI (n = 8). Превосходный результат был достигнут, несмотря на то, что 82% пациентов имели первичный рефрактерный HL или ранний рецидив и 29% внеузлового заболевания при рецидиве.Прогностическое влияние положительного результата ФДГ-ПЭТ перед трансплантацией не наблюдалось, но число пациентов было очень низким (n = 8), а пациентам с остаточной позитивной ПЭТ назначали ЛТ после трансплантации.

Нет опубликованных доказательств, определяющих лучший момент времени для оценки ответа FDG-PET, но общее мнение состоит в том, что это делается после 2 циклов SDCT первой линии (PET2), а в тех, которые переключаются на вторую линию, спасают дальнейшую FDG -PET сканирование обычно выполняется после следующих 2 циклов (PET4).Интерпретация ответа FDG-PET обычно основана на визуальной 5-балльной Довилле (D) шкале с оценками 4 и 5, определяемыми как положительные. 34 В группе EuroNet широко используется полуколичественный метод «qPET», который является количественным расширением шкалы Довиля; Довиль 4 и 5 соответственно эквивалентны значениям qPET 1,3 и 2,0, а положительное сканирование ПЭТ - значение qPET> 1,3. 35

Рекомендация комиссии:

Достижение CMR, определяемого как оценка Довиля 1–3 или qPET <1.3, это цель спасения SDCT. Ответ на ФДГ-ПЭТ имеет решающее значение при принятии решения о том, будет ли спасение в группе низкого и стандартного риска продолжаться или изменяться (см. Рис.):

  • 1.

    Пациенты с низким риском (LR) должны соответствовать всем критериям низкого риска и должен достичь CMR после 2 циклов аварийного SDCT первой линии (PET2). Если ПЭТ2 не является CMR, пациенты переходят на SDCT второй линии, а затем следуют стандартным рекомендациям по снижению риска, подробно описанным ниже.

  • 2.

    Пациенты со стандартным риском (SR) включают пациентов, у которых выявлен рецидив с факторами риска до спасения, которые делают их непригодными для спасения с низким риском, и бывших пациентов с низким риском без CMR на ПЭТ2. Эта группа должна достичь CMR либо после SDCT первой линии (PET2), либо после химиотерапии второй линии (PET4), то есть ПЭТ перед HDCT должен быть отрицательным, и если PET4 не является CMR, пациенты переключаются на стратегию спасения с высоким риском.

  • 3.

    Пациенты с высоким риском (HR) - это пациенты, которым не удалось достичь CMR после 2 строк SDCT на PET4.Неспособность достичь CMR до HDCT связана с худшим прогнозом по сравнению с пациентами, у которых получено отрицательное FDG-PET сканирование до HDCT / ASCT. Лучшее лечение в этой группе не определено для детей или взрослых, но совершенно необходимо не отказываться от потенциально лечебных вариантов.

Краткое изложение стратегий лечения . ASCT = трансплантация аутологичных стволовых клеток, CMR = полная метаболическая ремиссия, DS = оценка Довиля, HDCT = высокодозная химиотерапия, IFRT = вовлеченная лучевая терапия, SDCT = стандартная химиотерапия. см. Текст для дальнейшего обсуждения.

E. Краткое изложение стратегий лечения

На основе предыдущих европейских данных о рецидивах мы оцениваем, что рецидив после периода ремиссии будет у 80% пациентов, а у 20% будет первичная рефрактерная болезнь. В целом примерно от 35% до 40% будет низким риском; 45–50% будут стандартным риском, а 10% - высоким риском.

1. Группа низкого риска. Краткое описание лечения (рис.):

  • Индукционная терапия - это 2 цикла терапии первой линии SDCT

  • Оценка ответа PET2 - это CMR (D1–3 или qPET <1.3)

  • Консолидационная обработка - это 1-2 дальнейших цикла SDCT с последующей консолидацией IFRT. Обратите внимание, что по определению пациенты с LR должны иметь PET2 CMR. Если ПЭТ2 не является CMR, пациенты переключаются на SR, как описано ниже в п. 2. (ii).

2. Стандартная группа риска Краткое описание лечения (рис.):

  • i.

    Стандартный риск и PET2 CMR:

    • Индукционная терапия - это 2 цикла первой очереди SDCT

    • Оценка ответа PET2 - CMR (D1–3 или qPET <1.3)

    • Консолидационная обработка - это HDCT / ASCT, которую следует проводить как можно скорее *.

  • ii.

    Бывший Низкий риск и Стандартный риск и ПЭТ2 без CMR:

    • Индукционная терапия - это 2 цикла аварийной терапии первой линии SDCT

    • Оценка реакции на ПЭТ2 без CMR (D4–5 или qPET> 1,3)

    • Пациенты переходят на 2 цикла спасения второй линии SDCT

    • Оценка ответа PET4 - CMR (D1–3 или qPET <1.3)

    • Обработка консолидации - это HDCT / ASCT, которую следует проводить как можно скорее .

3. Группа высокого риска Краткое изложение лечения:

Неспособность достичь CMR по 2 строкам SDCT на ПЭТ4 определяет небольшую группу химиорефрактерных пациентов и ряд Обсуждаемые выше исследования показали, что результаты у пациентов без CMR перед HDCT неудовлетворительны при использовании только традиционной консолидации HDCT / ASCT.Намерение в этой группе состоит в том, чтобы продолжить лечебное лечение, и очень важно, чтобы потенциально лечебное лечение не было прекращено или приостановлено. В настоящее время нет основанных на доказательствах рекомендаций, которые можно было бы дать пациентам с высоким риском. Если планируется традиционная HDCT / ASCT, мы рекомендуем рассмотреть вопрос о дополнительном лечении до и / или после HDCT / ASCT, чтобы минимизировать риск прогрессирования после HDCT. В качестве альтернативы в этой группе могут быть рассмотрены экспериментальные варианты (которые мы не рекомендуем для пациентов с низким или стандартным риском), и они могут включать нестандартные процедуры трансплантации (такие как аллогенная трансплантация), ранние фазы испытаний или иммунотерапия.Если ПЭТ4 не является CMR, эти пациенты относятся к группе высокого риска, и варианты спасения включают:

  • I.

    В любом случае продолжить HDCT / ASCT у отвечающих пациентов, несмотря на отсутствие CMR на предтрансплантационной ПЭТ, и рассмотреть возможность добавления дальнейшего лечения после HDCT / ASCT, такие как RT и / или поддерживающая терапия Брентуксимаб ведотин.

  • II.

    Продолжить с дальнейшими линиями SDCT с неперекрестной устойчивостью или альтернативными новыми агентами, чтобы попытаться достичь CMR на FDG-PET до HDCT / ASCT и рассмотреть возможность добавления дополнительных обработок после HDCT / ASCT.

  • III.

    Включите пациентов в ранние клинические испытания, если таковые имеются.

  • IV.

    Рассмотрите нестандартные стратегии трансплантации, такие как аллогенная трансплантация, но в настоящее время существует очень ограниченное количество доказательств в пользу этого, поэтому их обычно следует ограничивать условиями испытаний и, таким образом, выходить за рамки настоящего руководства.

F. Методы лечения

F1. Обычные стандартные режимы спасательной химиотерапии (SDCT)

Не существует наилучшего спасительного режима SDCT, потому что не было проведено рандомизированных испытаний, сравнивающих режимы спасения у детей (или взрослых), которые демонстрируют превосходство одного режима над другим.Желательные качества в схемах спасения включают низкую токсичность и высокую эффективность, отсутствие нарушения способности мобилизовать и собирать PBSC и минимальные поздние эффекты, включая вторичный миелодиспластический синдром и миелоидный лейкоз. Общая частота ответов (ORR = CR и PR> 50%) схем спасения варьируется от 70% до 90% (таблица). Показатели «спасения» получены на основе одноэтапных или ретроспективных исследований, которые трудно сравнивать, поскольку предшествующее лечение и прогностические факторы не согласуются между сериями случаев.Следовательно, выбор режима спасения определяется факторами, включая предыдущую химиотерапию, полученную для использования препаратов с неперекрестной резистентностью и избегания избыточной кумулятивной токсичности лекарств и индивидуальных факторов пациента (например, отказ от цисплатина при почечной недостаточности), а также предпочтения лечебного центра. для режима. Для тех пациентов, которым не удалось достичь CMR при ПЭТ2, рекомендуется перейти на SDCT второй линии. Опять же, нет рандомизированных данных, которые могли бы помочь в выборе конкретной схемы, и применяется такая же оценка факторов, как и при выборе схемы первого ряда.Стандартным педиатрическим спасением в исследовании EuroNet-PHL-R1 было чередование IEP-ABVD, но с изменениями в химиотерапии первой линии в исследовании EuroNet-PHL-C2 кумулятивные дозы химиотерапии изменились, и поэтому теперь рекомендуются альтернативные варианты спасения. .

Таблица 2

Частота ответа обычных схем химиотерапии со стандартной стандартной дозой

Спасательные схемы можно сгруппировать в несколько категорий:

  • (i) Схемы на основе цисплатина включают ESHAP 36 (этопозид, метил-преднизолон, высокие дозы цитарабин, цисплатин) и DHAP 37 (цитарабин, цисплатин, дексаметазон) с аналогичной скоростью ответа, и оба могут привести к высоким показателям успешного сбора стволовых клеток периферической крови.ASHAP 38 (доксорубицин, метил-преднизолон, цитарабин в высоких дозах, цисплатин) представляет собой модификацию вышеуказанных схем, которая включает непрерывную инфузию доксорубицина.
  • (ii) Схемы на основе ифосфамида / этопозида включают ICE 39 (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), который был разработан для снижения негематологической токсичности, наблюдаемой при схемах, содержащих цисплатин. Другой режим - ИВЭ 40 (ифосфамид, этопозид, эпирубицин) имеет более высокие общие дозы ифосфамида и этопозида, чем ICE (9 г / м2 против 5 г / м 2 и 600 мг / м 2 против 300 мг / м2, соответственно) и представляет собой эффективный режим для мобилизации PBSC, но он связан с тяжелой гематотоксичностью и высокой частотой нейтропенического сепсиса.
  • (iii) Схемы на основе гемцитабина. Частота ответа от 20% до 40% при приеме гемцитабина при применении одного агента привела к разработке ряда комбинированных схем, из которых следует отметить IGEV 41 (ифосфамид, гемцитабин, винорелбин и преднизолон). Схема IGEV широко использовалась в течение последних 5 лет в группе EuroNet и имеет одну из самых высоких ЧОО (81,3%) с 54% CR и 28% PR, а оценка ответа включала FDG-PET, профиль низкой токсичности и очень высокий Потенциал мобилизации стволовых клеток с препаратами без перекрестной реакции по сравнению с нашими схемами первой линии EuroNet.Другие комбинации включают BeGEV, 42 GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) 43 и GVD (гемцитабин, винорелбин, липосомальный доксорубицин). 44
  • (iv) Традиционные интенсивные схемы включают Dexa-BEAM и Mini-BEAM, и в этих схемах используются препараты, обычно используемые в схемах кондиционирования HDCT, они интенсивны и связаны с токсичностью и длительной цитопенией с измеримой смертностью, связанной с лечением. Кроме того, они содержат токсичные вещества для стволовых клеток, затрудняющие сбор стволовых клеток, и поэтому не являются рекомендуемыми нами схемами.

Рекомендация группы:

В первой линии спасения рекомендуется стандартных схем SDCT. Не существует определенного золотого стандарта для выбора режима спасения первой линии. Схема IGEV обладает многими желательными качествами, требуемыми от схемы спасения SDCT, как уже описано, и все чаще используется в EuroNet в последние годы и является предпочтительной схемой SDCT первой линии.

В второй линии спасения мы обычно рекомендуем схемы, содержащие брентуксимаб ведотин (BV), и они описаны ниже.Частота полного ответа от одного агента BV составляет от 33% до 34% у детей и взрослых, но комбинации BV с другими агентами показывают гораздо более высокие показатели полного ответа. Поэтому мы рекомендуем BV в комбинации, если это возможно, и предпочтительной схемой в группе EuroNet в последние годы является BV плюс бендамустин - схема BV-B.

F2. Целевые агенты

Новые агенты играют все более важную роль в R / R HL в последние годы, но эта тема не рассматривается подробно в данном руководстве, поскольку эта тема была тщательно изучена многочисленными исследователями. 45,46 Большая часть доказательств этого экстраполирована из небольших исследований ранней фазы на взрослых HL, а педиатрические данные крайне ограничены. По этой причине первая линия спасения остается традиционными схемами SDCT, как описано выше, но новые агенты часто включаются во вторую или более позднюю линию спасения. Вне клинических испытаний брентуксимаб ведотин (БВ) считается новым препаратом первой линии при R / R HL. Это антитело к CD30, конъюгированное с ауристатином (MMAE), антитубулиновым агентом, которое высокоэффективно при R / R cHL.Первоначальные исследования БВ проводились в качестве единственного агента, а основное исследование фазы II у взрослых показало ЧОО 75% (частота ПО 34%). 47 Данные по монотерапии BV, представленные в педиатрическом исследовании Ph I / II, посвященном изучению одного агента BV при CD30-положительной R / R HL и анапластической крупноклеточной лимфоме (номер ClinicalTrials.gov {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT014

", "term_id": "NCT014

"}} NCT014

) было ORR 47%, а частота CR 33% у пациентов с HL с управляемой токсичностью при рекомендуемой дозе Ph II, равной 1.8 мг / кг 48 и поэтому аналогичен исходам, зарегистрированным у взрослых. 49 Совсем недавно исследования БВ в комбинации с химиотерапевтическими или иммунотерапевтическими препаратами показали более многообещающие результаты, поэтому монотерапия БВ в целом больше не рекомендуется в качестве препарата второй линии. Бендамустин в качестве единственного агента показал частоту полного ответа 33% в исследовании Ph II R / R HL. 50 По-видимому, существует синергизм между BV и бендамустином в комбинации BV-B, которая показала превосходную частоту полного ответа 74% и ORR 94% в исследовании с одной группой Ph I / II у 45 пациентов с первым рецидивом (58%). или огнеупорный (42%) HL. 51 Большинство CR достигается после 2 циклов BV-B, и мобилизация стволовых клеток и сбор были адекватными у всех пациентов, перенесших эту процедуру (n = 24). Этот амбулаторный режим имеет управляемый профиль безопасности, очень высокую частоту полного ответа, устойчивый ответ и успешную мобилизацию и сбор стволовых клеток и представляет собой многообещающий подход для максимального увеличения ответа до ASCT на более ранней стадии спасения. В нескольких других небольших исследованиях сообщалось о том, что частота CR приближается к 80% с BV-B, а в серии UCLH из 16 пациентов с R / R HL, BV-B достиг уровня CR 87% на FDG PET, определяемом как D1–3 у пациентов моложе. более 30 лет, в течение которых первая спасительная химиотерапия не удалась (личное сообщение С. Доу).BV-B представляет собой очень эффективный второй вариант спасения как путь к достижению CMR перед HDCT. Данные о других комбинациях BV плюс химиотерапия ограничены, но включают BV в сочетании с ESHAP, DHAP, ICE, и совсем недавно опубликованы обнадеживающие результаты BV в сочетании с IGEV. 52–55 Утилизация на основе брентуксимаб ведотина представлена ​​в таблице.

Таблица 3

Частота ответа спасательной терапии на основе брентуксимаб ведотина

F3. Иммунотерапия

Ингибиторы иммунных контрольных точек ниволумаб и пембролизумаб являются вариантом для пациентов, рефрактерных к двум исходным линиям спасения, и поэтому будут зарезервированы для пациентов с высоким риском.Эти агенты нацелены на путь запрограммированной смерти 1 (PD1), который является контрольной точкой для ограничения иммунных ответов, опосредованных Т-клетками. Есть 2 лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2), которые взаимодействуют с рецептором PD-1, что приводит к обратимому ингибированию активации и пролиферации Т-клеток. Опухоли, которые экспрессируют лиганды PD-1, могут кооптировать путь PD-1, чтобы избежать иммунного ответа, и это обеспечивает потенциальную терапевтическую мишень в HL, поскольку клетки Ходжкина Рида-Штернберга (HRS) аберрантно сверхэкспрессируют PD-L1 и PD-L2, которые могут подавлять активацию Т-лимфоцитов. 56 Антитела, которые могут блокировать взаимодействие PD1 / PD-L1 / 2, могут способствовать и усиливать активацию Т-клеток и индукцию опосредованного Т-клетками противоопухолевого ответа. Одноместный препарат Ниволумаб показал многообещающие результаты в небольшом исследовании (n = 23) по R / R HL с ORR 87% (CR 17% и PR 70%). 57 Следует отметить, что у 20 пациентов с ПР или ПР показатель выживаемости без прогрессирования составил 86% (95% ДИ 62–95). Эти пациенты были очень интенсивно предварительно пролечены, 78% ранее имели ASCT и 78% имели предшествующий BV. Ниволумаб обладает значительной терапевтической активностью и приемлемым профилем безопасности при предварительно обработанном HL, однако частота полного ответа одного агента ниволумаба составляла только 17%, и поэтому в последнее время основное внимание уделяется комбинации ниволумаба с другими агентами для достижения лучших показателей полного ответа.В рамках первого R / R HL у детей и молодых людей продолжается продолжающееся стратифицированное по риску и адаптированное к ответу испытание спасения фазы II, изучающее иммунотерапию в качестве спасения первой линии с индукцией BV плюс ниволумаб с последующей интенсификацией BV-B у пациентов с плохим начальным ответом (Checkmate 744 испытание, AHOD1721; {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT02927769", "term_id": "NCT02927769"}} NCT02927769). Недавно представлены предварительные результаты этого исследования, показывающие, что 64% ​​пациентов достигли CMR после BV плюс ниволумаб 58 , что аналогично данным, полученным в исследованиях взрослых. 59 Следует отметить, что в исследовании Checkmate 744 пациенты с неадекватным ответом на BV плюс ниволумаб были переведены на BV-B второй линии, и большинство из них достигли CMR после 2 циклов этого усиления. Общая частота CMR с первым или вторым спасением в этом исследовании составила 86%, демонстрируя, что только небольшое количество пациентов не может достичь CMR pre-HDCT с этими комбинациями. Эти данные пока не могут быть переведены в повседневную клиническую практику, поскольку были представлены только предварительные результаты этого исследования.

Рекомендация группы:

Иммунотерапия остается экспериментальным методом лечения R / R cHL у детей и молодых людей, и в настоящее время проводятся исследования Ph II. Однократный препарат Ниволумаб обеспечивает низкий уровень полного ответа, а комбинация БВ и Ниволумаба выглядит более многообещающей. Иммунотерапия может быть рассмотрена у пациентов с высоким риском, невосприимчивых к режимам спасения SDCT и схемам на основе брентуксимаб ведотина, как подробно описано в таблицах и.

F4. Лучевая терапия

Лучевая терапия (ЛТ) является высокоэффективным методом лечения HL, и ее роль в усилении местного контроля над заболеванием в местах R / R HL хорошо известна. 60,61 Все большее число пациентов не проявляют ЛТ при рецидивах, поскольку использование ЛТ все больше ограничивается в первую очередь: примерно 50% избегают ЛТ в исследовании EuroNet-PHl-C1 и прогнозируют, что 75% избегают ЛТ в EuroNet-PHL -C2 испытание. В некоторых исследованиях первой линии поля RT также становятся строго ограниченными для положительного остатка на ФДГ-ПЭТ. Следовательно, при рецидиве многие пациенты никогда не получали лучевую терапию, а у некоторых других пациентов может развиться только в тех очагах заболевания, которые никогда не получали лучевую терапию, потому что они получали только фокальную направленную лучевую терапию.

Рекомендация панели:

Спасение только с помощью лучевой терапии не рекомендуется, но мы предлагаем интегрировать лучевую терапию в спасение в двух контекстах:

  • 1.

    Всем пациентам из группы низкого риска, которые относятся к ПЭТ2 CMR, применяется консолидированная лучевая терапия. после утилизации SDCT.

  • 2.

    У отдельных пациентов со стандартным риском и / или высоким риском консолидация ЛТ проводится после HDCT / ASCT.

Лучевая терапия в спасении с низким риском - консолидация после SDCT:

Общие принципы: ЛТ оказалась эффективной как часть спасения без трансплантации в педиатрических исследованиях, как уже обсуждалось, а также у отдельных взрослых пациентов. 62,63 Критическое наблюдение, которое поддерживает консолидацию ЛТ в группе низкого риска, состоит в том, что пациенты часто претерпевают дальнейшие рецидивы в предшествующих очагах заболевания, а пациенты низкого риска по определению имеют заболевание, ограниченное стадией I-III. Частота неудач за пределами облученного объема увеличивается с увеличением стадии, поскольку существует большая вероятность невыявленного остаточного системного заболевания за пределами обработанного объема лучевой терапии. Ожидается, что объемы лучевой терапии в когорте низкого риска будут небольшими, потому что мы не рекомендуем избегать HDCT, если цена связана с чрезмерной радиационной токсичностью.Следовательно, очень обширное узловое заболевание, при котором лучевая терапия неосуществима, является исключением из спасения с низким риском. Если будет обнаружено, что поля RT являются чрезмерными или дозы облучения критических органов неприемлемы, пациенты могут лечиться с помощью HDCT / ASCT вместо этого, хотя последнее не следует обычно рассматривать как средство предотвращения лучевой терапии, поскольку лучевую терапию также можно проводить после HDCT в некоторые указания, как описано ниже. Предварительная лучевая терапия обычно исключает SDCT плюс спасательную лучевую терапию, потому что, если комбинированное лечение оказалось неэффективным в первой линии, рискованно использовать его для спасения, а во-вторых, повторное облучение приведет к высоким кумулятивным дозам в повторно облученных участках с потенциально неприемлемой токсичностью и в этих обстоятельствах. пациенты должны получать HDCT / ASCT.Небольшая группа пациентов, отвечающих всем другим критериям низкого риска и перенесших лучевую терапию в первую очередь, теоретически может иметь право на SDCT плюс спасательную терапию лучевой терапией, если у них есть рецидив на ограниченной стадии в местах, находящихся исключительно за пределами предыдущих областей лучевой терапии. Для проведения лучевой терапии следует использовать современные радиационные методы, включая методы задержки дыхания, IMRT, VMAT и / или протонную терапию, если таковая имеется. 63-71

  • 1.

    Поля облучения и планирование лечения: Рекомендации Международной группы радиационной онкологии лимфомы (ILROG) по консолидации. RT рекомендует RT на вовлеченных участках (ISRT), нацеленную на участки поражения до лечения с запасом, основанным на слиянии компьютерной томографии с ПЭТ-ФДГ перед лечением, определенной при повторной постановке в точку рецидива. 64 Для пациентов, у которых очаги рецидива и первого проявления болезни схожи, очевидно, что поля излучения могут охватывать все очаги заболевания. Сложность заключается в том, что при рецидиве наблюдается изменение распределения болезни по сравнению с первым обращением. Прагматический подход заключается в том, что для пациентов с рецидивом в течение 12 месяцев после лечения первой линии ЛТ включает необлученные участки при первом представлении и рецидиве, если поля ЛТ и токсичность считаются приемлемыми для лечащей бригады, но для пациентов, у которых рецидив продолжается более 12 месяцев. после первичного лечения ЛТ включает только активные участки ФДГ при рецидиве.

  • 2.

    Доза облучения: R / R HL более агрессивна, чем болезнь de novo, и поэтому рекомендуемая доза ISRT при спасении составляет стандартную 3000 сГр (150 сГр в день) или 3060 сГр (180 сГр на день) в объем ISRT. Эту более высокую дозу RT следует применять ко всем FDG-PET-положительным участкам при рецидиве. У пациентов с ранним рецидивом (в течение 12 месяцев) ранее необлученные FDG-PET положительные участки, которые были задействованы при первом обращении, но отрицательные при рецидиве, также могут рассматриваться для облучения, и эти участки могут иметь более низкую дозу лучевой терапии, применяемую в первой линии, которая составляет 1980 сГр ( 180cGY в день).Это прагматический подход, в отношении которого существует международный консенсус в группе EuroNet, и эта стратегия также была согласована с группой COG США для ЛТ в рамках исследования Checkmate 744 фазы II (ClinicalTrials.gov Идентификатор: {"type": "клиническое испытание "," attrs ": {" текст ":" NCT02927769 "," term_id ":" NCT02927769 "}} NCT02927769). График фракционирования остается на усмотрение врача. Лечение длится более 5 дней в неделю, а общее время лечения будет составлять приблизительно от 3,5 до 4 недель в зависимости от графика приема.

  • 3.

    Время облучения: ЛТ следует начинать как можно скорее после выздоровления после последнего цикла химиотерапии и, в идеале, не позднее, чем через 4 недели после окончания последнего цикла химиотерапии.

F5. Режимы кондиционирования HDCT

Нет рандомизированных испытаний для поддержки одного режима кондиционирования HDCT по сравнению с другим, и выбор режима кондиционирования часто основывается на предпочтениях учреждения или осведомленности лечащей бригады.В настоящее время как у взрослых, так и у детей в Европе существует консенсус не использовать лучевую терапию как часть режима кондиционирования, потому что нет доказательств превосходства общего облучения тела (TBI), тотального лимфоидного облучения (TLI) или частичного облучения лимфатических узлов. Режимы, содержащие облучение (STLI), по сравнению с режимами только химиотерапии, а во-вторых, из-за повышенного риска побочных эффектов, включая миелодиспластические синдромы и солидные опухоли, связанные с облучением. В настоящее время наиболее часто используемыми режимами кондиционирования у взрослых и детей в Европе являются режим BEAM (BCNU / кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) или альтернативный режим LEAM с ломустином, заменяющим BCNU, который, по-видимому, имеет эквивалентную токсичность и эффективность. 72 Режим CBV (циклофосфамид, кармустин и этопозид) используется в Соединенных Штатах Америки. Следует отметить, что недавний отчет предполагает, что у взрослых схемы CBV, Bu-Cy и TBI связаны с более высокой смертностью, связанной с лечением, чем LEAM. 73 Бендамустин, очень активный препарат при HL, также может использоваться в режиме кондиционирования, и исследования, сравнивающие BEAM и Benda-EAM (с бендамустином, заменяющим BCNU), были недавно рассмотрены, и сопоставленный анализ, сравнивающий исходы и токсичность между пациентами с R / R HL, обработанный высокими дозами Benda-EAM или BEAM с последующей ASCT, показал, что 4-летняя PFS и OS были одинаковыми у пациентов, получавших Benda-EAM или BEAM, но острая негематологическая токсичность была более распространена у пациентов, получавших Benda-EAM и Долгосрочная токсичность неизвестна, поэтому в настоящее время нет четких доказательств того, что Benda-EAM превосходит BEAM. 74 От схем, содержащих ЧМТ, в основном отказались в пользу кондиционирования только химиотерапией.

F6 Консолидационное лечение после HDCT / ASCT

Существует 2 распространенных варианта лечения после HDCT, которые особенно актуальны для пациентов с высоким риском и отобранных пациентов со стандартным риском:

I. Поддерживающая терапия Брентуксимаб ведотин (BV)

Ранняя поддержка с БВ на срок до 1 года улучшили ВБП по сравнению с плацебо плюс лучшая поддерживающая терапия только с 5-летней ВБП на 59% (95% ДИ 51–66) с БВ по сравнению с 41% (95% ДИ 33–49) с плацебо в группе Ph III Aethera испытание. 75 BV также показал хорошую долгосрочную переносимость, но 67% пациентов, получавших BV, испытали периферическую сенсорную невропатию, и в большинстве случаев лечение проводилось с задержкой и уменьшением дозы и было обратимым в последующем, но каждая инфузия BV требует тщательной клинической оценки. Анализ подгрупп, по-видимому, показывает, что БВ может быть наиболее полезным у пациентов с 2 или более факторами риска (определенными ниже), но без пользы от ВБП у пациентов только с 1 фактором риска, хотя числа в этой группе были низкими; Эти результаты были недавно подтверждены в анализе 5-летнего исследования AETHERA. 76 Существует интерес к использованию других поддерживающих препаратов после HDCT / ASCT, таких как недавно опубликованный иммунотерапевтический препарат пембролизумаб, но в настоящее время недостаточно данных об использовании этого препарата у детей в этом контексте, чтобы дать какие-либо рекомендации в настоящее время. . ( iii) симптомы B при рецидиве, (iv) отсутствие CMR у самых последних SDCT, (v) пациенты, которым потребовалось 2 или более линий SDCT до HDCT.

Рекомендация группы:

Поддержание BV - это вариант, если он доступен для лечения после HDCT, чтобы снизить риск дальнейшего прогрессирования у выбранных пациентов с 2 или более факторами риска, как описано в исследовании Aethera. Это может быть особенно актуально для пациентов, у которых консолидация лучевой терапии после HDCT невозможна из-за распространения заболевания, например, при рецидиве стадии IV.

II. Консолидация лучевой терапии после HDCT / ASCT

Нет рандомизированных исследований, демонстрирующих пользу лучевой терапии в условиях перитрансплантации, однако несколько нерандомизированных исследований поддерживают добавление лучевой терапии в условиях трансплантации, демонстрируя значительную пользу для местного контроля, DFS / ВБП и даже общая выживаемость, и эта тема недавно была всесторонне рассмотрена в обновленных рекомендациях Международной группы радиационной онкологии лимфомы (ILROG). 77 Добавление ЛТ после HDCT становится все более актуальным, потому что большинство пациентов первой линии в наших исследованиях EuroNet теперь получают химиотерапию только так, как уже обсуждалось, и поэтому ЛТ не наивны при рецидиве. Доказательства пользы от добавления лучевой терапии к спасению в основном получены из исследований на взрослых. ЛТ хорошо переносилась при назначении после ASCT и ассоциировалась со сниженным риском местного рецидива заболевания (отношение рисков 0,3; p.02) у пациентов с первичной резистентной HL и / или у пациентов с FDG-активным заболеванием во время HDCT с 4- годовой уровень местного контроля составляет 81% с RT по сравнению с 49% без RT (стр.03). 78 Большинство пациентов в этом исследовании, которые получали лучевую терапию, имели локализованное заболевание высокого риска, что привело к выводу, что пациенты с целевым заболеванием, которые являются первично рефрактерными или страдающими от ФДГ во время рецидива, могут получить пользу от консолидированной лучевой терапии после HDCT. Другое недавнее исследование показало, что консолидированная ЛТ после HDCT / ASCT значительно улучшила 2-летнюю ВБП (67% против 42%, P <0,02), а анализ подгрупп показал, что консолидированная ЛТ улучшила 2-летнюю ВБП у пациентов с объемным заболеванием (62 % против 39%, P =.02), B-симптомы (48% против 28%, P = 0,05), первичное рефрактерное заболевание (47% против 32%, P = 0,02) и симптомы с частичным ответом на предтрансплантационную визуализацию ( 47% против 32%, P = 0,02). 79 Улучшение, наблюдаемое на 2-летней ВБП, оставалось значительным при многофакторном анализе, и лучевая терапия хорошо переносилась с минимальной токсичностью. Другое исследование случай-контроль сравнивало 46 пациентов с IFRT и 46 без IFRT в течение 2 месяцев после SCT (либо до, либо после ASCT) и обнаружило улучшение DFS (но не OS) у тех, кто получал IFRT, и было продемонстрировано преимущество при не массивном заболевании, что предполагает ЛТ следует рассматривать не только у пациентов с объемным заболеванием. 80 Польза, связанная с лучевой терапией (при введенных дозах: от 20 до 45 Гр), также была доказана у пациентов, не находящихся в CR на момент посттрансплантационной оценки. 81 Одно исследование предлагает преимущества, связанные с ЛТ до или после трансплантации для пациентов I-III стадий; средняя доза лучевой терапии составила 30 Гр. 82

В то время как эти исследования различались по времени проведения лучевой терапии (до или после HDCT), дозе и объему облучения и подвержены ошибкам отбора, которые могут благоприятствовать лучевой терапии (выбор низкой стадии) или неблагоприятно влиять на лучевую терапию (выбор пациентов с большой или большой массой тела). продвинутая стадия или плохой ответ) нет сомнений в том, что лучевая терапия играет важную роль в спасении даже в условиях HDCT, и, хотя она может не подходить для каждого пациента, важно учитывать риски и преимущества для каждого пациента в систематическом способ.Опасения относительно токсичности ограничили его широкое использование в условиях HDCT, но также следует признать, что пациенты, у которых наблюдается дальнейший рецидив после HDCT, имеют очень ограниченные дополнительные возможности лечения и значительный риск смерти от HL, поэтому токсичность относительно менее важна в этой группе чем у пациентов с первичной HL. Действительно, повторное облучение пораженных участков может быть приемлемым в этих условиях, в то время как мы не рекомендуем этого для пациентов с низким уровнем риска. Наконец, ожидается, что новые подходы к лучевой терапии, особенно лучевая протонная лучевая терапия, снизят токсичность лучевой терапии, как обсуждается ниже.

Показания для консолидации ЛТ после HDCT

Общепринятых показаний к ЛТ при трансплантации не существует. Каждому пациенту рекомендуется детальная оценка с учетом предыдущего лечения, включая предшествующую лучевую терапию, сопутствующие заболевания, токсичность / переносимость органов, а также риск дальнейшего рецидива и стадию или распространение заболевания при рецидиве, поскольку эти факторы помогают определить потенциальная польза, а также возможность и потенциальная токсичность доставки RT.В рекомендациях ILROG предлагается рассмотреть возможность применения лучевой терапии у пациентов с локализованным ограниченным объемом R / R HL, когда лучевая терапия имеет приемлемую прогнозируемую токсичность. У пациентов с более распространенным заболеванием лучевая терапия может быть полезна для нацеливания на выбранные участки, где борьба с заболеванием на местном уровне может быть доминирующей проблемой. В частности, пациенты, которым может быть полезна лучевая терапия, включают пациентов с первичной рефрактерной HL и пациентов с персистирующей FDG-зависимой болезнью после SDCT, которые могут включать пациентов со стандартным риском, которым потребовалось 2 линии SDCT для достижения CMR (PET2 положительный / PET4 отрицательный), или в нашей группе высокого риска (ПЭТ4 положительный), и это группа, в которой особое внимание уделяется лечению после HDCT.ЛТ особенно актуальна для пациентов, у которых поддержание пост-HDCT BV невозможно, например, из-за непереносимости или недоступно, например, из-за отсутствия финансирования / разрешения.

Рекомендация группы:

Возможные показания для ЛТ в условиях HDCT:

  • 1.

    Первичная рефрактерная болезнь

  • 2.

    Стойкая FDG-авидная болезнь после спасательной SDCT или после HDCT 902 / ASCT

  • 3.

    Особые ситуации, когда ЛТ имеет решающее значение для местного контроля над заболеванием, например, при сжатии жизненно важных структур, таких как спинной мозг, нервный корешок, верхняя полая вена или дыхательные пути

  • 4.

    Объемная болезнь (> 5 см), особенно если она не была ранее облучена.

    Примечание: по возможности рассмотрите новые методы лучевой терапии, включая лучевую лучевую терапию протонов.

Время проведения лучевой терапии у пациентов со стандартным риском:

ЛТ назначается после HDCT / ASCT, как написано в недавно опубликованных рекомендациях LYSA и Американского общества по трансплантации крови и костного мозга как для взрослых, так и для детей. 83,84 Мы не рекомендуем проводить лучевую терапию перед ASCT, поскольку это связано с дополнительной токсичностью, включая легочную токсичность, когда поля RT включают большую часть легких, и неврологической токсичностью, например.г. миелит, когда поля RT включают спинной мозг и вызывают изменение гематоэнцефалического барьера и токсичность, связанную с бусульфаном.

Поле излучения, доза и планирование лечения:

Подробное руководство по методике лучевой терапии, оценке доз, объема и токсичности выходит за рамки настоящего руководства, но недавно было всесторонне пересмотрено в руководстве ILROG 2018 77 , и применяются аналогичные принципы. подробно описано в разделе RT в разделе «Спасение с низким уровнем риска» выше. Для оценки ответа после SDCT или HDCT у пациентов с высоким риском рекомендуется визуализация FDG-PET, поскольку результаты могут повлиять на выбор дозы RT и объема поля.Доза лучевой терапии после CMR для спасательной химиотерапии и HDCT / ASCT составляет 30 Гр. На участках без CMR он немного увеличивается до 36 Гр.

Для минимизации токсичности могут использоваться различные методы. Некоторые недавние исследования показывают преимущество использования протонно-лучевой терапии в снижении предотвратимой дозы для органов, подверженных риску, у педиатрических пациентов с HL, особенно когда протоны используются в поражениях, расположенных в средостении, они могут снизить дозу для легких, сердца и грудь. Частота местного повторения кажется сопоставимой с подходами фотонной техники. 70,71 Следовательно, это может быть хорошим вариантом для пациентов, прошедших повторное лечение, или для пациентов с сопутствующими заболеваниями, особенно в легких или сердце. Но протоны подразумевают необходимость точного определения границ мишени. Из-за внутренних характеристик излучения за пределами пика Брэгга доза падает почти до нуля. Пределы никогда не легко определить при лимфомах, которые часто располагаются в областях, близких к органам с внутренними движениями, например средостению. Определение целевого объема на компьютерной томографии после химиотерапии является сложной задачей. 65,66 Еще одним методом снижения дозы на органы риска является задержка дыхания на глубоком вдохе. Его можно комбинировать с методами высокой конформной лучевой терапии, при которых пациент делает глубокий вдох во время лечения и задерживает дыхание, пока доставляется излучение. Это потенциально позволяет сэкономить дозу лучевой терапии для сердца и легких, и это многообещающий метод даже в педиатрической практике, но необходимо учитывать воспроизводимость, особенно у детей младшего возраста, поскольку для этого требуется полное сотрудничество пациента.

F7. Нестандартные процедуры трансплантации

Аллогенная трансплантация (AlloSCT) - это нестандартный подход у детей или взрослых с первым R / R HL, и он обычно предназначен для пациентов, у которых наблюдается рецидив после HDCT / ASCT, и это показание недавно было пересмотрено. 85,86 Нет четких показаний для применения AlloSCT у детей при первом спасении или предпочтении аутологичной трансплантации, и нет никаких проспективных данных в этом контексте. Конечно, у пациентов со стандартным риском, которые по определению в этих рекомендациях достигли CMR с помощью ПЭТ2 или ПЭТ4, не было бы показаний для аллогенной трансплантации по сравнению с аутологичной трансплантацией, если бы не было дополнительных независимых причин, по которым это могло бы быть показано, например, тяжелой основной иммунной дефицит, который также можно вылечить с помощью аллогенной трансплантации.Пациентам с высоким риском, которые остаются положительными на ФДГ-ПЭТ после 2 или более линий спасения, AlloSCT часто предлагается в качестве варианта, но следует иметь в виду, что неспособность достичь CR / CMR перед трансплантацией также является высокопрогностическим в аллогенных условиях. с более низкими PFS и OS по сравнению с трансплантированными в CR / CMR, и поэтому дополнительное преимущество процедур AlloSCT по сравнению с ASCT неизвестно у пациентов с высоким риском, у которых не удалось достичь полной ремиссии с помощью схем спасения SDCT. Обычная HDCT / ASCT может по-прежнему быть излечивающей у части пациентов с положительным перед трансплантацией FDG-PET, как сообщается в уже обсуждавшемся метаанализе Adams et al. 32 В недавней большой ретроспективной серии результатов AlloSCT сообщалось, что у пациентов с предтрансплантацией CR была значительно более низкая частота рецидивов по сравнению с пациентами, не находящимися в CR, 43% (95% ДИ 25–56) против 59% (95% ДИ 41– 69), P = 0,04. 87 Безрецидивная смертность (NRM) составила 13% на 100-й день и 24% через 2 года для всей когорты, что намного превышает таковую при аутотрансплантации, а общая 2-летняя ВБП составила 27%. В этом исследовании многие, но не все, ранее имели ASCT.NRM в другом недавнем исследовании, сообщающем об исходах только при трансплантации с пониженной интенсивностью, составлял 17% через 1 год. 86 С появлением таргетной терапии и иммунотерапии и недавних исследований, в которых они были объединены для улучшения показателей ответа, как обсуждалось выше, мы теперь расширили терапевтические возможности для достижения предтрансплантации CMR, которая предсказывает потенциально хорошие результаты для HDCT / ASCT, тем самым избегая риска АллоСКТ. В сочетании с использованием стратегий консолидации после HDCT / ASCT (RT и / или BV или поддерживающая терапия пембролизумабом), вероятно, будет меньше использовать AlloSCT в будущем, поскольку другие варианты будут включены в стандартную практику.Тандемная трансплантация редко используется у детей, и нет опубликованных серий у педиатрических пациентов, подтверждающих ее использование.

Рекомендация панели:

AlloSCT и тандемная SCT не рекомендуются пациентам со стандартным риском, которые по определению в этих рекомендациях являются FDG-PET отрицательными после одной или двух строк SDCT. У пациентов с высоким риском без предтрансплантации CR / CMR эти процедуры являются вариантом, но дополнительное преимущество перед традиционным HDCT / ASCT с добавлением RT после HDCT и / или поддерживающего BV неизвестно.

Долгосрочное наблюдение за протоколами Совета по медицинским исследованиям Соединенного Королевства для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей, 1980–1997 гг.

В таблице 1 показана общая выживаемость и выживаемость без событий в трех опубликованных испытаниях.

Таблица 1 Общая выживаемость и выживаемость без событий в трех последовательных исследованиях MRC 1980–1997

Исход лечения, специфичный для протокола

UKALLVIII (1980–1984) 7:

Тридцать девять из 825 пациентов, включенных в исследование, не прошли индукцию (не ремиттеры + смертность при индукции), что дает 95% ремиссии.Было 58 (7%) смертей в стадии ремиссии, шесть - от вторичных злокачественных новообразований, а выживаемость без событий (± 1 стандартная ошибка) составила 57% (± 1,7%) через 5 лет, 55% (± 1,7%) через 8 лет. и 54 (± 1,7%) через 10 лет (см. Таблицу 1). Среднее время наблюдения за выжившими составляет 16,7 года (диапазон 7,2–19,2 года). Кумулятивный риск изолированного рецидива ЦНС через 5 лет составил 9% (± 1,1%), а любого рецидива ЦНС - 14% (± 1,3%). Для 20 младенцев в возрасте до 1 года на момент постановки диагноза, получавших лечение по этому протоколу, EFS составлял 30% (± 10,2) через 10 лет.

У тех, кто получал индукционный даунорубицин (группа В), частота неудачных попыток индукции была в два раза выше - 6% (не ремитенты + смерть) по сравнению с группой А (3%), но уменьшалось количество рецидивов костного мозга, яичек и комбинированных рецидивов (30%). все рецидивы группа B, 38% группа A; P = 0,06 отношение шансов 0,8 с 95% доверительным интервалом 0,6–1,17), но не изолированного рецидива ЦНС. Смертность в ранней ремиссии также была выше у тех, кто получал даунорубицин (8% против 4% отправителей). Вследствие этих противоречивых тенденций не было значительного общего преимущества без событий или выживаемости при приеме даунорубицина.В последующих исследованиях было возможно значительное снижение как индукционных смертей после более выраженной миелосупрессии антрациклинами (в основном из-за грамотрицательного сепсиса), так и случаев ранней ремиссии (10 смертей от пневмонита и 9 из-за кори). существенно изменили выводы, сделанные о ценности индукционных антрациклинов (см. ниже, ссылки 9, 11). Для поздней рандомизации между 2 и 3 годами продолжающейся терапии больше рецидивов наблюдалось после прекращения терапии через 2 года (значение P для безрецидивной выживаемости 0.04), но это уравновешивалось 4% -ным уровнем смертности в период ремиссии при более длительном курсе терапии и более высокой частотой восстановления для тех, кто рецидивировал только после 2 лет лечения. Следовательно, в этом исследовании не было значительного улучшения выживаемости для тех, кто продолжал лечение в течение 3 лет.7

Пациенты не были разделены на группы по терапии на основе каких-либо исходных характеристик. В таблице 2 показаны результаты лечения в зависимости от имеющихся характеристик. Хотя выживаемость без событий превосходила все предыдущие протоколы UKALL и очень сравнима с результатами серии CCG 160, явно наблюдалось стойкое неблагоприятное влияние пола (мужской пол), возраста до 1 года, возраста> 10 лет, 14-й день. бластов и количества лейкоцитов выше 50 (особенно выше 100) и, по-видимому, линии Т-лимфоцитов, хотя в этом испытании это не зависело от представления количества лейкоцитов.Небольшое количество пациентов (девять) с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза получали еженедельно интратекально метотрексат для очистки спинномозговой жидкости и один раз при системной ремиссии краниоспинального облучения. У них не было ухудшения прогноза. Систематически регистрируемых данных о цитогенетических результатах при постановке диагноза было недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы о влиянии терапии на конкретные цитогенетически определенные подгруппы пациентов. В костные мозги на 14-й день обычно оценивали только <5% или <10% бластов: против бластов с более высоким числом бластов.Прогностическая сила не улучшилась при отсечении 10% взрывов. Подсчет бластных клеток на 14-й день (<5%) очень предсказывал исход ( P = 0,0002).

Таблица 2 Результаты лечения в соответствии с представленными особенностями (UKALLVIII 1980–1984)
UKALLX (1985–1990) 11:

Сорок из 1612 пациентов, включенных в исследование, не прошли индукцию (не ремиттирующие + смертельные случаи), что дало коэффициент ремиссии 98%. . В стадии ремиссии было 57 смертей (4%), 14 - после второго злокачественного новообразования. Показатели выживаемости без событий для всего испытания составили 62% (± 1.2) через 5 лет и 60% (± 1,2) как через 8, так и через 10 лет. Общая выживаемость составила 77% (± 1) через 5 лет и 71% (± 1,1) через 10 лет. Медиана последующего наблюдения выживших составляет 11,9 года с диапазоном от 2 до 14,8 лет (широкий диапазон объясняется тем, что один пациент потерян для последующего наблюдения через 2 года). Кумулятивный риск изолированного рецидива ЦНС составил 7% (± 0,7) через 5, 8 и 10 лет и 12% (± 0,9) для любого рецидива со стороны ЦНС (см. Таблицу 1). Для 25 младенцев в возрасте до 1 года на момент постановки диагноза бессобытийная выживаемость составила 27% (± 8,7) через 10 лет.

1171 ребенок был рандомизирован для получения интенсификации через 5 недель (группа B), 20 недель (группа C), обе (группа D) или ни один (группа A). 5-летняя выживаемость без заболевания составляет 71% (95% доверительный интервал 65–76%) для тех, кто получил два блока, по сравнению с 62% (56–68%) в группе B, 61% (55–67%) в группе B. группа C и 57% (50–63%) в руке A (без усиления). Преимущества интенсифицирующей терапии были замечены независимо от всех известных клинических проявлений, влияющих на исход, таких как возраст, пол и исходное количество лейкоцитов.Это испытание показало снижение смертности от индукции и ремиссии, а также улучшение выживаемости без признаков заболевания на 14% для тех, кто рандомизирован для получения двух курсов интенсифицирующей терапии. Все анализы результатов основаны на намерении лечить. У 26 пациентов назначенный дополнительный блок терапии не был назначен, поскольку родители или врач считали риск токсичности слишком высоким. В трех случаях был проведен дополнительный нераспределенный блок терапии. Тщательный анализ не смог выявить ни одной подгруппы детей, в которых интенсификация оказалась неэффективной.Это было четко проиллюстрировано исходом у женщин, которые изначально были отнесены к группе низкого риска. Сравнение результатов нерандомизированных девочек в возрасте 2–9 лет с низким исходным количеством лейкоцитов (<20 × 10 9 / л) и рандомизированных девочек было явно ограниченным из-за небольшого числа. Доля рецидивов среди этой группы женщин высокого риска, которые были рандомизированы, составляла шесть из 35 в группе A, восемь из 34 в группе B, семь из 35 в группе C и ни одного из 32 в группе D, соответственно.Основным преимуществом двух блоков лечения оказалось предотвращение рецидива костного мозга.

В таблице 3 показаны результаты в соответствии с представленными характеристиками: возраст, количество лейкоцитов и пол остаются наиболее значимыми прогностическими характеристиками, за которыми следует реакция на лечение, измеряемая процентом взрыва костного мозга на 14-й день. Наиболее значительный побочный эффект был отмечен у 31 пациента с костным мозгом M3 на 14 день (32% EFS по сравнению с 63% для пациентов с костным мозгом M1). На 14 день разница между пациентами с костным мозгом M1 и M2 была незначительной.Как и в случае UKALLVIII, дети с обычным или пре-B ALL показали лучшие результаты, чем дети с Т-клеточным иммунофенотипом при однофакторном анализе, но после стратификации по возрасту, полу и количеству лейкоцитов иммунофенотип больше не был значимым.

Таблица 3 Результаты лечения в соответствии с представленными особенностями (UKALLX 1985–1990)

Пятнадцать пациентов с синдромом Дауна, которые лечились в этом исследовании и участвовали в рандомизации, имели худший прогноз, в основном из-за увеличения связанной с лечением смертности, с 10 из 15 пострадавших событий (2 P = 0.02) либо смерть в стадии ремиссии, либо поздние рецидивы костного мозга (после отсрочки лечения) .11 Заболевание ЦНС на момент постановки диагноза не дало общего неблагоприятного прогноза для 29 пациентов, выявленных в этом исследовании. У 51% пациентов были успешные цитогенетические анализы, а в группе пациентов с высокой гипердиплоидией исход был более благоприятным. Прогноз был хуже для пациентов с t (4; 11) и t (9; 22). У 16 пациентов с t (1; 19) исход был более благоприятным.11 Однако следует выразить осторожность из-за неполноты данных по всей когорте.

UKALLXI (1990–1997) 9:

Четырнадцать из 2090 детей, включенных в исследование, подверглись неудачной индукции (не передающие курс лечения = смертельные случаи), что дало коэффициент ремиссии 99%. Поскольку в этот период более 90% всех детей с острым лимфобластным лейкозом в Соединенном Королевстве были включены в исследования MRC, практически все участвующие врачи, как правило, лечились по этому протоколу. Однако не требовалось регистрировать пациентов в этом испытании до 28 дня, когда была проведена первая рандомизация. Когда этот очень высокий уровень ремиссии стал очевиден, был проведен обзор всех участвующих центров, чтобы установить, были ли пациенты, умершие до официальной регистрации.Действительно, было идентифицировано небольшое количество пациентов, включая тех пациентов, чьи врачи намеревались лечить по протоколу, но не зарегистрировали их из-за ранней смерти. С их включением общий уровень ремиссии все еще составлял 98%. В стадии ремиссии было 36 смертей (2%), девять - у пациентов со вторичными злокачественными новообразованиями. Выживаемость без событий для всего испытания составила 63% (± 1,1) через 5 лет, с общей выживаемостью 85% (± 0,8) через 5 лет и 81% (± 1,0) через 8 лет, со средней продолжительностью периода наблюдения. набор для выживших из 5 человек.7 лет (диапазон 2,5–9,1) на момент переписи (31 октября 1999 г.). Совокупный риск изолированного рецидива ЦНС составил 7% (± 0,6) через 5 и 8 лет и 15% (± 0,8) для любого рецидива в ЦНС (см. Таблицу 1). В таблице 4 показаны результаты лечения в зависимости от имеющихся характеристик. Прогностическое значение мужского пола, возраста> 10 лет и белого количества> 50 × 10 9 / л сохраняется, как и наличие t (9; 22) и t (4; 11). Линия Т-клеток как таковая имеет значение при одномерном анализе, но не при стратификации по количеству белых, возрасту и полу.Заболевание ЦНС на момент постановки диагноза не имело прогностического значения. В этом испытании произошли изменения в оценке раннего ответа с 14 по 8 день процентного содержания бластов костного мозга. После изменения протокола после мая 1992 г., когда индукция даунорубицина была прекращена, стало возможным проводить анализ эффекта при индукции даунорубицина. В этом направлении ранее были зарегистрированы первые 1419 детей, участвовавших в испытании19, и 342 ребенка получали даунорубицин, а на момент подготовки отчета 1077 детей не получали.44% реципиентов даунорубицина полностью очистили свой костный мозг от бластных клеток через 8 дней, по сравнению только с 13% нереципиентов (χ 2 = 158,2, значение P <0,0001). Кроме того, у 9% пациентов, получавших даунорубицин, но у 15% из тех, кто не получал, на 8-й день было более 80% бластов (χ 2 = 7,7, P , значение 0,006). В обеих группах независимо друг от друга скорость выздоровления коррелировала с безрецидивной выживаемостью, но при сравнении двух групп между собой не было существенной разницы в общем исходе ни с точки зрения безрецидивной, ни безрецидивной выживаемости.19

Таблица 4 Результаты лечения в соответствии с представленными особенностями (UKALLXI 1990–1997)

Те, у кого был костный мозг M3 на 8-й день, имели значительно более высокую вероятность рецидива, но дискриминация была меньше, чем наблюдаемая в UKALLX с отсечением 14-го дня. Предварительный анализ рандомизированных вопросов в UKALLXI демонстрирует 5-летнюю безрецидивную выживаемость для тех, кто получил третий блок интенсификации на 35 неделе (68% с 95% доверительным интервалом 64–72% по сравнению с 60% (95% C .I. 56–64) у получивших только два блока усиления. Разница в основном связана с меньшим количеством рецидивов костного мозга среди пациентов, получивших три импульса интенсификации (частота рецидивов 24% против 30%), хотя, кроме того, частота экстрамедуллярных рецидивов также была незначительно ниже (9% против 11). %). Влияние на общую бессобытийную выживаемость остается значительным (2 P = 0,003), если эти события до 35 недели (время, когда фактически была проведена третья блокада) были исключены.Третий блок существенно не повлиял на общую выживаемость, поскольку, по-видимому, выживаемость была несколько лучше у тех, кто не получил третий импульс усиления. Этот третий блок интенсификации оказался полезным для всех подгрупп, определенных по возрасту, белому количеству, иммунофенотипу или международным группам риска. Число пациентов с Т-клеточной болезнью составляло только 35 в стандартной группе риска Rome / NCI и 82 в группе высокого риска, но это единственная группа, для которой не удалось продемонстрировать явную пользу для третьего блока.Учитывая небольшое количество (с широкими доверительными интервалами), результат все еще может представлять собой либо нулевой эффект, либо действительно небольшое преимущество для интенсификации.9 Когда данные были объединены с теми пациентами в последующем исследовании ALL '97, которые также были рандомизированы между тремя и два блока, был продемонстрирован одинаковый результат.9

Анализ внутри групп в соответствии с терапией, направленной на ЦНС, дал очень похожие результаты для эффекта третьего блока в каждой группе, без значительного взаимодействия между терапией, направленной на ЦНС, и эффектом третье усиление.1513 пациентов были рандомизированы между длительным курсом интратекального введения метотрексата и высокими дозами метотрексата с интратекальной терапией. По предварительному анализу изолированные рецидивы ЦНС были значительно ниже при высокой дозе метотрексата в 3% по сравнению с 6% для тех, кто получал метотрексат интратекально (2 P = 0,07), а для любого рецидива со стороны ЦНС значения составляли 11% и 15% (2 P = 0,02). Не было значительных различий в показателях смертности при ремиссии при лечении ЦНС или рецидивах, не связанных с ЦНС (26% для тех, кто получал только интратекально, и 24% для тех, кто получал высокие дозы метотрексата, 2 P = 0.9). Выживаемость без заболевания при рандомизированном лечении ЦНС составила 66% для высоких доз метотрексата и 62% для интратекального метотрексата (2 P = 0,2). Таким образом, хотя отдельные рецидивы ЦНС были уменьшены с помощью высоких доз системного метотрексата в этом испытании, не было продемонстрировано значительного преимущества с точки зрения безрецидивной или общей выживаемости при добавлении этого метода лечения16. лекарство и фолиновая кислота проводятся для оценки того, повлияли ли эти факторы на исход.Триста тринадцать пациентов, которые были рандомизированы для получения либо краниальной лучевой терапии, либо высоких доз метотрексата на основании количества белого> 50 × 10 9 / л. Эта рандомизация была проведена в следующем испытании ALL '97. Промежуточный анализ не показал значительных различий в отношении изолированного рецидива в ЦНС, любого рецидива в ЦНС, рецидивов вне ЦНС, безрецидивной или общей выживаемости между двумя группами. Следует проявлять осторожность в отношении этих данных ввиду небольшого числа участвующих и того факта, что рандомизация только что завершилась (Ф. Хилл, личное сообщение).

Младенец ALL

В период с 1980 по 1990 год дети младше 1 года на момент постановки диагноза имели право на участие в исследованиях (VIII и X). Цифры бессобытийной выживаемости, составлявшие 30% в период с 1980 по 1984 год и 27% в период с 1985 по 1990 год (см. Таблицы 2 и 3), были сопоставимы с отчетами других испытаний, но неутешительны. Был введен новый нерандомизированный пилотный протокол, использующий комбинацию терапии ОЛЛ и ОМЛ (5-летний EFS 22%) .20 С последующей модификацией, это лечение использовалось в период с 1992 по 1999 год для 86 пациентов с пятилетним событием. -свободная выживаемость 35% (Chessells, июль 2000 г., личное сообщение).

Результаты лечения по критериям Рима / NCI и происхождению в каждую эпоху

Все последовательные пациенты в каждую эпоху лечения были включены в единый протокол лечения и соответствовали критериям рандомизации испытаний. Процент пациентов из Великобритании с ALL, пролеченных в этих испытаниях, вырос с 80% в UKALLVIII до более 90% в UKALLX и XI. Следовательно, результаты и анализ исходов по прогностическим признакам представляют почти полную картину реакции населения на конкретные методы лечения в каждый период времени.

Таблица 5 показывает выживаемость без событий по критериям Rome / NCI и по происхождению для всех пациентов, получавших лечение в каждый период времени в соответствующем исследовании. Младенцы в возрасте до 1 года исключаются из этого анализа, поскольку не было единообразного участия в каждом из испытаний для этой группы участвующих врачей, а в эпоху 1990–1997 гг. Проводилось отдельное нерандомизированное испытание. В тексте отдельно приведены результаты для младенцев за 1980–1990 гг. Пациенты с неопределенной родословной также исключены из этой таблицы.Доля пациентов со стандартным риском по критериям NCI в этих испытаниях составляет 65–70%, а пациентов с высоким риском - 30–35%. 5-летняя и 8-летняя выживаемость без явлений прогрессивно улучшалась в каждом последующем испытании для линии В-клеток стандартного риска ОЛЛ. Критерии NCI четко определили пациентов с клонами В-клеток и более неблагоприятным исходом, но для этих пациентов с высоким риском выживаемость со временем существенно не улучшилась (1980–1997). Только для T-cell ALL критерии UKALLX четко определяли менее благоприятную прогностическую группу.Не наблюдается последовательного улучшения со временем для небольшого числа пациентов с Т-лимфоцитами стандартного риска, тогда как для пациентов с Т-лимфоцитами высокого риска наблюдается более благоприятная тенденция. В целом в UKALLX и XI пациенты с Т-клетками высокого риска, по-видимому, не чувствуют себя значительно хуже, чем пациенты с Т-лимфоцитами высокого риска, в то время как пациенты с Т-лимфоцитами стандартного риска, по-видимому, испытывают больше событий, чем пациенты с ОЛЛ B-линии и стандартным риском. Особенности.

Таблица 5 Выживаемость без событий по критериям Rome / NCI и клеточная линия по испытаниям в эпоху 1980–1997 (анализы исключают детей в возрасте до 1 года на момент постановки диагноза и детей с неопределенным происхождением)

В таблице 6 показаны результаты с использованием Rome / NCI критерии (и происхождение) по группе лечения для UKALLVIII (исследование 1980–1981 и исследование 1981–1984).Критерии NCI определили последовательную прогностическую значимость для ОЛЛ B-линии, хотя в нерандомизированном исследовании и в группе B исследования (пациенты, получавшие даунорубицин) она была более четкой, чем в группе A. Эта вариация и противоречивый характер. для T-ALL может быть результатом относительно небольшого числа участвующих. Также включены данные для тех, кто рандомизировал от 2 до 3 лет терапии для тех, кто достиг 2-летнего срока. Критерии NCI больше не определяют группу неблагоприятного прогноза в этом исследовании после 2 лет лечения.

Таблица 6 Результаты лечения по критериям ROME / NCI и по происхождению 1980–1984

В таблице 7 показаны результаты за период 1985–1990 годов для пациентов, рандомизированных в UKALLX. Эти цифры не включают пациентов с неопределенной родословной ОЛЛ, 29 пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза (у семи из которых также было начальное количество лейкоцитов ≥100), которым была назначена группа B плюс краниоспинальное облучение, 205 пациентов с количеством белых> 100 × 10 9 / л, которые были распределены (не рандомизированы) для группы D или для получения аллогенного трансплантата костного мозга, если у них был совместимый родственный брат, 15 и до апреля 1988 г. женщины в возрасте 2–9 лет ( n = 207) с белым количество клеток <20 × 10 9 / л (которые изначально не были рандомизированы из-за предполагаемой токсичности интенсификации).Данные демонстрируют преимущество двух модулей интенсификации, которое является наиболее значительным у пациентов со стандартным риском ОЛЛ B-линии. Цифры слишком малы, чтобы определить истинную пользу интенсификации для пациентов T-линии стандартного риска. Для пациентов с высоким риском (определяемых критериями NCI) любой линии преимущества интенсификации демонстрируются менее последовательно.

Таблица 7 Результаты лечения по группам риска NCI и по происхождению 1985–1990 (UKALL X)

В таблице 8 показаны результаты лечения по критериям NCI и по происхождению для UKALLXI 1990–1997.Для лейкемии линии B в течение первого года исследования, когда пациенты были рандомизированы между группой C UKALLX и группой D, критерии NCI не всегда определяли прогностическую значимость, но после того, как все пациенты получали два или три модуля усиления, наблюдалось четкое определение между пациентами со стандартным и высоким риском, с большей пользой для пациентов со стандартным риском при использовании трех модулей интенсификации. С T-линией снова была очень противоречивая модель, и, хотя цифры небольшие, нет преобладающей тенденции к пользе для третьего блока интенсификации.Аналогично, при терапии, направленной на ЦНС, интратекальный метотрексат не ассоциировался с благоприятным исходом у четырех пациентов с Т-клеточным ОЛЛ в группе высокого риска, в то время как, наоборот, высокие дозы метотрексата, по-видимому, были связаны с худшим прогнозом у 21 пациента со стандартным лечением. риск. Эти вариации почти наверняка являются отражением небольшого числа участвующих.

Таблица 8 Результаты лечения по группам риска (Римские критерии / критерии NCI) и происхождению: UKALL XI (1990–1997)

Общие выводы по прогностическим факторам

На протяжении периода 1980–1997 годов особенности, последовательно связанные с более благоприятным прогнозом включают женский пол в возрасте от 1 до 9 лет, количество белых менее 50 × 10 9 / л и тех, кто достиг статуса M1 (5% взрыва костного мозга) на 8-й или 14-й день.Статус M3 на 14-й день был предиктором неблагоприятного исхода и более распространенным, чем M3 на 8-й день.

Кривые выживаемости

На рисунке 2 показана общая выживаемость по испытаниям, которая составила 65% в UKALLVIII (1980–1984) и 71% в UKALLX. (1985–1990) через 10 лет, а в UKALLXI - 80% через 9 лет (81% через 8 лет, таблица 1). Сопоставимые показатели бессобытийной выживаемости (рис. 3) составляют 54% для UKALLVIII, 60% для UKALLX (10 лет) и 60% для UKALL XI (8 и 9 лет). На рис. 4 показан совокупный риск изолированного рецидива ЦНС 9% для UKALLVIII, 7% для UKALLX (10 лет) и 7% для UKALLXI через 8 лет.На Рисунке 5 показаны 8-летние показатели любого рецидива со стороны ЦНС: 14%, 12% и 5%, соответственно, в трех исследованиях.

Рис. 2

Общая выживаемость для трех испытаний UKALL: VIII (1980–1984), X (1985–1990), XI (1990–1997).

Рис. 3

Выживаемость без событий в трех последовательных испытаниях ALL (1980–1997).

Рис. 4

Суммарный риск развития изолированного рецидива центральной нервной системы (ЦНС) при испытаниях. Показатели 8-летнего EFS в UKALL VIII (1980–1984), 9% (± 1.1), в UKALLX (1985–1990) 7% (± 0,7) и в UKALLXI (1990–1999) 7% (± 0,6).

Рисунок 5

Кумулятивный риск развития любого рецидива ЦНС по данным исследования UKALL (1980–1997). К 8 годам риск составляет 14% (± 1,3), 12% (± 0,9) и 15% (± 0,9) соответственно в исследовании VIII, X и XI.

Вторичный анализ данных исследования профилактики рецидивов курения

Абстракция

Фон

Предыдущие исследования показали, что курение и отказ от курения могут быть связаны с качеством жизни, связанным со здоровьем (HRQoL).В этом исследовании мы сравнили изменения в HRQoL у людей, которые воздерживались от курения, с людьми, которые снова бросили курить.

Методы

Это был вторичный анализ данных исследования вмешательства по профилактике рецидивов у 1407 лиц, бросивших курить в краткосрочной перспективе. Европейское качество жизни -5 измерений (EQ-5D) измеряло HRQoL на исходном уровне, через 3 и 12 месяцев. Результатом было постоянное воздержание от курения от 2 до 12 месяцев и 7-дневное курение через 3 и 12 месяцев. Мы использовали непараметрический тест на различия в оценках полезности EQ-5D и тест хи-квадрат для дихотомической реакции на каждое из пяти измерений EQ-5D.Был проведен многомерный регрессионный анализ для оценки связи между рецидивом курения и качеством жизни человека или проблемами тревоги / депрессии.

Результаты

Средний тарифный балл EQ-5D на исходном уровне составлял 0,8252. У людей, которые сохраняли воздержание, наблюдалось статистически незначимое увеличение показателя EQ-5D (среднее изменение 0,0015, P = 0,88), в то время как возвращение к курению было связано со статистически значимым снижением показателя EQ-5D (среднее изменение -0,0270, P = 0,004).После корректировки нескольких исходных характеристик изменение полезности в течение исходного уровня и 12 месяцев было статистически значимо связано с постоянным воздержанием с разницей 0,0288 (95% ДИ: от 0,0006 до 0,0571, P = 0,045) между рецидивирующими и постоянно бросающими курить. Единственная разница в показателях качества жизни между теми, у кого случился рецидив, и теми, кто сохранял воздержание, заключалась в доле участников с проблемами тревоги / депрессии через 12 месяцев (30% против 22%, P = 0.001). Рецидив курения был связан с одновременным увеличением проблем с тревогой / депрессией.

Выводы

Люди, которые на короткое время воздерживаются от курения, но впоследствии возвращаются к курению, имеют пониженное качество жизни, что проявляется в основном из-за ухудшения симптомов тревоги и депрессии. Необходимы дальнейшие исследования для более полного понимания взаимосвязи между курением и качеством жизни, связанного со здоровьем, а также для разработки мер по прекращению курения с учетом влияния тревоги или депрессии на курение.

Образец цитирования: Song F, Bachmann MO, Aveyard P, Barton GR, Brown TJ, Maskrey V, et al. (2018) Рецидив курения и качество жизни, связанное со здоровьем: вторичный анализ данных исследования профилактики рецидивов курения. PLoS ONE 13 (11): e0205992. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0205992

Редактор: Jacobus P. van Wouwe, TNO, NETHERLANDS

Поступила: 15 марта 2018 г .; Одобрена: 3 октября 2018 г .; Опубликован: 20 ноября 2018 г.

Авторские права: © 2018 Song et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Минимальный набор анонимных данных для этого исследования доступен по адресу https://people.uea.ac.uk/en/persons/fujian-song/datasets, а также представлен в виде файла вспомогательной информации.

Финансирование: Этот проект финансировался программой оценки медицинских технологий NIHR (проект 09/91/36).Посетите веб-сайт программы HTA для получения более подробной информации https://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/programmes/hta/099136/#/ на страницу проекта. Взгляды и мнения, выраженные в нем, принадлежат авторам и не обязательно отражают точку зрения Министерства здравоохранения.

Конкурирующие интересы: PA провела специальные консультации и исследования для фармацевтической промышленности (Pfizer) по вопросам отказа от курения, а THB получила финансирование на исследования и лекарственные препараты от Pfizer, Inc, что не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE. по обмену данными и материалами.Никаких других конкурирующих интересов не заявлено; никаких других отношений или действий, которые могли бы повлиять на представленную работу.

Общие сведения

Курение сигарет остается главной предотвратимой причиной преждевременной смерти во всем мире [1]. Результаты предыдущих исследований показали, что курение отрицательно связано с качеством жизни [2, 3], а отказ от курения связан с уменьшением депрессии и тревожности и улучшением качества жизни [4, 5]. Исследование показало, что уровень счастья у бывших курильщиков, которые бросили курить по крайней мере на год, был таким же, как у никогда не куривших, и выше, чем у нынешних курильщиков [6].Однако неясно, увеличивает ли попытка или неудача бросить курить уровень психологического дистресса и депрессии [7–10]. В некоторых исследованиях сообщается о значительной связи между рецидивом курения и проблемами психического здоровья [11, 12], в то время как другое исследование не обнаружило большей тенденции к рецидиву у бросивших курить с ухудшенным психическим здоровьем [13]. Исследования, показывающие, что рецидив связан с одновременными изменениями качества жизни или настроения, не могут определить причинно-следственную связь между ними, и эти эффекты могут работать в обоих направлениях.

В рандомизированном контролируемом исследовании мы оценили эффективность различных буклетов самопомощи для предотвращения рецидива курения у людей, которые бросили курить в течение четырех недель, и не обнаружили различий между группами испытаний в отношении рецидива курения через 12 месяцев [14, 15]. Здесь мы сравнили изменения связанного со здоровьем качества жизни (HRQoL) у людей, которые сохраняли воздержание от курения, с людьми, которые снова бросили курить. Мы также исследовали, были ли проблемы тревоги или депрессии связаны с последующим рецидивом курения или рецидив курения был связан с последующими проблемами тревоги или депрессии.

Методы

Это вторичный анализ данных рандомизированного исследования (ISRCTN36980856) по профилактике рецидивов курения [14, 15]. Исследование было одобрено с точки зрения этики исследований (ссылка на REC Национальной службы этики исследований Великобритании: 11 / EE / 0091 от 20.04.2011), и всем участникам была предоставлена ​​подробная информация об исследовании и они подписали форму согласия перед участием. Набор участников проводился в период с августа 2011 года по июнь 2013 года, а последующее наблюдение за участниками было завершено к июлю 2014 года.Обратите внимание, что дата начала набора, указанная в реестре ISRCTN (01.06.2011), была неправильной, и мы подтверждаем, что набор участников фактически начался с августа 2011 года после регистрации испытания 25.07.2011. Авторы также подтверждают, что все текущие и связанные испытания этого вмешательства зарегистрированы. В исследование были включены 1407 лиц, бросивших курить, с подтвержденным содержанием окиси углерода (CO) через 4 недели после даты отказа в клиниках по отказу от курения. В исследование были исключены бросившие курить беременные, не умеющие читать буклеты на английском языке или моложе 18 лет.Участники получили либо комплект обучающих буклетов, либо одну листовку для предотвращения рецидива курения, и их наблюдали через 3 и 12 месяцев после даты отказа от курения. Не было различий между экспериментальными группами в возникновении первичной конечной точки в исследовании, пролонгированном воздержании от 4 до 12 месяцев (по оценке самоотчета не более пяти сигарет в целом, и подтверждено CO <10 ppm через 12 месяцев). следовать за). В текущем исследовании мы использовали обычное непрерывное воздержание в качестве результата курения, определяемого аналогично первичной конечной точке, но от исходного уровня (через 1 месяц после даты отказа от курения) до 12 месяцев последующего наблюдения.Кроме того, мы также собрали данные о 7-дневных самоотчетах о курении через 3 и 12 месяцев после отказа от курения.

Для оценки уровней HRQoL использовался европейский инструмент качества жизни-5 измерений-3 уровня (EQ-5D) [16]. Участников попросили заполнить вопросы EQ-5D на исходном уровне (через 1 месяц после даты отказа), а также через 3 и 12 месяцев после даты отказа. Инструмент EQ-5D имеет 5 измерений: мобильность, уход за собой, обычная активность, боль / дискомфорт и тревога / депрессия. Для каждого измерения есть три возможных ответа: «нет проблем», «некоторые или умеренные проблемы» и «серьезные или крайние проблемы».В текущем исследовании данные EQ-5D были проанализированы с использованием двух методов; оценки полезности, основанные на EQ-5D и дихотомизации ответов по каждому из пяти измерений EQ-5D.

ответов на параметры EQ-5D были преобразованы в оценку полезности (шкала, в которой смерть равна 0, а полное здоровье 1) с использованием тарифа York A1 [17,18]. Тариф York A1 позволяет присвоить значение каждому состоянию здоровья EQ-5D, где эти баллы основаны на предпочтениях большой выборки населения Великобритании.Поскольку оценки EQ-5D не имеют нормального распределения, различия в оценках EQ-5D между группами были проверены с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (двухвыборочный критерий суммы рангов Вилкоксона). Для упорядоченных групп мы использовали непараметрический критерий тренда (расширение критерия суммы рангов Вилкоксона) [19]. Мы также рассчитали изменения в оценке полезности для отдельных участников между исходным уровнем и 3 или 12 месяцами. Хотя распределение исходных оценок EQ-5D было асимметричным, данные об изменениях в оценке полезности от исходного уровня к моменту времени наблюдения были распределены симметрично.Предыдущее исследование сравнивало различные методы и показало, что обычная регрессионная модель методом наименьших квадратов (МНК) приемлема для анализа тарифных данных EQ-5D [2]. Поэтому в качестве основного анализа мы выполнили анализ линейной регрессии OLS, чтобы оценить взаимосвязь между изменением показателя полезности в качестве результата и статусом курения в качестве независимой переменной после поправки на несколько исходных переменных. Базовыми переменными, скорректированными в ходе анализа, были возраст, пол, замужем или проживаете с партнером, безработный или нет, низкий уровень образования, бесплатный рецепт и первая сигарета в течение 5 минут после пробуждения перед тем, как бросить курить.

Участники, включенные в текущее исследование, были относительно здоровыми, с небольшой долей «серьезных или экстремальных проблем» по индивидуальным параметрам EQ-5D. Таким образом, ответы на каждый из параметров EQ-5D были разделены на две категории: «нет проблем» и «некоторые или серьезные проблемы», объединив «некоторые или средние проблемы» и «серьезные или экстремальные проблемы» [2]. Мы использовали критерий хи-квадрат, чтобы проанализировать связь между результатом курения и проблемами по каждому из пяти параметров EQ-5D.Поскольку различия в показателях HRQoL были связаны в основном с проблемами в измерении тревожности / депрессии, мы исследовали связь между изменениями в статусе курения и изменениями проблем тревожности / депрессии.

Stata / IC версии 13.1 использовался для статистического анализа, и статистическая значимость была определена как двусторонний P <0,05.

Результаты

Основные характеристики участников исследования показаны в таблице 1. Средний возраст участников составлял 47,8 года (стандартное отклонение 13.8). Из 1407 участников 52,7% составляли женщины, 61,6% состояли в браке или проживали с партнером, 52,6% имели оплачиваемую работу, 32,1% имели уровень образования A или выше и 56,3% получали бесплатный рецепт (бесплатный рецепт определен в таблице 1. ). Что касается истории курения, 55,5% участников выкуривали 20 или более сигарет в день и 42,2% выкуривали первую сигарету после пробуждения перед текущей попыткой бросить курить. Из участников 88,9% ранее пытались бросить курить, а 71,6% сумели бросить курить более чем на 4 недели.Доля участников, живущих с курящим партнером, составила 18,3%.

Число людей, заполнивших анкету EQ-5D-3L, составляло 1348 (95,8%) на исходном уровне, 1290 (91,7%) при контрольном обследовании через 3 месяца и 1171 (83,2%) при контрольном обследовании через 12 месяцев. Средний тарифный балл EQ-5D на исходном уровне составлял 0,8252. В двухпараметрическом анализе исходные показатели EQ-5D были статистически значимо связаны с возрастом, разведенным или разлученным, статусом занятости, уровнем образования, получением бесплатного рецепта, заядлыми курильщиками до отказа и предыдущей историей отказа от курения (Таблица 1).Результаты многофакторного регрессионного анализа показали, что исходные показатели EQ-5D были независимо и отрицательно связаны с возрастом (P <0,001), принадлежностью к женщине (P = 0,002), безработицей (P <0,001) и первой сигаретой в течение 5 минут после пробуждения ( P <0,001) после поправки на другие базовые характеристики.

После исключения трех участников, которые умерли до 12 месяцев наблюдения, доля постоянного воздержания от исходного уровня до 12 месяцев составила 32,4%. Средние показатели полезности EQ-5D на исходном уровне, через 3 и 12 месяцев по результатам курения показаны в таблице 2.Различия в оценке полезности EQ-5D между рецидивирующими и постоянно бросающими курить были статистически недостоверными на исходном уровне и через 3 месяца, но были статистически значимыми через 12 месяцев (P = 0,040). Среднее изменение показателя полезности EQ-5D между исходным уровнем и 12 месяцами составило -0,0270 (значительно ухудшилось, P = 0,004) для пациентов с рецидивом и 0,0015 (незначительно улучшилось, P = 0,883) для лиц, продолжающих бросать курить. После корректировки нескольких исходных характеристик изменение полезности в течение исходного уровня и 12 месяцев было статистически значимо связано с постоянным воздержанием с разницей в 0.0288 (95% ДИ: от 0,0006 до 0,0571, P = 0,045) между рецидивирующими и постоянно бросающими курить.

Для конкретных параметров EQ-5D статус курения через 12 месяцев не был статистически значимо связан с проблемами мобильности, самообслуживания, обычной активности, а также боли или дискомфорта на исходном уровне и при последующем наблюдении (рис. 1). Из пяти параметров EQ-5D только проблемы с тревогой / депрессией через 12 месяцев были статистически значимо связаны с рецидивом курения (30% для рецидивов против 22% для тех, кто постоянно бросает курить, P = 0.001).

Рис. 1. Доля участников с некоторыми / серьезными проблемами в различных измерениях EQ-5D в результате постоянного воздержания.

В каждом измерении EQ-5D «некоторые проблемы» и «серьезные проблемы» были объединены как «некоторые / серьезные проблемы». Различия в «некоторых / серьезных проблемах» между рецидивом и воздержанием были статистически значимыми только для измерения тревожности / депрессии через 12 месяцев (P = 0,001).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0205992.g001

Взаимосвязь между курением, о котором сообщалось во время двух последующих наблюдений, и некоторыми / серьезными проблемами в измерении тревоги или депрессии показаны в таблице 3.Проблемы тревоги / депрессии на исходном уровне не были достоверно связаны с рецидивом курения через 3 месяца (P = 0,112) или через 12 месяцев (P = 0,841), а проблемы тревоги / депрессии через 3 месяца не были достоверно связаны с рецидивом курения через 12 месяцев ( P = 0,354). Рецидив курения через 3 месяца не был статистически значимо связан с проблемами тревоги / депрессии через 12 месяцев (OR 1,22, 95% ДИ 0,87–1,71; P = 0,246). Однако рецидив курения через 3 или 12 месяцев был статистически связан с проблемами тревоги / депрессии в те же временные точки (таблица 3).

Рис. 2 показывает долю участников с проблемами тревожности / депрессии путем дальнейшего разбиения на группы статуса курения на исходном уровне, через 3 и 12 месяцев. Доля проблем с тревогой / депрессией среди участников, которые воздерживались как в 3, так и в 12 месяцев, составляла 27% на исходном уровне и несколько снизилась до 22% через 3 месяца и 23% через 12 месяцев. Для участников, которые не курили в 3 месяца, но курили в 12 месяцев, доля проблем с тревогой / депрессией была выше через 12 месяцев (31%) по сравнению с исходным уровнем (27%) и 3 месяцами (23%).Интересно отметить колебания проблем с тревогой / депрессией среди участников, которые курили в 3 месяца и не курили в 12 месяцев; доля проблем с тревогой / депрессией была несколько высокой на исходном уровне (32%), значительно увеличилась через 3 месяца (45%), а затем значительно снизилась через 12 месяцев (24%). Участники, которые сообщили о курении как в 3, так и в 12 месяцев, имели высокую долю проблем с тревогой / депрессией на исходном уровне (36%) и при двух последующих наблюдениях (42% и 36% соответственно).

Обсуждение

В текущем исследовании средний балл полезности EQ-5D был равен 0.8252 (стандартное отклонение 0,2594) на исходном уровне и 0,8072 (стандартное отклонение 0,2456) через 12 месяцев, что аналогично баллу, полученному для репрезентативной выборки бывших курильщиков в Англии, 0,8225 (стандартное отклонение 0,2512) [2]. Было обнаружено, что полезность EQ-5D на исходном уровне была отрицательно связана с определенными характеристиками участников, включая пожилой возраст, принадлежность к женщине, безработицу и тяжелое курение перед тем, как бросить курить. При последующем наблюдении у тех, у кого случился рецидив, было более низкое качество жизни, в то время как у тех, кто придерживался воздержания, наблюдалось небольшое и незначительное повышение HRQoL.Разница в HRQoL между рецидивирующими и постоянно бросающими курить при последующем наблюдении была статистически значимой и объяснялась изменениями тревожности или депрессии, без каких-либо данных об изменениях в других параметрах EQ-5D.

Исследование населения Англии в целом показало, что у заядлых курильщиков более низкое качество жизни по всем пяти параметрам EQ-5D по сравнению с никогда не курившими [2]. В текущем исследовании краткосрочных бросивших курить анализ параметров EQ-5D показал, что различия в HRQoL между рецидивирующими и постоянно бросающими курить в основном связаны с проблемами в измерении тревожности / депрессии.Этот результат согласуется с результатами предыдущего исследования, в котором изучалась взаимосвязь между отказом от курения и качеством жизни человека с использованием EQ-5D [20]. Связь между тревогой / депрессией и курением или отказом от курения сложна, и результаты различных исследований часто противоречивы. Например, недавнее исследование не обнаружило долгосрочного воздействия отказа от курения на депрессию, хотя депрессия снижает вероятность отказа от курения [21]. Поскольку курильщики часто используют сигареты, чтобы попытаться справиться со стрессом и тревогой, многие курильщики и некоторые медицинские работники ошибочно полагают, что отказ от курения усугубит симптомы стресса и тревоги [22].Это мнение может возникнуть из-за того, что симптомы отмены табака включают тревогу и депрессию сразу после воздержания, хотя симптомы отмены длятся всего несколько недель [23]. Однако многие предыдущие исследования показали, что неудачные попытки бросить курить могут усилить тревогу или депрессию [7–9, 24, 25], а успешное прекращение курения снижает стресс и тревогу [4–6, 22].

Проспективное исследование, опубликованное в 1990 г., изучило связь между изменениями уровня стресса и изменениями в статусе курения и пришло к выводу, что эта связь, возможно, была двунаправленной [5].Хотя связь между изменениями в статусе курения и изменениями уровня стресса постоянно наблюдалась в других исследованиях [22, 26], причинно-следственная связь остается неопределенной. В недавнем исследовании Тейлора и его коллег [13] ухудшение психического здоровья после достижения и сохранения воздержания до четырех месяцев не предсказывало возврат к курению через 12 месяцев. В текущем исследовании мы обнаружили, что рецидив курения сопровождался одновременным повышением тревожности или депрессии.Однако проблемы с тревогой или депрессией на исходном уровне или через 3 месяца не были связаны с рецидивом курения через 12 месяцев (таблица 3, рис. 2). Также интересно отметить, что возврат к курению через 3 месяца был связан с увеличением тревожности и депрессии в то время, в то время как возвращение к воздержанию через 12 месяцев было связано со снижением тревожности и депрессии через 12 месяцев (рис. 2).

Воздействие тревоги или депрессии на рецидив курения может происходить быстро и с небольшой задержкой, так что курение тесно связано с настоящим, а не с предыдущим психическим состоянием.Это может объяснить, почему ухудшение психического здоровья не предсказывало рецидив курения через восемь месяцев в предыдущем исследовании [13]. Однако, как неудачная попытка бросить курить, возврат к курению сам по себе, скорее всего, станет стрессовым инцидентом. В отличие от непосредственного воздействия тревоги и депрессии на рецидив курения, положительное влияние отказа от курения на тревогу или депрессию может не ощущаться сразу и часто может осложняться симптомами отмены. Следовательно, люди с психическими заболеваниями чаще курят и реже бросают курить, чем люди без психических заболеваний [27].Хотя накопленные данные свидетельствуют о том, что отказ от курения улучшает психическое здоровье и снижает уровень стресса или депрессии в долгосрочной перспективе, требуются дополнительные усилия для управления стрессом и другими депрессивными симптомами с помощью вмешательств по отказу от курения, при этом подчеркивая эти потенциальные более длительные преимущества для психического здоровья.

Сильные стороны и ограничения

Это первое исследование, в котором изучаются изменения в HRQoL на основе EQ-5D у большого числа людей, бросивших курить в течение нескольких недель после лечения для прекращения курения.В исследовании представлены данные о показателях полезности на основе EQ-5D в зависимости от статуса рецидива курения, которые помогут оценить долгосрочную экономическую эффективность и экономическую целесообразность вмешательств по прекращению курения и борьбе против табака [28]. Измеряя статус EQ-5D на исходном уровне, через 3 и 12 месяцев, и собирая данные о статусе курения через 3 и 12 месяцев, мы смогли исследовать связь между изменениями в статусе курения и изменениями в HRQoL (в частности, изменениями тревожности / депрессии). проблемы).

Мы обнаружили, что разница в изменениях HRQoL между рецидивирующими и постоянно бросающими курить была статистически значимой, хотя важность этой разницы для клинической практики и общественного здравоохранения не была ясна.В настоящем исследовании мы сосредоточили внимание на связи между рецидивом курения и качеством жизни человека. Однако следует подчеркнуть, что рецидив курения также связан с другими демографическими или социально-экономическими факторами, включая возраст, семейное положение, статус занятости и проживание с партнером, который курит [14]. Участники настоящего исследования были преимущественно белыми (98%), что отражало этнический состав местности; беременные женщины, люди моложе 18 лет и те, кто не умеет читать по-английски, были исключены [14], так что результаты текущего исследования не могут быть распространены на эти группы.Поскольку настроение и статус курения оценивались нечасто, само по себе это исследование не может прояснить причинно-следственную связь. Текущее исследование носило наблюдательный характер, и мы не могли исключить существование других факторов или событий, которые были связаны как с рецидивом курения, так и с изменениями в ответах на EQ-5D.

Выводы

Рецидив курения связан со снижением качества жизни, измеряемым EQ-5D, что, по-видимому, в основном связано с проблемами тревоги и / или депрессии.Необходимы дальнейшие исследования для более полного понимания взаимосвязи между курением и качеством жизни, связанного со здоровьем, а также для разработки мер по прекращению курения с учетом влияния тревоги и депрессии на курение.

Благодарности

Мы благодарим сотрудников NHS Norfolk и Norfolk Community Health & Care NHS Trust за советы по разработке протокола исследования. Мы благодарим консультантов по отказу от курения из служб NHS по отказу от курения в Норфолке, Линкольншире, Саффолке, Хартфордшире, Грейт-Ярмуте и Уэйвни за набор людей, бросивших курить, для участия в исследовании.Испытание проводилось в сотрудничестве с отделом клинических испытаний Норвич, сотрудники которого внесли свой вклад в разработку, проведение и анализ (Тони Дайер – рандомизация и управление данными).

Список литературы

  1. 1. Всемирная организация здоровья. Отчет ВОЗ о глобальной табачной эпидемии, 2013 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2013 г.
  2. 2. Фогл М., Вениг С.М., Лейдл Р., Похрел С. Курение и качество жизни, связанное со здоровьем, среди населения Англии в целом: значение для экономических оценок. BMC Public Health 2012, 12: 203. pmid: 22429454
  3. 3. Гольденберг М, Данович I, Исхак У. Качество жизни и курение. Am J Addict 2014, 23: 540–562. pmid: 25255868
  4. 4. Тейлор Г., Макнил А., Гирлинг А., Фарли А., Линдсон-Хоули Н., Авейард П. Изменение психического здоровья после прекращения курения: систематический обзор и метаанализ. BMJ 2014, 348: g1151. pmid: 24524926
  5. 5. Коэн С., Лихтенштейн Э.Воспринимаемый стресс, отказ от курения и рецидив курения. Health Psychol 1990, 9: 466–478. pmid: 2373070
  6. 6. Шахаб Л., Вест Р. Различия в уровне счастья между курильщиками, бывшими курильщиками и никогда не курившими: перекрестные результаты национального обследования домашних хозяйств. Зависимость от наркотиков и алкоголя 2012, 121: 38–44. pmid: 21
    1
  7. 7. van der Deen FS, Carter KN, Wilson N, Collings S. Связь между неудачными попытками бросить курить и повышенным уровнем психологического стресса у курильщиков в большой когорте Новой Зеландии. BMC Public Health 2011, 11: 598. pmid: 21798059
  8. 8. Макклейв А.К., Дубе С.Р., Стрин Т.В., Кроенке К., Карабальо Р.С., Мокдад А.Х. Связь между отказом от курения и тревогой и депрессией среди взрослых в США. Поведение наркомана 2009, 34: 491–497. pmid: 120
  9. 9. Торрес Л.Д., Баррера А.З., Делукки К., Пенилла С., Перес-Стейбл Е.Дж., Муньос РФ. Отказ от курения не увеличивает риск серьезных депрессивных эпизодов среди пользователей вмешательств по прекращению курения в Интернете. Psychol Med 2010, 40: 441–449. pmid: 19627638
  10. 10. Шахаб Л., Эндрю С., Уэст Р. Изменения в распространенности депрессии и тревоги после отказа от курения: результаты международного когортного исследования (ATTEMPT). Psychol Med 2014, 44: 127–141. pmid: 23507203
  11. 11. Хокинс Дж., Холлингворт В., Кэмпбелл Р. Длительный рецидив курения: исследование с использованием панельного опроса британских домохозяйств. Никотин Tob Res 2010, 12: 1228–1235.pmid: 21036960
  12. 12. Зволенский MJ, Bakhshaie J, Sheffer C, Perez A, Goodwin RD. Большое депрессивное расстройство и рецидив курения среди взрослых в США: 10-летнее проспективное исследование. Psychiatry Res 2015, 226: 73–77. pmid: 25650047
  13. 13. Taylor G, McNeill A, Aveyard P. Предсказывает ли ухудшение психического здоровья после отказа от курения возврат к курению? BMC Public Health 2015, 15: 1150. pmid: 26589146
  14. 14.Блит А., Маскри В., Нотли С., Бартон Г. Р., Браун Т. Дж., Авеард П. и др. Эффективность и экономическая оценка учебных материалов по самопомощи для предотвращения рецидивов курения: рандомизированное контролируемое исследование. Оценка медицинских технологий 2015, 19: 1–70, v-vi.
  15. 15. Маскри В., Блит А., Браун Т. Дж., Бартон Г. Р., Нотли С., Авеард П. и др. Обучающие буклеты для самопомощи по предотвращению рецидивов курения после лечения для прекращения курения: рандомизированное контролируемое исследование. Зависимость 2015, 110: 2006–2014. pmid: 26235659
  16. 16. Брукс Р. EuroQol: текущее состояние дел. Политика здравоохранения 1996, 37: 53–72. pmid: 10158943
  17. 17. Долан П.: Моделирование оценок для состояний здоровья EuroQol. Med Care 1997, 35: 1095–1108. pmid: 9366889
  18. 18. Долан П., Робертс Дж. Моделирование оценок состояний здоровья EQ-5D: альтернативная модель, использующая различия в оценках. Med Care 2002, 40: 442–446.pmid: 11961478
  19. 19. Кузик Дж. Тест типа Вилкоксона на тенденцию. Stat Med 1985, 4: 87–90. pmid: 39

  20. 20. Chen PC, Kuo RN, Lai CK, Tsai ST, Lee YC. Взаимосвязь между статусом курения и качеством жизни, связанным со здоровьем, среди курильщиков, которые участвовали в годичной программе отказа от курения на Тайване: когортное исследование с использованием EQ-5D. BMJ Open 2015, 5: e007249. pmid: 25953727
  21. 21. Шахаб Л., Гилкрист Дж., Хаггер-Джонсон Дж., Шанкар А., Вест-В, Вест Р.Взаимные ассоциации между отказом от курения и депрессией у пожилых курильщиков: результаты Английского лонгитюдного исследования старения. Br J Psychiatry 2015, 207: 243–249. pmid: 25999339
  22. 22. McDermott MS, Marteau TM, Hollands GJ, Hankins M, Aveyard P. Изменение тревожности после успешных и неудачных попыток отказа от курения: когортное исследование. Британский журнал психиатрии 2013, 202: 62–67. pmid: 23284151
  23. 23. Хьюз-младший.Эффекты воздержания от табака: действительные симптомы и динамика. Nicotine Tob Res 2007, 9: 315–327. pmid: 17365764
  24. 24. Берлин I, Чен Х, Кови LS. Депрессивное настроение, суицидальные мысли и тревога у курильщиков, которые курят, и курильщиков, которым не удается бросить курить после целевого дня отказа. Зависимость 2010, 105: 2209–2216. pmid: 20840207
  25. 25. Мэннинг Б.К., Кэтли Д., Харрис К.Дж., Майо М.С., Ахлувалия Дж. С.. Стресс и отказ от курения среди афроамериканских курильщиков. J Behav Med 2005, 28: 325–333. pmid: 16049631
  26. 26. Хайек П., Тейлор Т., МакРобби Х. Влияние отказа от курения на воспринимаемый уровень стресса. Зависимость 2010, 105: 1466–1471. pmid: 20528815
  27. 27. Кук Б.Л., Уэйн Г.Ф., Кафали Э.Н., Лю З., Шу С., Флорес М. Тенденции курения среди взрослых с психическими заболеваниями и связь между лечением психического здоровья и отказом от курения. JAMA 2014, 311: 172–182. pmid: 24399556
  28. 28.ОТЛИЧНО. Руководство по методам оценки технологий 2013. NICE статья [PMG9]. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства (NICE), 2013 г.

Может ли низкий уровень витамина D увеличить вероятность рецидива после родов?

Сводка

Предыдущие исследования показали, что у женщины с рассеянным склерозом вероятность рецидива во время беременности ниже, но риск рецидива увеличивается в течение шести месяцев после родов.Почему за это время увеличивается риск рецидива, точно не известно. В этом исследовании изучали уровни витамина D у беременных с РС, чтобы выяснить, связаны ли уровни с рецидивами.

43 женщины с рецидивирующим ремиттирующим РС и 21 здоровая женщина из контрольной группы были обследованы на нескольких этапах во время и после беременности. При каждой оценке, а также при прохождении медицинского обследования, были взяты образцы крови для измерения уровня витамина D.

Исследование показало, что не было различий в уровнях витамина D в крови между участниками с РС и контрольной группой.В обеих группах уровень витамина D повышался в третьем триместре беременности, а затем снижался после родов.

Исследователи отметили, что активность рассеянного склероза снизилась во время беременности, но значительно увеличилось количество рецидивов в первые 3 месяца после родов. Однако не было обнаружено никакой связи между низким уровнем витамина D и рецидивом. Рецидивы также не были связаны с тем, принимала ли женщина добавки витамина D или кормила ли ребенка грудью.

Исследователи пришли к выводу, что низкий уровень витамина D не связан с этими рецидивами, и предполагают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, что вызывает такое увеличение рецидивов вскоре после беременности.

Фон

Витамин D выполняет несколько важных функций в организме, включая поддержание здоровья костей и зубов. Беременные женщины подвергаются особому риску низкого уровня витамина D. В Великобритании беременным и кормящим женщинам рекомендуется принимать добавки, чтобы обеспечить их ребенку достаточно витамина D в течение первых нескольких месяцев его жизни.

Предыдущие исследования показали, что у женщины с рассеянным склерозом вероятность рецидива во время беременности ниже, но риск рецидива увеличивается в течение шести месяцев после родов. Почему за это время увеличивается риск рецидива, точно не известно. Некоторые предыдущие исследования показали, что у людей с рецидивирующим ремиттирующим РС низкий уровень витамина D связан с более высокой частотой рецидивов. В этом исследовании изучали уровни витамина D у беременных с РС, чтобы выяснить, связаны ли уровни с рецидивами.

Как проводилось это исследование

Это исследование было частью Роттердамского исследования беременности при рассеянном склерозе, которое ранее исследовало несколько других показателей у беременных женщин. В это исследование были включены 43 женщины с рецидивирующим ремиттирующим РС и 21 здоровая женщина из контрольной группы. Их оценивали по нескольким пунктам во время и после беременности. При каждой оценке, а также при прохождении медицинского обследования брались образцы крови для измерения уровня витамина D.

Из 43 участников с РС 20 принимали добавку витамина D, в контрольной группе 7 из 21 участника принимали добавку.

Что было найдено

Исследование показало, что не было различий в уровнях витамина D в крови между участниками с РС и контрольной группой. В обеих группах уровни витамина D следовали той же схеме, увеличиваясь в третьем триместре беременности и затем снова снижаясь после родов.

Исследователи отметили, что активность рассеянного склероза снизилась во время беременности, но значительно увеличилось количество рецидивов в первые 3 месяца после родов, из которых 11 женщин испытали рецидив.Всего за период исследования произошел 31 рецидив. Однако не было обнаружено никакой связи между низким уровнем витамина D и рецидивом.

Когда исследователи посмотрели на результаты женщин, которые испытали рецидивы, и сравнили их с теми женщинами, у которых не было рецидивов, они не смогли найти никаких различий. Обе группы имели схожий уровень витамина D в крови, одинаковое количество женщин, принимавших добавки с витамином D, и такое же количество женщин, которые кормили грудью своих детей, поэтому никаких взаимосвязей или закономерностей выявить не удалось.

Что это значит?

Главный вывод исследования заключался в том, что возникновение рецидива не было связано с уровнем витамина D во время беременности или после рождения ребенка. Рецидивы также не были связаны с тем, принимала ли женщина добавки витамина D или кормила ли ребенка грудью. Исследователи предполагают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, что вызывает увеличение рецидивов вскоре после беременности, но предполагают, что это может быть связано с гормонами, влияющими на иммунную систему.

Runia TF, Neuteboom RF, de Groot CJ, et al.
Влияние витамина D на послеродовой рецидив и качество жизни беременных с рассеянным склерозом. .
евро J Neurol. 2014 28 ноября. [Epub перед печатью]
аннотация

Подробнее о беременности и MS

РС чаще всего диагностируется в возрасте от 20 до 40 лет, в возрасте, в котором многие люди могут задумываться о создании семьи. Принятие решения о создании семьи или пополнении ее семьи часто является сложным процессом, и М.С. поднимает множество других вопросов, которые необходимо рассмотреть.Для большинства женщин РС не имеет существенного значения для их беременности. У женщины с РС вероятность выкидыша или врожденных дефектов у ребенка не выше, чем у женщины без РС.

У женщины с рассеянным склерозом вероятность рецидива во время беременности ниже, хотя риск рецидива увеличивается в течение шести месяцев после родов. Несмотря на колебания частоты рецидивов, исследования показали, что беременность не оказывает неблагоприятного воздействия на РС в долгосрочной перспективе и не ускоряет и не вызывает прогрессирование заболевания.После периода повышенного риска количество рецидивов останется примерно таким же, как если бы не было беременности.

Хотя это текущее исследование не могло найти никакой связи между уровнями витамина D и рецидивом матери в течение нескольких месяцев после родов, в ряде исследований была выявлена ​​связь между уровнем витамина D у матерей во время беременности и последующим риском для их детей. развивающая MS. Весной рождается больше людей с РС, чем осенью, что говорит о том, что матери, получающие меньше солнечного света во время беременности, приводят к более низким уровням витамина D, что некоторым образом увеличивает риск развития РС в более позднем возрасте у генетически предрасположенных детей.Хотя ведется много исследований, точная роль витамина D при рассеянном склерозе до сих пор четко не изучена. Департамент здравоохранения рекомендует ежедневно принимать 400 МЕ (10 микрограммов) витамина D беременным и кормящим женщинам. Хотя некоторые неврологи, страдающие рассеянным склерозом, в настоящее время рекомендуют беременным женщинам с рассеянным склерозом принимать 4000-5000 МЕ (100-125 микрограммов) витамина D в день.

Ряд лекарств от рассеянного склероза, как лекарства, изменяющие болезнь, так и лекарства для лечения отдельных симптомов, не рекомендуются для использования женщинами во время беременности или кормления грудью.Женщины, которые планируют семью или которые обнаруживают, что они беременны, должны обсудить свои лекарства и потребности в добавках со своей медсестрой или врачом.

Вы можете узнать больше о беременности и отцовстве в наших разделах от А до Я или в двух недавних статьях в Open Door, посвященных беременности и родам, а также уходу за новорожденным.

Исследование по тематическим областям ...

Рецидивирующий острый дивертикулит: когда делать? - FullText - Воспалительные заболевания кишечника 2018, Vol.3, № 2

Абстракция

Цель: Рецидивирующий острый дивертикулит является серьезным бременем для любой формы медицинской помощи. Пациенты неоднократно обращаются в медицинские центры с множеством симптомов и могут потребовать различных методов лечения со значительными заболеваниями и влиянием на качество жизни. Методы: Поэтому мы хотели определить факторы, которые будут определять необходимость и время операции по сравнению с консервативным лечением.В литературе был проведен тщательный поиск крупных исследований, посвященных этой теме. Кроме того, были включены исследования, посвященные принятию решений на основе качества жизни. Выявлены риски развития рецидивирующего дивертикулита и потенциальная необходимость хирургического вмешательства. Также были отмечены соответствующие хирургические детали, которые уменьшили бы рецидивы. Результатов: Хирургия долгое время была опорой лечения. Однако парадигмы лечения изменились за последние несколько лет, особенно когда долгосрочные популяционные исследования подтвердили, что не всем пациентам требуется хирургическое лечение, связанное с риском заболеваемости. Заключение: Лечение теперь должно быть адаптировано к пациенту с особым вниманием к подгруппе пациентов высокого риска. Эти пациенты должны быть надлежащим образом отобраны, чтобы определить влияние заболевания на качество жизни и взвесить риски хирургического вмешательства.

© 2018 S. Karger AG, Базель


Введение

Рецидивирующий дивертикулит может возникнуть после нехирургического лечения острого приступа.В редких случаях он также может присутствовать у пациентов после резекции по поводу дивертикулита сигмовидной кишки. Рецидивирующие приступы острого дивертикулита наблюдаются у 20–35% пациентов с первым приступом острого дивертикулита [1-10]. Это происходит, несмотря на полную ремиссию, и является серьезным экономическим бременем среди болезней кишечника. Кроме того, у 36% людей симптомы со стороны брюшной полости сохраняются после первого эпизода дивертикулита [11-13]. По мере увеличения заболеваемости дивертикулитом можно предположить, что частота повторных приступов станет возрастать.Механизмы, ответственные за эти атаки, не ясны. Недостаточно литературы для определения факторов риска, ответственных за рецидив после первичного приступа у пациента, который никогда не подвергался хирургическому вмешательству по поводу острого дивертикулита. Hupfeld et al. [14] показали, что образование дивертикулярного абсцесса и молодые люди подвержены более высокому риску рецидива. Аналогичным образом, Anaya и Flum [2] отметили, что у более молодых пациентов (<50 лет) была более высокая частота не только рецидивов (27 против 17%), но и экстренной колэктомии / колостомии (7.5% против 5%). Однако Katz et al. [15] оспаривали утверждение об увеличении тяжести дивертикулита у молодых пациентов и обнаружили в метанализе почти 5000 пациентов в возрасте 40–50 лет, что дивертикулярная болезнь в этой возрастной группе не была более серьезной, чем у пожилых. Тем не менее, было обнаружено, что частота представительства была выше среди молодого и мужского населения (ОР 1,70, 95% ДИ 1,31–2,21) [15].

Наибольшее количество повторных госпитализаций приходилось на первый год постановки диагноза. Риск рецидива увеличивался после каждого рецидива.Однако левая ободочная кишка с воспалением более 5 см, наличием множественных и пан-толстых дивертикулов и иммуносупрессией несут только средний риск. Poletti et al. [1] наблюдали пациентов в течение 18 месяцев и обнаружили, что у 32% пациентов был рецидивирующий дивертикулит. Признаки наличия газового кармана и абсцесса на компьютерной томографии (КТ) были предикторами рецидива. Возраст и пол не были существенно связаны с риском рецидива. Hall et al. [7] в исследовании 672 пациентов показали, что дивертикулит в семейном анамнезе, поражение длинного сегмента толстой кишки и наличие забрюшинного абсцесса были предикторами неудачи безоперационного лечения.Однако это исследование также прояснило, что через 5 лет наблюдения у 3,9% пациентов наблюдались осложненные дивертикулярные заболевания, включая свищи, абсцесс или явную перфорацию. Аналогичным образом Eglinton et al. [5] отметили 5% частоту осложнений после консервативного лечения в исследовании с участием более 300 пациентов, наблюдаемых в среднем в течение 101 месяца. Интересно, что правосторонний дивертикулит толстой кишки не был связан с рецидивом (ОР 0,27, 95% ДИ 0,09–0,86). Профилактическое использование месаламина было изучено и может снизить частоту рецидивов [14].

Исторически хирургическое вмешательство рекомендовалось после двух приступов неосложненного дивертикулита и после одного приступа пациентам моложе 40 лет [16]. Это недавно было оспорено новым подходом к индивидуализации лечения в зависимости от статуса иммунитета пациента, развития хронической боли, частоты приступов и осложнений, которые развиваются у пациентов, а также после некоторых новых исследований, которые отразили частоту событий у пациентов с анамнезом острый дивертикулит. По этой причине мы подумали о том, чтобы приступить к этому обзору, чтобы выявить соответствующие данные в поддержку показаний, сроков и метода операции.

Патофизиология

Дивертикулез определяется как возникновение небольших выпячиваний или выпячиваний в стенках кишечника. Эти карманы, называемые дивертикулами, обычно остаются бессимптомными. Однако они могут стать симптоматическими, и когда они появляются, состояние определяется как дивертикулярное заболевание, которое включает ряд нарушений, включая кровотечение, дивертикулит или сегментарный колит. Дивертикулит возникает при воспалении дивертикулов. Дивертикулярная болезнь представляет собой серьезное экономическое бремя в западных обществах.

Типичные дивертикулы - это ложные или псевдодивертикулы, которые состоят из грыжи слизистой и подслизистой оболочки через мышечный слой и покрыты только серозной оболочкой. Это обычно происходит в относительно слабых местах, где прямая ваза проникает в мышечный слой для перфузии подслизистой и слизистой оболочки.

С дивертикулярной болезнью связаны многочисленные факторы риска, многие из которых были изучены (Таблица 1). В проспективной когорте, которая оценивала риск дивертикулита у более чем 51000 мужчин в возрасте 40–75 лет, низкое количество пищевых волокон, высокое потребление красного мяса, избыточный вес или ожирение, малоподвижный образ жизни и курение (≥40 пачек-лет) были независимо связаны с повышенным риском дивертикулита [17].В отличие от прежнего представления, семена, орехи и попкорн не связаны с повышенным риском дивертикулеза или дивертикулярной болезни, как и кофеин и алкоголь [18]. С другой стороны, курение не только связано с дивертикулярной болезнью, но также, по-видимому, повышает риск перфорации и образования абсцесса [19]. Лекарства также играют значительную роль в патогенезе дивертикулярной болезни. В то время как нестероидные противовоспалительные препараты, стероиды и опиаты связаны с повышенным риском дивертикулита и кровотечений, витамин D и статины обладают защитным действием [19–21].

Таблица 1.

Факторы риска дивертикулита

Дивертикулит

При развитом воспалении из-за очагового некроза может произойти микроскопическая или макроскопическая перфорация дивертикула, что делит дивертикулиты на две категории: неосложненные и осложненные.

Неосложненный дивертикулит - это локализованное воспаление дивертикула, тогда как осложненный дивертикулит - это развитое воспаление, сопровождающееся кровотечением или образованием флегмоны, абсцесса или свища или связанное с непроходимостью, гнойным или фекальным перитонитом.Дивертикулит встречается примерно у 4% больных дивертикулезом [22].

Поскольку наиболее часто поражается сигмовидная кишка, дивертикулит обычно проявляется постоянной болью в левом нижнем квадранте живота. Когда сигмовидная кишка избыточна, это может вызвать боль в надлобковой области или даже в правом нижнем квадранте. У азиатского населения относительно более высокая заболеваемость дивертикулитом слепой кишки. С другой стороны, лабораторные тесты помогают в постановке диагноза, но не являются чувствительными или специфическими.

Диагноз

КТ брюшной полости с чувствительностью и специфичностью для диагностики острого дивертикулита 94 и 99 процентов, соответственно, обычно используется для подтверждения диагноза.Тем не менее, колоноскопии следует избегать в острых случаях из-за риска перфорации, и, если у пациента не была недавняя колоноскопия, ее следует проводить как минимум через 6 недель после ремиссии дивертикулита, чтобы исключить возможность основного колоректального рака [ 23].

Помимо того, что он широко доступен, недорого и позволяет избежать радиационного облучения, ультразвук высокого разрешения имеет сопоставимую чувствительность и специфичность при остром дивертикулите по сравнению с компьютерной томографией брюшной полости.Тем не менее, УЗИ брюшной полости зависит от оператора и не может исключить другие причины боли в животе [23].

Рецидивирующий дивертикулит: факторы риска

Частота повторной госпитализации рецидивирующего дивертикулита колеблется от 9 до 25% [6, 8, 11-13] (таблица 2). После 4-летнего наблюдения El Sayed et al. [6], в исследовании на английском языке, в котором приняли участие более 65 000 пациентов после первого эпизода дивертикулита, которым неоперативно удалось вылечить первый эпизод дивертикулита, частота рецидивов составила около 11,2%. Частота экстренной и плановой колэктомии составила 0.9 и 0,75% соответственно. Факторами риска повторной госпитализации и неотложной хирургии были женский пол, молодой возраст, курение, ожирение и тяжелое начальное заболевание.

Таблица 2.

Жемчужины рецидивирующего дивертикулита

С другой стороны, около 14 000 канадских пациентов, которые лечились без операции, наблюдались в течение почти 4 лет в исследовании Li et al [8]. Частота повторной госпитализации составила 9%, в то время как частота экстренной хирургии и плановой колэктомии составила 1,9 и 1,7% соответственно.

Факторами риска, связанными с рецидивом, были более молодой возраст и постоянство послеоперационной боли. В других исследованиях вероятность рецидива зависела от тяжести начального эпизода, а не от возраста начала [9].

Консервативная терапия помогает сохранить полное бессимптомное течение у 30% этих пациентов после первого приступа. Однако в популяционном исследовании, в котором были проанализированы записи 3222 пациентов с острым дивертикулитом с 10-летним периодом наблюдения, рецидив дивертикулита произошел после первичного и второго эпизодов дивертикулита у 22 и 55% пациентов, соответственно.Женский пол и более молодой возраст были связаны с более высокой частотой рецидивов [4, 7].

Более того, рецидивы не означают более высокого риска осложнений по сравнению с первыми эпизодами [9]. После операции новые дивертикулы развиваются в оставшейся части толстой кишки примерно в 15%, и примерно в 2–11% потребуется повторная операция [3, 10]. Исторически рецидив дивертикулита после операции находился в диапазоне 7–11% с расчетным риском рецидива в течение 15 лет в 16% [3]. Недавние данные нескольких обсервационных исследований показали, что частота рецидивов составляет 10–35% после первого эпизода неосложненного дивертикулита [2, 5, 7].

Лечение

Профилактическая колэктомия рекомендуется после двух приступов неосложненного дивертикулита и после одного приступа у пациентов моложе 40 лет [16]. Основными причинами хирургической резекции рецидивирующего дивертикулита являются (1) предотвращение дальнейших приступов и улучшение качества жизни, (2) предотвращение потенциальных осложнений, таких как коловезциальные свищи или коловагинальные свищи, и (3) предотвращение потенциального риска экстренная процедура, в результате которой образовалась колостома.Однако появление компьютерной томографии с высоким разрешением для определения тяжести воспаления и внедрение менее инвазивных вмешательств для дренирования инфекционного процесса изменили подход, который сейчас использует хирург. Переход к селективной колэктомии наблюдается после одного эпизода неосложненного дивертикулита на фоне рецидивирующего острого дивертикулита. Качество жизни быстро становится причиной того, почему пациенты выбирают плановую колэктомию сигмовидной кишки или не делают ее [11].

В 2006 г. Американское общество хирургов толстой и прямой кишки предложило индивидуальный подход, при котором жалобы на качество жизни и влияние множественных рецидивов помогли бы пациенту принять решение [24].Несмотря на то, что резекция снижает частоту дальнейших эпизодов, фактическое влияние на качество жизни до конца не изучено. Нет доказательств высокого уровня в поддержку консервативного или хирургического лечения рецидивирующего дивертикулита. Некоторые исследования показали меньшую частоту сохранения симптомов после плановой резекции по сравнению с консервативным лечением (95% против 36% соответственно) [13]. Мета-анализ Andeweg et al. [13] в 2016 году показали, что пациенты, перенесшие резекцию, имели лучший средний балл по шкале SF-36 (73.4 против 58,2) и меньшее количество случаев хронической боли в животе (11 против 38%) по сравнению с теми, которые лечились консервативно. Однако включенные исследования были в основном несравнительными когортными исследованиями и имели высокую степень систематической ошибки. Хирурги в целом неохотно предлагают резекцию из-за неуверенности в дифференциации функциональных расстройств кишечника от дивертикулита. Существует огромное совпадение симптомов. Нарушение моторики, изменение микробной флоры кишечника, воспаление слабой степени и висцеральная гиперчувствительность объясняются стойкой хронической болью в животе после дивертикулита [25–27].Эти механизмы частично совпадают у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Некоторые исследования предполагают, что дивертикулит может привести к синдрому раздраженного кишечника [28]. В результате этим пациентам было бы контрпродуктивно хирургическое лечение. Однако ПРЯМОЕ судебное разбирательство, похоже, подрывает это обоснование.

van de Wall et al. [11] стремились показать в открытом рандомизированном клиническом исследовании DIRECT, какой метод лечения обеспечивает лучшее качество жизни, связанное с конкретным заболеванием, и общее качество жизни, измеренное с помощью индекса качества жизни желудочно-кишечного тракта (GIQLI) у пациентов с рецидивирующими или стойкими заболеваниями. жалобы со стороны брюшной полости после эпизода левостороннего дивертикулита, подтвержденные КТ, УЗИ или эндоскопией и наблюдаемые в течение 6 месяцев после первого приступа дивертикулита.

Однако судебное разбирательство было преждевременно прекращено из-за трудностей с набором персонала. Пациенты были набраны из 24 центров в Нидерландах. Из 431 пациента, прошедшего оценку на соответствие критериям, только 109 были включены в анализ. Основными причинами выбывания из исследования были предпочтения пациентов такому лечению и пациенты, не соответствующие критериям рецидивирующего дивертикулита. Результаты этого исследования показали значительно лучшее общее и связанное с заболеванием качество жизни после плановой резекции, чем у пациентов, леченных консервативно после нескольких эпизодов повторяющейся или продолжающейся хронической боли в животе после первого приступа дивертикулита.Они также предполагают, что стойкие симптомы после одного приступа дивертикулита не были вызваны функциональными расстройствами кишечника. С другой стороны, это исследование показало, что уровень протечки анастомоза составляет 12%, а уровень образования стомы - 18%, что намного выше, чем показатели, опубликованные в литературе. Авторы пришли к выводу, что существует значимая разница в 14,2 балла по шкале GIQLI между хирургическим и консервативным лечением.

Выбор пациентов очень важен. С развитием интервенционной радиологии можно ожидать снижения потребности в плановой резекции дивертикулита [29].Janes et al. [30] показали, что риск резекции Хартмана после одиночного приступа дивертикулита составляет 1 случай на 2000 пациенто-лет наблюдения. Для предотвращения одной колостомы требуется около 18 плановых резекций толстой кишки.

Считалось, что пациенты, страдающие рецидивирующими эпизодами, имеют 60% -ный риск развития осложнений после резекции и вряд ли ответят на медикаментозное лечение [11]. Однако выборная колэктомия сигмовидной кишки при дивертикулите вызывает споры. В литературе показано, что большинство осложнений возникает во время первого приступа, а это означает, что последующие приступы будут менее интенсивными.Следовательно, кажется, что плановая резекция для предотвращения будущих осложнений неоправданна.

Цель плановой хирургии заключалась в уменьшении количества неотложных процедур, необходимости создания стом и снижении риска осложненного рецидива [31–37]. Напротив, в последние годы этому опровергались Andeweg et al. [38], у которых предполагаемый риск рецидива в течение 15 лет составлял 16%; это означает, что 1 из каждых 6 пациентов рискует рецидивом после резекции. Более того, рецидивирующий дивертикулит не означает более частого проведения неотложных операций.Ritz et al. [9] в своей ретроспективной когорте из более чем 1300 пациентов обнаружили, что свободная перфорация произошла в 25, 12, 6 и 1% с их первым, вторым, третьим и последующими эпизодами, соответственно.

Другие даже обнаружили, что частота осложнений и колостомии не была выше после четвертого эпизода рецидива по сравнению с хирургическим вмешательством после первого эпизода [30, 39, 40]. Фактически, в исследовании 110 пациентов с острым дивертикулитом у 18% был один рецидив, а у 6% - два рецидива в течение 10 лет.5 лет; Те, у кого возник рецидив, лечились амбулаторно в 92% случаев, и в конечном итоге только 2% нуждались в хирургическом вмешательстве [41].

С другой стороны, Morris et al. [42] в своем систематическом обзоре 80 исследований обнаружили, что хроническая боль развивается у 20–35% пациентов, получавших неоперативное лечение, по сравнению с 5–25% пациентов, пролеченных хирургическим путем. Многие другие авторы отмечали в своей практике, что есть группа пациентов с атипичными или хроническими симптомами. Эти особенности не подходят для острого дивертикулита, поскольку маркеры воспаления часто повышаются.Это заболевание сложно отличить от синдрома раздраженного кишечника или хронических болевых синдромов. Есть еще одно заболевание, называемое хроническим тлеющим дивертикулитом. Эти пациенты не страдают сложным дивертикулитом, но сильно страдают симптомами. Boostrom et al. [43] показали, что операция по поводу хронического тлеющего дивертикулита может принести пользу до 90% пациентов, в то время как Horgan et al. [25] обнаружили, что 77% пациентов с тлеющим дивертикулитом достигли полного исчезновения хронической боли после резекции сигмовидной кишки.Операция по поводу тлеющего дивертикулита предназначена для лечения симптомов, а не для уменьшения частоты рецидивов, в отличие от общей тенденции, когда пациенты подвергаются хирургическому вмешательству для предотвращения повторного дивертикулита после неоперативного лечения эпизода осложненного дивертикулита. Кроме того, осложненный дивертикулит вызывает более высокую заболеваемость и смертность в случае повторного развития дивертикулита [44].

Во многих рандомизированных испытаниях изучалось использование месаламина при лечении дивертикулита.Результаты были разными [31, 32]. Картер и др. [33] в Кокрановском систематическом обзоре и метаанализе семи рандомизированных исследований 2017 г. не обнаружили доказательств пользы месаламина для профилактики рецидивирующего дивертикулита. В другом исследовании 117 пациентов с острым дивертикулитом были рандомизированы для получения плацебо, месаламина или месаламина плюс пробиотик в течение 3 месяцев с последующим наблюдением в течение 9 месяцев. Месаламин, по-видимому, имел более низкие оценки симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [31].Таким образом, предполагается, что месаламин может сыграть роль в консервативном лечении пациентов с рецидивирующим дивертикулитом в будущем.

Хирургический доступ

Плановая операция по поводу дивертикулярной болезни обычно откладывается по крайней мере через 6 недель после эпизода, чтобы воспаление и инфекция полностью исчезли. К сожалению, неотложная операция не может быть отложена в некоторых ситуациях, и в этих случаях величина внутрибрюшинного заражения диктует выбор реконструкции.Классификация Хинчи широко используется для оценки степени загрязнения. Степень I используется при небольшом ограниченном периколическом или брыжеечном абсцессе. Уровень II - более крупный абсцесс, часто ограниченный тазом. Степень III - перфорированный дивертикулит, разрыв абсцесса и / или гнойный перитонит. Наконец, IV степень - разрыв дивертикулита с фекальным перитонитом. Как правило, при локализованном загрязнении - степени I и II - может быть выполнен первичный анастомоз без защитной стомы, в то время как при более диффузном загрязнении - степени III и IV - обычно предпочтительна двухэтапная процедура.Двухэтапные процедуры представляют собой либо процедуру Хартмана, либо первичный анастомоз с защитной проксимальной отводящей стомой (рис. 1).

Рис. 1.

Алгоритм хирургических вмешательств по классификации Хинчи.

Шестьдесят два пациента с острой левосторонней ободочной кишкой Hinchey III и IV из 4 центров были рандомизированы для процедуры Хартмана или для первичного анастомоза с отводящей илеостомией. Общая частота осложнений как при резекции, так и при операции по обращению стомы была сопоставимой.Частота разворота стомы после первичного анастомоза с отводящей илеостомией была выше. Серьезные осложнения, время операции, пребывание в больнице и госпитальные расходы были значительно сокращены в группе первичного анастомоза [45].

Аналогичным образом 102 пациента с дивертикулитом III или IV степени Хинчи, рандомизированных для первичного анастомоза или процедуры Хартмана, были изучены в французском исследовании DIVERTI. Разница в показателях смертности и заболеваемости была незначительной. Однако через 18 месяцев наблюдения пациенты с первичным анастомозом с большей вероятностью вернули свои стомы (96 vs.65%). Следует отметить, что установка защитной стомы оставалась на усмотрение хирурга, при этом две трети пациентов в группе первичного анастомоза в конечном итоге получили защитную стому, а одна треть - нет. Заболеваемость в подгруппе стомы была выше, но этот результат, вероятно, был предвзятым, поскольку в подгруппе, не получавшей стому, у всех, кроме одной, был дивертикулит Хинчи III степени [46].

Хирургические поля

Хирургические границы также были исследованы, и было обнаружено, что тотальная сигмовидная колэктомия с ректальным анастомозом была связана с меньшим количеством рецидивов [3, 47].Фактически, Thaler et al. [47] обнаружили, что толстокишечный анастомоз с сохранением дистального отдела сигмовидной кишки имеет 4-кратный риск рецидива дивертикулита по сравнению с колоректальным анастомозом. Поскольку рецидив в поперечной и нисходящей ободочной кишке практически не возникает, нет необходимости в резекции всей толстой кишки, содержащей дивертикулы, и, таким образом, любой проксимальный мягкий и неотеченный сегмент толстой кишки обычно приемлем в качестве проксимального края [3]. Напротив, размер резекции и тип анастомоза не были важными факторами рецидива в исследовании Andeweg et al.[38].

Открытая операция по сравнению с лапароскопическим доступом оценивалась в метаанализе 19 нерандомизированных исследований. В метаанализ включены 1014 пациентов в группе плановой лапароскопической резекции и 1369 пациентов в открытой группе. Открытая операция была связана со значительно более высокими показателями раневой инфекции, переливания крови, послеоперационной кишечной непроходимости и послеоперационной грыжи. Эта разница проявляется в краткосрочных результатах; однако отдаленные результаты сопоставимы [48].

В исследовании Sigma, включавшем 104 пациента с дивертикулитом Хинчи I и II, лапароскопический подход был связан с более длительным временем операции, но меньшим количеством боли, улучшением качества жизни, более коротким пребыванием в больнице и 15.Снижение количества серьезных осложнений на 4%. Коэффициент конверсии составил 19,2%, а уровень смертности - 1% [49]. Однако в 2017 году Кокрановский обзор, включавший это исследование, не выявил превосходства одного метода над другим [50].

Непроходимость кишечника, перитонит, сепсис и свищ были осложнениями, независимо связанными со смертностью, если они произошли после первого эпизода дивертикулита. Кроме того, плановое хирургическое вмешательство привело к значительно более низкому уровню смертности по сравнению с экстренным хирургическим вмешательством в связи с рецидивирующим эпизодом.Рецидивирующие приступы острого дивертикулита несут в себе риск постепенного рубцевания и фиброза с последствием образования стриктуры.

Дивертикулярная болезнь редко вызывает полную непроходимость. Это позволяет провести либо подготовку кишечника, либо промывание на столе и, в свою очередь, разрешить первичный анастомоз. С другой стороны, в своем систематическом обзоре Jones et al. [34] обнаружили, что эндолюминальные саморасширяющиеся стенты вызывают больше случаев перфорации, миграции стента и рецидивирующей обструкции при доброкачественной колоректальной обструкции по сравнению со злокачественным стентированием.Однако использование этих стентов в качестве моста к плановой хирургии позволило избежать стомы у 43% пациентов с дивертикулитом [51].

Особое внимание

Пациенты с иммунодефицитом особенно предрасположены к развитию острого дивертикулита (0,02 против 1%), и, если они это сделают, у них более высокая потребность в неотложной операции (10–25 против 40%). Более того, они имеют более высокую смертность в случае экстренной операции (5% против 30%) [52, 53]. Более того, из-за своего иммуносупрессивного состояния эти пациенты часто имеют атипичные проявления, и диагноз часто откладывается; поэтому у них обычно более тяжелый острый дивертикулит и более высокая вероятность перфорации [54].Поэтому многие хирурги предлагают плановую операцию после разрешения первого приступа дивертикулита. Однако эти пациенты часто не допускаются к хирургическому вмешательству, поэтому рекомендации по хирургическому вмешательству должны быть индивидуализированы в зависимости от их общего состояния здоровья. Что касается ВИЧ-положительных пациентов, более низкое количество CD4 + имеет худший прогноз после операции [54].

Заключение

Исследования в литературе показали, что подход к ведению этой группы пациентов весьма разнообразен.Не существует четко определенного научно обоснованного протокола, включающего показания, время и метод операции. Индивидуализация случаев - это тенденция в работе с такими пациентами. Взвешивание риска развития хронической боли при консервативном лечении по сравнению с низкой вероятностью необходимости хирургического вмешательства вместе с появлением зависимости от процедур, выполняемых интервенционными радиологами для лечения осложненного дивертикулита, имеет важное значение для выбора определенного метода лечения. Особое внимание следует уделять молодым пациентам женского пола, поскольку они несут более высокий риск рецидива, в дополнение к группе пациентов с ослабленным иммунитетом, которые все еще очень предпочитают подвергаться плановому хирургическому вмешательству для предотвращения нежелательных осложнений, которые остаются неясными до тех пор, пока запущенные стадии в этой подгруппе пациентов.Необходимы многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, чтобы подобрать наиболее эффективные методы лечения для каждой подгруппы пациентов.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не раскрывают информацию.

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в работу.

Список литературы

  1. Полетти П.А., Платон А., Рутчманн О., Кинкель К., Ньикус В., Гиоргиу С. и др.Острый дивертикулит левой толстой кишки: можно ли использовать результаты КТ для прогнозирования рецидива? AJR Am J Roentgenol. 2004 Май; 182 (5): 1159–65.
  2. Аная Д.А., Флюм ДР. Риск экстренной колэктомии и колостомии у пациентов с дивертикулярной болезнью. Arch Surg. Июль 2005 г .; 140 (7): 681–5.
  3. Бенн П.Л., Вольф Б.Г., Ильструп Д.М.Уровень анастомоза и рецидивирующий дивертикулит толстой кишки. Am J Surg. 1986 Февраль; 151 (2): 269–71.
  4. Бхаруча А.Е., Партасарати Дж., Дита I, Флетчер Дж. Г., Эвелуква О., Пендлимари Р. и др. Временные тенденции в заболеваемости и естественной истории дивертикулита: популяционное исследование.Am J Gastroenterol. 2015 ноя; 110 (11): 1589–96.
  5. Эглинтон Т., Нгуен Т., Ранига С., Диксон Л., Доббс Б., Фризель Ф.А. Особенности рецидивов у больных острым дивертикулитом. Br J Surg. 2010 июн; 97 (6): 952–7.
  6. Эль-Сайед С., Рэдли С., Миттон Дж., Эвисон Ф., Уорд С.Т.Риск рецидива заболевания и хирургического вмешательства после госпитализации по поводу острого дивертикулита. Dis Colon Rectum. Март 2018; 61 (3): 382–9.
  7. Холл Дж. Ф., Робертс П. Л., Риккарди Р., Рид Т., Шейри С., Уолд С. и др. Долгосрочное наблюдение после первого эпизода дивертикулита: каковы предикторы рецидива? Dis Colon Rectum.2011 Март; 54 (3): 283–8.
  8. Ли Д., де Местраль С., Бакстер Н.Н., Маклеод Р.С., Мойеддин Р., Уилтон А.С. и др. Риск повторной госпитализации и экстренного хирургического вмешательства после консервативного лечения дивертикулита толстой кишки: популяционный анализ. Ann Surg. 2014 сентябрь; 260 (3): 423–30; обсуждение 430–1.
  9. Ritz JP, Lehmann KS, Frericks B, Stroux A, Buhr HJ, Holmer C. Исход пациентов с острым дивертикулитом сигмовидной кишки: многомерный анализ факторов риска свободной перфорации. Хирургия. 2011 Май; 149 (5): 606–13.
  10. Wolff BG, Ready RL, MacCarty RL, Dozois RR, Beart RW Jr.Влияние резекции сигмовидной кишки на прогрессирование дивертикулярной болезни толстой кишки. Dis Colon Rectum. 1984 Октябрь; 27 (10): 645–7.
  11. van de Wall BJ, Stam MA, Draaisma WA, Stellato R, Bemelman WA, Boermeester MA и др .; ПРЯМЫЕ соавторы испытаний. Хирургия в сравнении с консервативным лечением рецидивирующего и продолжающегося левостороннего дивертикулита (исследование DIRECT): открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. 2017 Янв; 2 (1): 13–22.
  12. Peppas G, Bliziotis IA, Oikonomaki D, Falagas ME. Результаты медикаментозного и хирургического лечения дивертикулита: систематический обзор имеющихся данных. J Gastroenterol Hepatol. 2007 сентябрь; 22 (9): 1360–8.
  13. Андевег К.С., Берг Р., Стаал Дж. Б., тен Брук Р.П., ван Гур Х.Результаты, сообщаемые пациентами после консервативного или хирургического лечения рецидивирующих и хронических жалоб на дивертикулит: систематический обзор и метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Февраль; 14 (2): 183–90.
  14. Hupfeld L, Pommergaard HC, Burcharth J, Rosenberg J. Число случаев экстренной госпитализации по поводу осложненного дивертикулита толстой кишки увеличивается: общенациональное когортное исследование на основе регистров.Int J Colorectal Dis. Июль 2018; 33 (7): 879–86.
  15. Кац Л.Х., Гай Д.Д., Лахат А., Гафтер-Гвили А., Бар-Меир С. Дивертикулит у молодых не более агрессивен, чем у пожилых, но имеет тенденцию повторяться чаще: систематический обзор и метаанализ. J Gastroenterol Hepatol. 2013 август; 28 (8): 1274–81.
  16. Рафферти Дж., Шеллито П., Хайман Н.Х., Буйе В.Д.; Комитет по стандартам Американского общества хирургов толстой и прямой кишки. Параметры практики при дивертикулите сигмовидной кишки. Dis Colon Rectum. Июль 2006 г .; 49 (7): 939–44.
  17. Лю PH, Cao Y, Keeley BR, Tam I, Wu K, Strate LL, et al.Приверженность здоровому образу жизни снижает риск дивертикулита у мужчин. Am J Gastroenterol. 2017 декабрь; 112 (12): 1868–76.
  18. Strate LL, Лю YL, Syngal S, Aldoori WH, Giovannucci EL. Потребление орехов, кукурузы и попкорна и частота дивертикулярной болезни.ДЖАМА. Август 2008; 300 (8): 907–14.
  19. Алдури У.Х., Джованнуччи Э.Л., Римм Э.Б., Винг АЛ, Трихопулос Д.В., Уиллетт. Проспективное исследование алкоголя, курения, кофеина и риска развития симптоматической дивертикулярной болезни у мужчин. Ann Epidemiol. 1995 Май; 5 (3): 221–8.
  20. Strate LL, Лю Ю.Л., Хуанг ES, Джованнуччи Е.Л., Чан А.Т.Использование аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов увеличивает риск дивертикулита и дивертикулярного кровотечения. Гастроэнтерология. 2011 Май; 140 (5): 1427–33.
  21. Магуайр Л.Х., Сонг М, Стратег ЛЕ, Джованнуччи Е.Л., Чан А.Т. Более высокий уровень витамина D в сыворотке снижает риск дивертикулита.Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 декабрь; 11 (12): 1631–5.
  22. Shahedi K, Fuller G, Bolus R, Cohen E, Vu M, Shah R и др. Долгосрочный риск острого дивертикулита у пациентов с случайным дивертикулезом, обнаруженный во время колоноскопии. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 декабрь; 11 (12): 1609–13.
  23. Ламерис В., ван Ранден А., Бипат С., Боссайт П.М., Бурмеестер М.А., Стокер Дж. Ступенчатая компрессионная ультрасонография и компьютерная томография при остром дивертикулите толстой кишки: метаанализ точности теста. Eur Radiol. 2008 ноябрь; 18 (11): 2498–511.
  24. Andeweg CS, Felt-Bersma R, Verbon A, Stoker J, Boermeester M, Bleichrodt R.[Краткое изложение практического руководства по дивертикулиту толстой кишки: диагностика и лечение в специализированных учреждениях]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013; 157 (15): A6124. Голландский.
  25. Horgan AF, McConnell EJ, Wolff BG, The S, Paterson C. Атипичная дивертикулярная болезнь: хирургические результаты. Dis Colon Rectum.2001 сентябрь; 44 (9): 1315–8.
  26. Клеменс СН, Самсом М., Рулофс Дж., Ван Берге Хенегувен Г.П., Смаут А.Дж. Колоректальное висцеральное восприятие при дивертикулярной болезни. Кишечник. 2004 Май; 53 (5): 717–22.
  27. Турси А., Брандимарт Дж., Джорджетти ГМ, Элисей В.Оценка избыточного бактериального роста в тонкой кишке при неосложненном остром дивертикулите толстой кишки. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2005 Май; 11 (18): 2773–6.
  28. Коэн Э., Фуллер Г., Болюс Р., Моди Р., Ву М., Шахеди К. и др. Повышенный риск синдрома раздраженного кишечника после острого дивертикулита.Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 декабрь; 11 (12): 1614–9.
  29. Ricciardi R, Baxter NN, Read TE, Marcello PW, Hall J, Roberts PL. Связано ли снижение объемов хирургического лечения дивертикулита с увеличением числа осложненных дивертикулитов? Dis Colon Rectum. 2009 Сен; 52 (9): 1558–63.
  30. Джейнс С., Мигер А., Фризель Ф.А. Плановая хирургия после острого дивертикулита. Br J Surg. 2005 февраль; 92 (2): 133–42.
  31. Столлман Н., Магован С., Шанахан Ф., Куигли Е.М.; Исследовательская группа DIVA.Рандомизированное контролируемое исследование месаламина после острого дивертикулита: результаты исследования DIVA. J Clin Gastroenterol. 2013 август; 47 (7): 621–9.
  32. Раскин Дж. Б., Камм М. А., Джамал М. М., Маркес Дж., Мельцер Э., Шоен Р. Э. и др. В контролируемых исследованиях фазы 3 месаламин не предотвратил рецидив дивертикулита.Гастроэнтерология. 2014 Октябрь; 147 (4): 793–802.
  33. Картер Ф., Алсайб М., Маршалл Дж. К., Юань Ю. Месаламин (5-АСК) для профилактики рецидивирующего дивертикулита. Кокрановская база данных Syst Rev.2017 Октябрь; 10: CD009839.
  34. Джонс О.М., Стивенсон А.Р., Кларк Д., Стиц Р. В., Ламли Д. В..Лапароскопическая резекция дивертикулярной болезни: наблюдение за 500 пациентами подряд. Ann Surg. 2008 декабрь; 248 (6): 1092–7.
  35. Ройдс Дж., О'Риордан Дж. М., Эгуар Э, О'Риордан Д., Нири ПК. Лапароскопическая хирургия осложненного дивертикулярного заболевания: опыт одного центра. Colorectal Dis.2012 окт; 14 (10): 1248–54.
  36. Джонас В.Б., Кроуфорд С., Коллока Л., Капчук Т.Дж., Мозли Б., Миллер Ф.Г. и др. В какой степени хирургия и инвазивные процедуры эффективны по сравнению с плацебо? Систематический обзор с метаанализом рандомизированных фиктивно контролируемых испытаний. BMJ Open.2015 декабрь; 5 (12): e009655.
  37. Салем Т.А., Моллой Р.Г., О'Дуайер П.Дж. Проспективное пятилетнее катамнестическое исследование пациентов с симптоматической неосложненной дивертикулярной болезнью. Dis Colon Rectum. 2007 сентябрь; 50 (9): 1460–4.
  38. Андевег К., Петерс Дж., Блейхродт Р., ван Гур Х.Заболеваемость и факторы риска рецидива после операции по поводу дивертикулярной болезни с подтвержденной патологией. Мир J Surg. Июль 2008 г., 32 (7): 1501–6.
  39. Чепмен Дж. Р., Дозуа Э. Дж., Вольф Б. Г., Гуллеруд Р. Э., Ларсон Д. Дивертикулит: прогрессирующее заболевание? Прогнозируют ли множественные рецидивы менее благоприятные исходы? Ann Surg.Июнь 2006 г .; 243 (6): 876–880; обсуждение 880–3.
  40. Кларенбек Б.Р., Сэмюэлс М., ван дер Валь М.А., ван дер Пит Д.Л., Мейеринк В.Дж., Куэста М.А. Показания к плановой резекции сигмовидной кишки при дивертикулярной болезни. Ann Surg. 2010 апр; 251 (4): 670–4.
  41. Chautems RC, Амброзетти П., Людвиг А., Мермиллод Б., Морель П., Соравиа К.Долгосрочное наблюдение после первого острого эпизода дивертикулита сигмовидной кишки: обязательна ли операция ?: проспективное исследование с участием 118 пациентов. Dis Colon Rectum. Июль 2002 г., 45 (7): 962–6.
  42. Моррис А.М., Регенбоген С.Е., Хардиман К.М., Хендрен С. Дивертикулит сигмовидной кишки: систематический обзор. ДЖАМА.2014 Январь; 311 (3): 287–97.
  43. Boostrom SY, Wolff BG, Cima RR, Merchea A, Dozois EJ, Larson DW. Неосложненный дивертикулит, сложнее, чем мы думали. J Gastrointest Surg. 2012 сентябрь; 16 (9): 1744–9.
  44. Бендл Р.Ф., Бергамаски Р.Требуют ли пациенты обязательной резекции после первого эпизода острого дивертикулита толстой кишки с осложнением? Adv Surg. 2017 Сен; 51 (1): 179–91.
  45. Оберкофлер К.Э., Рикенбахер А., Раптис Д.А., Леманн К., Виллигер П., Бухли С. и др. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование первичного анастомоза или процедуры Хартмана при перфорированном дивертикулите левой толстой кишки с гнойным или фекальным перитонитом.Ann Surg. 2012 ноябрь; 256 (5): 819–26; обсуждение 826–7.
  46. Bridoux V, Regimbeau JM, Ouaissi M, Mathonnet M, Mauvais F, Houivet E, et al. Процедура Хартмана или первичный анастомоз при генерализованном перитоните вследствие перфорированного дивертикулита: проспективное многоцентровое рандомизированное исследование (DIVERTI).J Am Coll Surg. 2017 декабрь; 225 (6): 798–805.
  47. Талер К., Байг М.К., Берхо М., Вайс Э.Г., Ногерас Дж.Дж., Арно Дж. П. и др. Детерминанты рецидива после резекции сигмовидной кишки при неосложненном дивертикулите. Dis Colon Rectum. Март 2003 г., 46 (3): 385–8.
  48. Сиддики М.Р., Саджид М.С., Куреши С., Чик Э., Баиг М.К.Выборная лапароскопическая резекция сигмовидной кишки при дивертикулярной болезни имеет меньше осложнений, чем традиционная хирургия: метаанализ. Am J Surg. Июль 2010 г., 200 (1): 144–61.
  49. Кларенбек Б.Р., Винхоф А.А., Бергамаски Р., ван дер Пит Д.Л., ван ден Брук В.Т., де Ланге Е.С. и др. Лапароскопическая резекция сигмовидной кишки при дивертикулите снижает частоту основных заболеваний: рандомизированное контрольное исследование: краткосрочные результаты исследования Sigma.Ann Surg. 2009 Янв; 249 (1): 39–44.
  50. Абраха И., Бинда Г.А., Монтедори А., Ареццо А., Чирокки Р. Лапароскопическая резекция по сравнению с открытой резекцией при дивертикулите сигмовидной кишки. Кокрановская база данных Syst Rev.2017 Ноябрь; 11: CD009277.
  51. Карри А, Кристмас С, Алдин Х, Мобашери М, Блум ИТ.Систематический обзор саморасширяющихся стентов в лечении доброкачественной колоректальной обструкции. Colorectal Dis. 2014 Апрель; 16 (4): 239–45.
  52. Биондо С., Тренти Л., Эльвира Дж., Голда Т., Крейслер Э. Исходы дивертикулита толстой кишки в зависимости от причины иммуносупрессии. Am J Surg.2016 сентябрь; 212 (3): 384–90.
  53. Роуз Дж., Парина Р.П., Фаиз О, Чанг, округ Колумбия, Таламини, Массачусетс. Долгосрочные результаты после первоначального проявления дивертикулита. Ann Surg. 2015 декабрь; 262 (6): 1046–53.
  54. Чепмен Дж., Дэвис М., Вольф Б., Дозуа Э., Тессье Д., Харрингтон Дж. И др.Осложненный дивертикулит: пора ли переосмыслить правила? Ann Surg. Октябрь 2005 г., 242 (4): 576–81; обсуждение 581–3.

Автор Контакты

Hassan Al Harakeh

Американский университет Бейрута - Медицинский центр

Бейрут (Ливан)

Электронная почта ha94aub.edu.lb


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 30 июля 2018 г.
Дата принятия: 29 октября 2018 г.
Опубликована онлайн: 20 ноября 2018 г.
Дата выпуска: декабрь 2018 г.

Количество страниц для печати: 9
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 2296-9403 (печатный)
eISSN: 2296-9365 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/IID


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

границ | Восстановление-исчезновение и предотвращение рецидивов: переписывая неадаптивные воспоминания о наркотиках?

Введение

Зависимость - это хроническое рецидивирующее расстройство, характеризующееся потерей контроля над употреблением наркотиков, высокой мотивацией к употреблению наркотиков и постоянным употреблением наркотиков, несмотря на неблагоприятные последствия (American Psychiatric Association, 2013).Те, кто становятся зависимыми, демонстрируют высокую склонность к рецидивам после периодов воздержания. Повторное воздействие ранее ассоциированных с наркотиками сигналов является одним из основных факторов, способствующих рецидиву: люди, места и принадлежности, неоднократно соединенные с наркотиками, становятся обусловленными наркотиками в манере Павлова, и эти павловские условные стимулы (CS) впоследствии вызывают рецидив (de Вит и Стюарт, 1981).

КС, ассоциированные с наркотиками, влияют на рецидив по крайней мере посредством трех психологически и нейробиологически диссоциируемых процессов (Milton and Everitt, 2010).До недавнего времени считалось, что эти дезадаптивные воспоминания о CS-наркотиках являются постоянными и устойчивыми к изменениям. Однако после повторного открытия реконсолидации памяти (Nader et al., 2000) вырос интерес к использованию этого процесса для разработки новых форм лечения психических расстройств, включая зависимость. Одной из таких стратегий могло бы быть фармакологическое нарушение реконсолидации памяти о лекарствах при введении амнезиаков (см. Обзор в Milton and Everitt, 2010). Здесь мы сосредоточимся на альтернативной стратегии, направленной на извлечение выгоды из предполагаемой функции обновления реконсолидации; реактивация памяти и введение информации «CS-no US» с помощью процедуры, известной как «исчезновение в окне реконсолидации» или «поиск-исчезновение».«Из-за относительно небольшого количества исследований по поиску-исчезновению воспоминаний о наркотиках в литературе, мы экстраполируем общие принципы из исследований по извлечению-исчезновению как воспоминаний о страхе, так и о наркотиках, сосредоточив внимание на влиянии индивидуальных различий.

Извлечение-вымирание как нефармакологический метод вмешательства в память

Потенциальным ограничением фармакологических подходов к реконсолидации целевой памяти является требование для амнезиаков. Хотя такие препараты, как пропранолол, антагонист β-адренергических рецепторов, используемый во многих исследованиях реконсолидации, безопасны для использования на людях, многие амнестические агенты (например,g., ингибиторы синтеза белка) переносятся хуже. Следовательно, существует большой интерес к использованию предполагаемой роли реконсолидации в обновлении памяти (Lee, 2009) с использованием процедур «извлечения-исчезновения».

«Возвращение-угасание» было впервые описано для павловских воспоминаний о страхе и включает в себя реактивацию памяти в течение короткого сеанса повторного воздействия, за которым следует отдельный длительный сеанс повторного воздействия / исчезновения после короткой задержки (обычно 10-60 мин, но теоретически в течение 3–4 ч после открытия «окна обратного уплотнения»).Процедура извлечения-исчезновения постоянно ослабляет восстановление воспоминаний о страхе как у крыс (Monfils et al., 2009), так и у людей (Schiller et al., 2010), хотя это не было повсеместно воспроизведено (например, см. Luyten and Beckers, 2017). .

Вскоре после открытия поиска-исчезновения, основополагающая статья (Xue et al., 2012) показала, что поиск-исчезновение может снизить потребность в наркотиках у грызунов, обученных предпочтению места, обусловленному кокаином или опиатами, или внутривенному введению кокаина. -администрация.Кроме того, в том же исследовании было показано, что извлечение-исчезновение снижает тягу, вызываемую героиновыми КС у людей, злоупотребляющих героином в амбулаторных условиях. Это имеет потенциально глубокое влияние на лечение зависимости, поскольку относительно небольшая корректировка длительной экспозиционной терапии значительно улучшила результаты лечения. Следовательно, как доклинические, так и клинические исследователи наркозависимости проявляют большой интерес к поиску-исчезновению.

Снижение CPP после процедуры извлечения-исчезновения было воспроизведено с помощью кокаина (Sartor and Aston-Jones, 2014) и морфина (Ma et al., 2012). Восстановление-вымирание также снижает стремление к алкоголю у крыс (Millan et al., 2013; Willcocks, McNally, 2014; Cofresí et al., 2017) и поиск никотина у курильщиков-людей (Germeroth et al., 2017). Однако, несмотря на его эффективность в сокращении поиска наркотиков, по-прежнему отсутствуют окончательные доказательства того, что извлечение-исчезновение воспоминаний о наркотиках критически зависит от механизмов обновления и реконсолидации памяти, а не от содействия исчезновению. В нескольких исследованиях, где извлечение-исчезновение эффективно уменьшало один показатель поиска наркотиков, оно было неэффективным для сокращения других мер: оно не предотвращало спонтанное восстановление морфинового CPP через 4 недели после вмешательства (Ma et al., 2012), и это не замедлило повторное приобретение стремления к алкоголю, как можно было бы ожидать, если бы исходная память об алкоголе была стерта (Willcocks and McNally, 2014). Более того, открытие того, что тренировка угасания перед реактивацией памяти снижает последующее стремление к алкоголю, противоречит гипотезе о том, что дестабилизация памяти критична для эффекта восстановления-угасания (Millan et al., 2013). Это согласуется с нашим предыдущим отчетом о том, что препараты, которые блокируют дестабилизацию памяти о страхе, не предотвращают снижение страха, вызванное процедурой извлечения-исчезновения (Cahill et al., 2019).

Однако может быть преждевременным заключать, что извлечение-исчезновение просто представляет собой облегчение исчезновения, которое не задействовано в механизмах реконсолидации памяти. Некоторые молекулярные данные свидетельствуют о том, что поиск-угасание задействует немедленные ранние гены, связанные с реконсолидацией памяти, по крайней мере, для воспоминаний о страхе (Tedesco et al., 2014) и этот антагонизм потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, которые необходимы для дестабилизации памяти ( Судзуки и др., 2008) предотвращает снижение последующей реакции, обычно наблюдаемой после извлечения-исчезновения для связанного с пищей CS (Flavell et al., 2011). Эти явно противоречивые данные трудно согласовать, но мы предполагаем, что индивидуальные различия могут определять, задействованы ли механизмы реконсолидации или вымирания в данном наборе экспериментальных условий. В свою очередь, это может объяснить противоречивые сообщения о поиске-исчезновении в литературе.

Влияние индивидуальных различий на эффективность поиска-исчезновения

Индивидуальные различия представляют собой потенциальную проблему для перевода извлечения-исчезновения в клиническую ситуацию.Относительно малоизученный феномен восстановления-исчезновения, индивидуальные различия в приобретении исчезновения влияют на эффективность восстановления-исчезновения для предотвращения восстановления воспоминаний о страхе (Shumake et al., 2018), и, в свою очередь, способность к обучению устранению страха коррелирует с CO 2 реактивность и экспрессия орексина в латеральном гипоталамусе (Monfils et al., 2019). На сегодняшний день не проводилось исследований, посвященных влиянию этих механизмов на извлечение-угасание аппетитных воспоминаний, но, опираясь на данные литературы о страхах, мы рассматриваем три фактора, которые могут повлиять на извлечение-исчезновение воспоминаний о наркотиках: индивидуальные различия в граничных условиях реконсолидации, приписывание стимулирующей ценности репликам аппетита и влияние стресса на мнемонические процессы.

Индивидуальные различия в граничных условиях

Не все попытки извлечения памяти приводят к повторной консолидации памяти; вместо этого существуют гипотетические «граничные условия», которые определяют, дестабилизируется и повторно консолидируется извлеченная память. Имеются многочисленные свидетельства того, что дестабилизация памяти зависит от «несоответствия» между ожидаемым и фактическим происшествием, формализованного как «ошибка предсказания» (Pedreira and Maldonado, 2003; Pedreira et al., 2004; Sevenster et al., 2012, 2013, 2014; хотя см. Yang et al., 2019, где обсуждается, может ли неопределенность также вызывать дестабилизацию памяти). Однако взаимосвязь между ошибкой предсказания и лабильностью памяти не является монотонной, поскольку обширная ошибка предсказания - например, в течение длительных периодов бездействия подкрепления - ведет не к повторной консолидации исходной памяти, а, скорее, к консолидации новой памяти исчезновения и, следовательно, к исчезновению. учусь. Взаимосвязь между повторной консолидацией и исчезновением была тщательно исследована для воспоминаний о страхе, со сходящимися доказательствами, показывающими, что два мнемонических процесса разделены периодом «неопределенности», в котором исходная память снова становится нечувствительной к разрушению (Flavell and Lee, 2013; Merlo et al. al., 2014, 2018; Sevenster et al., 2014; Кассини и др., 2017). На сегодняшний день это изучено на уровне популяции с сильными параметрами кондиционирования, которые могут маскировать индивидуальную изменчивость. Что касается воспоминаний о наркотиках, когда индивидуальные истории употребления наркотиков демонстрируют большую вариативность, можно предположить, что степень ошибки прогноза, необходимая для включения механизмов реконсолидации, неопределенности и исчезновения, может различаться у разных людей. Таким образом, учитывая общепринятые граничные условия силы памяти и возраста (Suzuki et al., 2004; Kwak et al., 2012), степень повторного воздействия, необходимая для реактивации памяти о лекарстве, может варьироваться индивидуально.

Индивидуальные различия в приписывании стимулирующей ценности репликам

Все больше и больше исследований показывает, как индивидуальные различия в приписывании ценности стимулов к лекарственным коровьим корням влияют на последующее самостоятельное введение лекарств и рецидивы (см. Обзор Робинсон и др., 2018). Существует различие в степени, в которой люди привлекаются к дискретным CS, связанным с вознаграждением («отслеживание знаков»), по сравнению с расположением самого вознаграждения («отслеживание целей»), обычно измеряемое с помощью павловского обусловленного подхода с использованием процедура автоформирования (Meyer et al., 2012). Предполагается, что это поведение отражает эндофенотипы, коррелированные с различиями в дофаминергической передаче сигналов в мотивационной схеме (Flagel et al., 2011) и дифференциальную зависимость от основанных на моделях (целенаправленных) и свободных от моделей (привычных) систем мотивации (Lesaint et al. ., 2015). Есть также свидетельства того, что отслеживающие цели более охотно, чем средства отслеживания знаков, подключаются к контекстным подсказкам, прогнозирующим подкрепление (Morrow et al., 2011; Saunders et al., 2014), хотя это не было повсеместно воспроизведено (Vousden et al., под давлением).

Sign-trackers и target-trackers, похоже, по-разному узнают о дискретных и контекстных сигналах. Это может повлиять на то, воспринимают ли они процедуру извлечения-исчезновения как такую ​​же, как предыдущий опыт обучения (в пользу обновления с реконсолидацией) или как другой опыт обучения (в пользу формирования новой памяти исчезновения). Мы предполагаем, что следящие за знаками и следящие за целями могут приписывать опыт поиска-исчезновения различным «скрытым причинам» (Dunsmoor et al., 2015). Учитывая, что трекеры знаков также оказываются устойчивыми к павловскому вымиранию (Ahrens et al., 2016), относительная недостаточность исследований влияния этих эндофенотипов на восстановление-вымирание вызывает удивление. Те, которые были проведены, использовали несколько иную процедуру, классифицируя крыс как «ориентирующих» и «неориентирующих» по отношению к павловским CS, которые в целом похожи на отслеживание знаков и отслеживание целей. Обе группы показали снижение спонтанного восстановления памяти о страхе (Olshavsky et al., 2013), но когда аппетитная память CS-вознаграждения была нацелена на поиск-угасание, только ориентировщики / следящие за знаками показали снижение аппетитных реакций (Olshavsky et al., 2014). Это может указывать на изменение границ между реконсолидацией, неопределенностью и исчезновением, так что один и тот же сеанс повторного воздействия может вызвать обновление на основе реконсолидации в средствах отслеживания сигналов, но неопределенность или исчезновение в средствах отслеживания целей, отражая повышенную чувствительность от целевых трекеров к контекстным подсказкам (включая интероцептивные, временные подсказки), которые отличают поисковый сеанс от предыдущего обучения.

Индивидуальные различия в влиянии стресса на вымирание

Расхождения внутри и между исследованиями «извлечение-вымирание» потенциально могут быть объяснены разными индивидуальными уровнями стресса во время реконсолидации или сеанса (-ов) вымирания, независимо от того, вызван ли стресс повторным воздействием аверсивного CS или разочарованием из-за отсутствие аппетитного лекарственного вознаграждения (например, Ginsburg and Lamb, 2018). Эффект стресса обычно заключается в ослаблении реконсолидации, как было рассмотрено ранее (Akirav and Maroun, 2013), поэтому здесь мы сосредоточимся на влиянии стресса на вымирание.

Взаимосвязь между стрессом и исчезновением является сложной, в решающей степени зависит от степени и времени стресса, связанного с обучением и восстановлением исчезновения. Имитация стресса путем приема низких доз экзогенных глюкокортикоидов усиливает, в то время как высокие дозы ухудшают консолидацию (Roozendaal, 2003). Это зависит от активации глюкокортикоидных рецепторов в миндалине, которая модулирует как приобретение, так и консолидацию угасания страха (Yang et al., 2006) зависимым от рецептора NMDA образом (Yang et al., 2007). Эти дозовые эффекты глюкокортикоидов в значительной степени зависят от активированных рецепторов, причем рецепторы глюкокортикоидов и минералокортикоидные рецепторы играют разные роли в подавлении контекстуального страха (Ninomiya et al., 2010; Blundell et al., 2011).

Выбор времени стресса по отношению к обучению или восстановлению угасания определяет, усиливает ли стресс или ухудшает поведенческое выражение памяти угасания, как это сформулировано в модели Stress Timing Effects Relapse (STaR) (Meir Drexler et al., 2019). Эта модель предполагает, что стресс или введение глюкокортикоидов до обучения угасанию увеличивает консолидацию памяти угасания, так что она менее зависит от контекста (de Quervain et al., 2011), и что стресс после исчезновения или введение глюкокортикоидов также усиливает ее консолидацию. но в зависимости от контекста. Напротив, стресс или введение глюкокортикоидов непосредственно перед тестом восстановления исчезновения ухудшает восстановление исчезновения, что приводит к усилению страха.Однако, хотя модель STaR (Meir Drexler et al., 2019) хорошо подтверждается данными исследований контекстуального страха на людях, данные дискретного обучения страху (обобщенные в таблице 1) не всегда согласуются с консолидацией вымирания, усиливающей стресс. Представленные здесь исследования в целом показывают, что стресс, вызванный поведением или введением кортикостерона, оказывает нейтральное или даже пагубное влияние на отдельные фазы угасания и восстановления. Тем не менее, некоторые исследования показывают, что в приобретении или консолидации вымирания в условиях контекстуального страха есть потенциал увеличения.Важно отметить, что для исчезновения ассоциаций с неадаптируемым аппетитом к наркотикам нет исследований, указывающих на усиление терапевтического потенциала стресса. Контраст эффектов стресса между различными типами памяти, вероятно, отражает разные эффекты гормонов стресса в гиппокампе, который необходим для контекстного обучения страху, и миндалевидного тела, необходимого как для контекстного, так и для дискретного обучения страху (McEwen et al., 2016) .

Таблица 1 . Модуляция различных фаз угасания поведенческим стрессом, введением глюкокортикоидов и вторичными вмешательствами.

Насколько нам известно, эффекты стресса не исследовались систематически в контексте поиска-вымирания. На основе модели STaR (Meir Drexler et al., 2019) может оказаться возможным оптимизировать извлечение-исчезновение, используя своевременное введение глюкокортикоидов. Однако, основываясь на таблице 1, мы могли бы ожидать, что это сработает только для подавления контекстного страха и окажет ограниченное или даже пагубное влияние на аппетитные воспоминания, независимо от того, опосредовано ли извлечение-исчезновение механизмом исчезновения или повторной консолидации.Важно отметить, что, согласно прогнозам, различия в стрессовом состоянии будут влиять на приобретение, консолидацию и восстановление вымирания, что потенциально объясняет большой разброс между исследованиями восстановления-вымирания.

Оптимизация поиска-исчезновения для разрушения воспоминаний о наркотиках

Учитывая влияние этих индивидуальных различий на извлечение-вымирание, как можно индивидуально оптимизировать процедуру?

Оптимизация повторной активации памяти

Дефицит повторной консолидации очень избирательно влияет на реактивированную память (Dębiec et al., 2006; Doyère et al., 2007), что может ограничивать эффективность реактивации на основе презентации CS. Кроме того, существуют индивидуальные различия во внимании и взаимодействии с CS (Meyer et al., 2012), которые могут объяснять различия в эффективности извлечения-исчезновения, например, наблюдаемые с аппетитными воспоминаниями (Olshavsky et al., 2014).

Презентация

US также может использоваться для реактивации воспоминаний. Впервые в исследованиях памяти о страхе было показано, что несигнальное повторное воздействие удара ногой может дестабилизировать память о страхе и сделать ее восприимчивой к нарушению из-за торможения синтеза белка (Dębiec et al., 2010). Точно так же повторное воздействие США вызвало восприимчивость к извлечению-исчезновению и привело к снижению страха ко всем CS, связанным с США, а не к отдельным ассоциациям CS-США (Liu et al., 2014). Также было показано, что реактивация на основе США значительно снижает экспрессию CREB, вызванную реактивацией, по сравнению с реактивацией на основе CS (Huang et al., 2017).

Аналогичный подход реактивации, основанный на США, использовался в исследованиях реконсолидации памяти о лекарствах. У крыс, интенсивно обученных самостоятельному введению кокаина, реактивация памяти о наркотиках с помощью инъекций кокаина, вводимых экспериментатором, с последующим исчезновением памяти о наркотиках, сниженным восстановлением, спонтанным выздоровлением и обновлением (Luo et al., 2015). Важно отметить, что эффект восстановления-угасания также наблюдался, когда вместо кокаина вводили стимулятор метилфенидат. Как отмечают авторы (Luo et al., 2015), это решает сложную этическую проблему введения запрещенного препарата пациенту, который пытается воздержаться. Однако эти результаты действительно вызывают вопросы относительно механизма, с помощью которого происходит реактивация в США. Он может реактивировать «инграмму США» в мозгу, распространяя дестабилизацию по сети связанных CS.В качестве альтернативы, воздействие УЗИ может привести к переживанию интероцептивных сигналов, которые реактивируют память о лекарстве, что может объяснить повышенную эффективность процедур реактивации на основе УЗИ. Специальная проверка последней гипотезы должна состоять в том, чтобы определить, будут ли изоформы лекарств, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер - и, следовательно, могут оказывать центральное воздействие только через обнаружение периферических интероцептивных сигналов - столь же эффективны для реактивации памяти, как и лекарства. которые действительно пересекают гематоэнцефалический барьер.Насколько нам известно, это еще предстоит исследовать.

Оптимизация вымирания

Тот факт, что не существует стандартизированных процедур для дестабилизации памяти, затрудняет интерпретацию исследований, в которых не удалось воспроизвести извлечение-исчезновение. Хотя считается, что дестабилизация памяти - по крайней мере, для воспоминаний Павлова - зависит от «нарушения ожиданий» или «ошибки предсказания» (Pedreira et al., 2004; Sevenster et al., 2013, 2014), широко распространено мнение, что взаимосвязь между ошибкой предсказания и дестабилизацией памяти сложна.Как отмечалось выше, повторное воздействие единственной, ранее связанной со страхом CS вызовет реконсолидацию памяти, но большее повторное воздействие (с большим количеством ошибок предсказания) оставляет исходную память нетронутой и вместо этого способствует консолидации угасающей памяти после «неопределенности». периода (Lee et al., 2006; Merlo et al., 2014, 2018). Следовательно, взаимосвязь между ошибкой предсказания и дестабилизацией памяти не является линейной, что приводит некоторых к гипотезе о том, что дестабилизация может быть вызвана приписыванием неожиданного опыта той же самой «скрытой причине», как это было при первоначальной консолидации памяти. (Dunsmoor et al., 2015; Гершман и др., 2017). Трудность эмпирического определения того, является ли переживание одной и той же или разной скрытой причиной, которая также может различаться у разных людей, приводит нас к гипотезе о том, что неудачи в воспроизведении эффекта извлечения-вымирания могут быть связаны с привлечением содействия исчезновению, а не чем дестабилизация исходной памяти. Одна из основных проблем при проведении различия между этими двумя объяснениями извлечения-вымирания - это полагаться на единственное считывание поведенческих данных.Ранее мы утверждали (Cahill and Milton, 2019), что подтверждающие молекулярные данные были бы полезны в этом отношении.

Конечно, наши собственные данные более согласуются с объяснением «облегчения вымирания» о поиске-исчезновении. Мы наблюдали (Cahill et al., 2019) эффект извлечения-угашения для воспоминаний о страхе, несмотря на поведенческие манипуляции с ошибкой предсказания и селективную фармакологическую блокаду подтипа дофаминового рецептора D 1 , который необходим для дестабилизации памяти (Merlo et al. ., 2015). Кроме того, учитывая исследования, показывающие облегчение вымирания после воздействия новой окружающей среды (de Carvalho Myskiw et al., 2013; Liu et al., 2015), по крайней мере, некоторые из опубликованных предполагаемых эффектов извлечения-вымирания могут быть связаны с облегчением обучение на ближайшем поведенческом опыте. Это явление, при котором знакомство с новизной способствует последующему обучению, известно как «поведенческая маркировка» (Moncada and Viola, 2007; Moncada et al., 2011). Одним из критериев «облегчения вымирания» объяснения извлечения-вымирания могло бы стать знакомство животных с новым контекстом перед обучением вымиранию, а не сеансом реактивации памяти; если эффект «извлечения-исчезновения» сохраняется, несмотря на отсутствие реактивации памяти, это может поставить под сомнение основанное на реконсолидации объяснение феномена.

Определение того, зависит ли восстановление-вымирание от механизмов реконсолидации или исчезновения, имеет большое потенциальное значение для оптимизации этой терапевтической стратегии. Например, если это зависит, в первую очередь, от механизмов исчезновения, то может быть возможно дополнительно облегчить извлечение-исчезновение с помощью введения лекарств, таких как частичный агонист глутаматных рецепторов D-циклосерин (Das and Kamboj, 2012). Однако использование лекарств для ускорения восстановления – исчезновения может снизить нефармакологическую привлекательность вмешательства.В качестве альтернативы, если индивидуальные различия определяют, задействованы ли механизмы реконсолидации-обновления или исчезновения в процедуре извлечения-исчезновения, тогда идентификация этих различий - например, путем классификации людей как следящих за знаками или целей или определения стресс-реактивности - может быть используется для оптимизации процедуры извлечения-исчезновения путем нацеливания на доминирующий мнемонический процесс у каждого человека.

Выводы

Хотя механизмы, лежащие в основе извлечения-исчезновения, остаются неясными, а извлечение-исчезновение не было воспроизведено повсеместно, этот процесс имеет большой потенциал для лечения наркозависимости.Понимание вклада индивидуальных различий в граничные условия, лежащие в основе реконсолидации, неопределенности и вымирания, и того, как они взаимодействуют с такими факторами, как приписывание стимулирующей ценности аппетитным стимулам и стрессу, может помочь понять очевидные несоответствия в литературе и направить будущая оптимизация извлечения-исчезновения для клинического использования.

Авторские взносы

EK, AF и AM написали и отредактировали рукопись.

Финансирование

AF был поддержан грантом Совета медицинских исследований Великобритании (MR / N02530X / 1), предоставленным профессору Барри Эверитту, профессору Тревору Роббинсу, профессору Джеффу Далли, доктору Дэвиду Белину и AM. AM - научный сотрудник Феррерас-Виллеттс в области неврологии в Даунинг-колледже Кембриджского университета. EK был поддержан студентами Erasmus. Плата за публикацию была покрыта грантом открытого доступа Кембриджского университета.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Абрари, К., Рашиди-Пур, А., Семнанян, С., и Фатоллахи, Ю. (2008). Введение кортикостерона после реактивации памяти нарушает последующее извлечение контекстуальной условной памяти о страхе: зависимость от интенсивности тренировки. Neurobiol. Учить. Mem. 89, 178–184. DOI: 10.1016 / j.nlm.2007.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аренс, А.М., Сингер, Б.Ф., Фицпатрик, К.Дж., Морроу, Дж.Д., и Робинсон, Т. Э. (2016). Крысы-указатели устойчивы к павловскому, но не инструментальному вымиранию. Behav. Brain Res. 296, 418–430. DOI: 10.1016 / j.bbr.2015.07.055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Акирав И. и Марун М. (2007). Роль медиального контура префронтальной коры и миндалины в воздействии стресса на угашение страха. Neural Plast 2007: 30873. DOI: 10.1155 / 2007/30873

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Акирав, И., Сегев, А., Мотанис, Х., Марун, М. (2009). D-циклосерин в BLA обращает негативные эффекты воздействия стресса на угашение контекстуального страха, но не обусловливает отвращение к вкусу. Узнать. Mem. 16, 682–686. DOI: 10.1101 / лм. 1565109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Американская психиатрическая ассоциация. (2013). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 5-е изд. Арлингтон, Вирджиния: American Psychiatric Publishing.

Google Scholar

Баран С. Э., Армстронг К. Э., Нирен Д. К., Ханна Дж. Дж. И Конрад К. Д. (2009). Хронический стресс и половые различия при воспоминании об условности и угасании страха. Neurobiol. Учить. Mem. 91, 323–332. DOI: 10.1016 / j.nlm.2008.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бланделл, Дж., Блейсс, К. А., Лагас, Д. К., Эйш, А. Дж., И Пауэлл, К. М. (2011). Блокировка синтеза глюкокортикоидов во время реактивации подавляет угасание устоявшейся памяти о страхе. Neurobiol. Учить. Mem. 95, 453–460. DOI: 10.1016 / j.nlm.2011.02.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бринкс, В., де Клоет, Э. Р., и Ойцл, М. С. (2009). Кортикостерон способствует исчезновению памяти о страхе у мышей BALB / c, но усиливает страх, связанный с сигналом, у мышей C57BL / 6. Exp. Neurol. 216, 375–382. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2008.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэхилл, Э.Н., Милтон А. Л. (2019). Нейрохимические и молекулярные механизмы, лежащие в основе эффекта восстановления-угасания. Психофармакология 236, 111–132. DOI: 10.1007 / s00213-018-5121-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэхилл, Э. Н., Вуд, М. А., Эверит, Б. Дж., И Милтон, А. Л. (2019). Роль ошибки предсказания и дестабилизации памяти в исчезновении страха перед подсказками в окне реконсолидации. Нейропсихофармакология 44, 1762–1768.DOI: 10.1038 / s41386-018-0299-у

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, У.-Х., Бланделл, Дж., Хан, Дж., Грин, Р. У., и Пауэлл, К. М. (2006). Постреактивационные глюкокортикоиды ухудшают вспоминание устоявшейся памяти о страхе. J. Neurosci. 26, 9560–9566. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2397-06.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кассини, Л. Ф., Флавелл, К. Р., Амарал, О. Б., и Ли, Дж. Л. К. (2017).О переходе от повторной консолидации к исчезновению контекстных воспоминаний о страхе. Узнать. Mem. 24, 392–399. DOI: 10.1101 / пог.м.045724.117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кофреси, Р., Льюис, С. М., Чаудри, Н., Ли, Х. Дж., Монфилс, М. Х., и Гонсалес, Р. А. (2017). Пост-поисковое угасание снижает реактивность на алкоголь у крыс. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 41, 608–617. DOI: 10.1111 / Acer.13323

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дас, Р.К., и Камбой, С. К. (2012). Сохранение клинической значимости: соображения относительно будущих исследований D-циклосерина и терапии воздействия наркомании. Biol. Психиатрия 72, e29 – e30. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2012.05.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дембек, Дж., Диас-Матэ, Л., Буш, Д. Э. А., Дойер, В., и Леду, Дж. Э. (2010). Миндалевидное тело кодирует определенные сенсорные особенности отталкивающего подкрепления. Нат. Neurosci. 13, 536–537. DOI: 10.1038 / nn.2520

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дембек, Дж., Дойер, В., Надер, К., и Леду, Дж. Э. (2006). Непосредственно реактивируемые, но не косвенно реактивируемые воспоминания подвергаются реконсолидации в миндалине. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 103, 3428–3433. DOI: 10.1073 / pnas.0507168103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

де Карвалью Мыскиу, Дж., Бенетти, Ф. и Искьердо, И.(2013). Поведенческая маркировка обучения вымиранию. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 110, 1071–1076. DOI: 10.1073 / pnas.1220875110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

de Quervain, D. J.-F., Bentz, D., Michael, T., Bolt, O.C, Wiederhold, B.K., Margraf, J., et al. (2011). Глюкокортикоиды усиливают психотерапию, основанную на угасании. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 108, 6621–6625. DOI: 10.1073 / pnas.1018214108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дешо, О., Zheng, X., Lavigne, J., Nachon, O., Cleren, C., Moreau, J.-L., et al. (2013). Лечение флуоксетином после вымирания предотвращает вызванное стрессом повторное возрождение погашенного страха. Психофармакология 225, 209–216. DOI: 10.1007 / s00213-012-2806-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дойер В., Дембек Дж., Монфилс М. Х., Шафе Г. Э. и Леду Дж. Э. (2007). Специфическая для синапсов реконсолидация различных воспоминаний о страхе в боковой миндалине. Нат. Neurosci. 10, 414–416. DOI: 10.1038 / nn1871

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Игл А. Л., Сингх Р., Колер Р. Дж., Фридман А. Л., Либовиц К. П., Галлоуэй М. П. и др. (2015). Одиночные пролонгированные стрессовые воздействия на сенсибилизацию к кокаину и самостоятельное введение кокаина у крыс. Behav. Brain Res. 284, 218–224. DOI: 10.1016 / j.bbr.2015.02.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эбрагимян, Ф., Нагави, Ф. С., Язди, Ф., Садегзаде, Ф., Таслими, З., и Хагпараст, А. (2016). Различная роль рецепторов орексина в зубчатой ​​извилине в восстановлении обусловленного предпочтения места у крыс, вызванного стрессом и праймингом лекарств. Behav. Neurosci. 130, 91–102. DOI: 10.1037 / bne0000112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрб С., Шахам Ю. и Стюарт Дж. (1998). Роль фактора высвобождения кортикотропина и кортикостерона в вызванном стрессом и кокаином рецидиве поиска кокаина у крыс. J. Neurosci. 18, 5529–5536. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.18-14-05529.1998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фаррелл М. Р., Сайед Дж. А., Андервуд А. Р. и Веллман К. Л. (2010). Поражение инфралимбической коры блокирует эффекты стресса при восстановлении угасания, но не обусловливает страх. Neurobiol. Учить. Mem. 94, 240–246. DOI: 10.1016 / j.nlm.2010.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флагель, С.Б., Кларк, Дж. Дж., Робинсон, Т. Е., Мэйо, Л., Цуй, А., Виллун, И. и др. (2011). Избирательная роль дофамина в обучении стимулом-вознаграждением. Природа 469, 53–59. DOI: 10.3410 / f.7085958.14574055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия Р., Спеннато Г., Нильссон-Тодд Л., Моро Ж.-Л. и Дешо О. (2008). Низкочастотная стимуляция гиппокампа и умеренный хронический стресс аналогичным образом разрушают память о угасании страха у крыс. Neurobiol.Учить. Mem. 89, 560–566. DOI: 10.1016 / j.nlm.2007.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гермерот, Л. Дж., Карпентер, М. Дж., Бейкер, Н. Л., Фроелигер, Б., Ла-Роу, С. Д. и Саладин, М. Е. (2017). Влияние кратковременного обновления памяти на курение: рандомизированное клиническое испытание. JAMA Psychiatry 74, 214–223. DOI: 10.1001 / jamapsychiatry.2016.3148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гинзбург, Б.К., и Лэмб, Р. Дж. (2018). Стресс фрустрации (неожиданная потеря альтернативного подкрепления) увеличивает самоуправление опиоидов в модели выздоровления. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 182, 33–39. DOI: 10.1016 / j.drugalcdep.2017.09.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Горли С. Л., Кедвес А. Т., Олауссон П. и Тейлор Дж. Р. (2009). Воздействие кортикостерона в анамнезе регулирует угасание страха и кортикальных NR2B, GluR2 / 3 и BDNF. Нейропсихофармакология 34, 707–716.DOI: 10.1038 / npp.2008.123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Граф Э. Н., Уиллер Р. А., Бейкер Д. А., Эббен А. Л., Хилл Дж. Э., Мак-Рейнольдс Дж. Р. и др. (2013). Кортикостерон действует в прилежащем ядре, усиливая передачу сигналов дофамина и усиливая возобновление поиска кокаина. J. Neurosci. 33, 11800–11810. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1969-13.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Б., Чжу, Х., Чжоу, Ю., Лю, X., и Ма, Л. (2017). Необусловленные и условные стимулы вызывают дифференциальную реконсолидацию памяти и β-AR-зависимую активацию CREB. Фронт. Нейронные схемы 11:53. DOI: 10.3389 / fncir.2017.00053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Искьердо А., Веллман К. Л. и Холмс А. (2006). Кратковременный неконтролируемый стресс вызывает втягивание дендритов в инфралимбической коре и устранение устойчивости к исчезновению страха у мышей. Дж.Neurosci. 26, 5733–5738. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0474-06.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карими С., Аттарзаде-Язди Г., Язди-Раванди С., Хесам С., Азизи П., Разави Ю. и др. (2014). Вынужденный стресс плавания, но не экзогенный кортикостерон, может вызвать восстановление угасшего морфинового обусловленного предпочтения места у крыс: вовлечение глюкокортикоидных рецепторов в базолатеральную миндалину. Behav. Brain Res. 264, 43–50.DOI: 10.1016 / j.bbr.2014.01.045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келлер С. М., Шрайбер В. Б., Стэнфилд Б. Р. и Нокс Д. (2015). Подавление синтеза кортикостерона во время формирования памяти о страхе усугубляет вызванный им дефицит памяти с исчезновением страха в рамках одной модели длительного стресса. Behav. Brain Res. 287, 182–186. DOI: 10.1016 / j.bbr.2015.03.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кирби, Э.D., Muroy, S.E., Sun, W.G., Covarrubias, D., Leong, M.J., Barchas, L.A., et al. (2013). Острый стресс усиливает нейрогенез в гиппокампе взрослых крыс и активацию нейронов новорожденных за счет секретируемого астроцитарного FGF2. Элиф 2: e00362. DOI: 10.7554 / eLife.00362

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нокс, Д., Джордж, С. А., Фицпатрик, К. Дж., Рабинак, К. А., Марен, С., и Либерзон, И. (2012a). Одиночный длительный стресс нарушает сохранение у крыс потушенного страха. Узнать. Mem. 19, 43–49. DOI: 10.1101 / lm.024356.111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нокс, Д., Нолт, Т., Хендерсон, К., и Либерзон, И. (2012b). Глюкокортикоидные рецепторы и задержка угасания в модели одиночного длительного стресса. Неврология 223, 163–173. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2012.07.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квак, К., Чой, Дж. Х., Бейкс, Дж.Т., Ли К. и Каанг Б. К. (2012). Влияние интенсивности безусловного стимула на реконсолидацию контекстной памяти о страхе. Korean J. Physiol. Pharmacol. 16, 293–296. DOI: 10.4196 / kjpp.2012.16.5.293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леао, Р. М., Круз, Ф. К., и Планета, К. С. (2009). Воздействие острого сдерживающего стресса восстанавливает у крыс вызванное никотином предпочтение места. Behav. Pharmacol. 20, 109–113. DOI: 10.1097 / ФБП.0b013e3283242f41

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж. Л. С., Милтон, А. Л., и Эверитт, Б. Дж. (2006). Восстановление и угасание условного страха: торможение и усиление. J. Neurosci. 26, 10051–10056. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2466-06.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лесен, Ф., Сиго, О., Кларк, Дж. Дж., Флагель, С. Б., и Хамасси, М. (2015). Экспериментальные прогнозы, сделанные на основе вычислительной модели трекеров знаков и целей. J. Physiol. 109, 78–86. DOI: 10.1016 / j.jphysparis.2014.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Ж.-Ф., Ян, К., Дэн, Ж.-Х., Янь, В., Ван, Х.-М., Луо, Ю. X., et al. (2015). Роль β-адренергических и глюкокортикоидных рецепторов гиппокампа в усилении угасания страха, вызванном новизной. J. Neurosci. 35, 8308–8321. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0005-15.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Дж., Zhao, L., Xue, Y., Shi, J., Suo, L., Luo, Y., et al. (2014). Безусловная процедура извлечения-угашения стимула для предотвращения возвращения воспоминаний о страхе. Biol. Психиатрия 76, 895–901. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2014.03.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луо, Y.-X., Xue, Y.-X., Liu, J.-F., Shi, H.-S., Jian, M., Han, Y., et al. (2015). Новая процедура восстановления-исчезновения памяти UCS для подавления рецидива поиска наркотиков. Нат.Commun. 6: 7675. DOI: 10.1038 / ncomms8675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лютен, Л., и Бекерс, Т. (2017). Предварительно зарегистрированная попытка прямой репликации эффекта извлечения-угасания в вызванном страхом кондиционировании у крыс. Neurobiol. Учить. Mem. 144, 208–215. DOI: 10.1016 / j.nlm.2017.07.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ma, X., Zhang, J.-J., and Yu, L.-C. (2012). Пост-поисковая тренировка вымирания усиливает или препятствует исчезновению индуцированного морфином обусловленного предпочтения места у крыс в зависимости от интервала извлечение-вымирание. Neurosci. Lett. 221, 19–26. DOI: 10.1007 / s00213-011-2545-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Манвич Д. Ф., Стоу Т. А., Годфри Дж. Р. и Вайншенкер Д. (2016). Метод восстановления поиска кокаина у крыс, вызванного психосоциальным стрессом. Biol. Психиатрия 79, 940–946. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2015.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марун, М., Иоаннидес, П.Дж., Бергман, К. Л., Кавушанский, А., Холмс, А., Веллман, К. Л. (2013). Дефицит угасания страха после острого стресса связан с увеличением плотности шипов и ретракцией дендритов в базолатеральных нейронах миндалины. Eur. J. Neurosci. 38, 2611–2620. DOI: 10.1111 / ejn.12259

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакИвен, Б.С., Наска, К., и Грей, К. (2016). Стрессовое воздействие на нейрональную структуру: гиппокамп, миндалину и префронтальную кору. Нейропсихофармакология 41, 3–23. DOI: 10.1038 / npp.2015.171

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Меир Дрекслер, С., Мерц, К. Дж., Йенч, В. Л., и Вольф, О. Т. (2019). Как стресс и глюкокортикоиды в зависимости от времени влияют на вымирание и рецидивы. Neurosci. Biobehav. Ред. 98, 145–153. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2018.12.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэн, С., Цюань, В., Ци, X., Су, З., и Ян, С. (2014). Влияние баклофена на обусловленное морфином обусловленное предпочтение места, исчезновение и вызванное стрессом восстановление у мышей, находящихся в хроническом стрессе. Психофармакология 231, 27–36. DOI: 10.1007 / s00213-013-3204-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерло, Э., Милтон, А. Л., Эверитт, Б. Дж. (2018). Новый процесс запоминания, зависящий от поиска, обнаруженный по остановке активации ERK1 / 2 в базолатеральной миндалине. J. Neurosci. 38, 3199–3207. DOI: 10.1523 / jneurosci.3273-17.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерло, Э., Милтон, А. Л., Гузи, З. Ю., Теобальд, Д. Э. Х., Эверитт, Б. Дж. (2014). Реконсолидация и вымирание - диссоциативные и взаимоисключающие процессы: поведенческие и молекулярные свидетельства. J. Neurosci. 34, 2422–2431. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4001-13.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерло, Э., Ратано, П., Илиои, Э.С., Роббинс, М.А.Л.С., Эверит, Б.Дж., Милтон, А.Л. (2015). Рецепторы дофамина миндалины необходимы для дестабилизации реконсолидирующей аппетитной памяти. eNeuro 2: ENEURO.0024-14.2015. DOI: 10.1523 / eneuro.0024-14.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мейер, П. Дж., Лович, В., Сондерс, Б. Т., Ягер, Л. М., Флагель, С. Б., Морроу, Дж. Д. и др. (2012). Количественная оценка индивидуальных вариаций в склонности приписывать значимость стимула сигналам вознаграждения. PLoS One 7: e38987. DOI: 10.1371 / journal.pone.0038987

Миллан, Э. З., Миллиган-Сэвилл, Дж., И МакНалли, Г. П. (2013). Восстановление памяти, исчезновение и возобновление поиска алкоголя. Neurobiol. Учить. Mem. 101, 26–32. DOI: 10.1016 / j.nlm.2012.12.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Милтон, А. Л., Эверитт, Б. Дж. (2010). Психологические и нейрохимические механизмы реконсолидации памяти о наркотиках: значение для лечения зависимости. Eur. J. Neurosci. 31, 2308–2319. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07249.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чудо, А. Д., Брейс, М. Ф., Хайк, К. Д., Синглер, С. А., и Веллман, К. Л. (2006). Хронический стресс ухудшает воспоминание об угасании условного страха. Neurobiol. Учить. Mem. 85, 213–218. DOI: 10.1016 / j.nlm.2005.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Монкада, Д., Балларини, Ф., Мартинес, М. К., Фрей, Дж. У. и Виола, Х. (2011). Идентификация систем передачи и обучающих молекул меток, участвующих в поведенческой маркировке во время формирования памяти. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 108, 12931–12936. DOI: 10.1073 / pnas.1104495108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Монкада Д. и Виола Х. (2007). Для индукции долговременной памяти при воздействии новизны требуется синтез белка: свидетельство поведенческой маркировки. Дж.Neurosci. 27, 7476–7481. DOI: 10.1523 / jneurosci.1083-07.2007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Монфилс, М. Х., Коуэнсейдж, К. К., Кланн, Э., и Леду, Дж. Э. (2009). Границы исчезновения-воссоединения: ключ к постоянному ослаблению воспоминаний о страхе. Science 324, 951–955. DOI: 10.1126 / science.1167975

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Монфилс, М. Х., Ли, Х. Дж., Келлер, Н. Э., Рокет Р. Ф., Кеведо С., Эйджи Л. и др. (2019). Прогнозирование фенотипа вымирания для оптимизации снижения страха. Психофармакология 236, 99–110. DOI: 10.1007 / s00213-018-5005-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морроу, Дж. Д., Марен, С., и Робинсон, Т. Э. (2011). Индивидуальные вариации в склонности приписывать значимость стимула реплике аппетита предсказывают склонность приписывать значимость мотивации отрицательной реплике. Behav.Brain Res. 220, 238–243. DOI: 10.1016 / j.bbr.2011.02.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Надер К., Шафе Г. Э. и Леду Дж. Э. (2000). Воспоминания о страхе требуют синтеза белка в миндалине для повторного уплотнения после извлечения. Природа 406, 722–726. DOI: 10.1038 / 35021052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ниномия, Э. М., Мартынхак, Б. Дж., Зановели, Дж. М., Коррейя, Д., да Кунья, К.и Андреатини Р. (2010). Спиронолактон и дексаметазон в низких дозах усиливают устранение контекстуальной обусловленности страха. Прог. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия 34, 1229–1235. DOI: 10.1016 / j.pnpbp.2010.06.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ольшавский М. Э., Джонс К. Э., Ли Х. Дж. И Монфилс М.-Х. (2013). Характеристики аппетитного поведения и интенсивность раздражителя влияют на поддержание условного страха. Фронт. Behav. Neurosci. 7: 179. DOI: 10.3389 / fnbeh.2013.00179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ольшавский М. Э., Сонг Б. Дж., Пауэлл Д. Дж., Джонс К. Э., Монфилс М. Х. и Ли Х. Дж. (2014). Обновление аппетитной памяти во время окна реконсолидации: критическая роль ориентированного на сигнал поведения и центрального ядра миндалины. Фронт. Behav. Neurosci. 7: 186. DOI: 10.3389 / fnbeh.2013.00186

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Педрейра, М.Э. и Мальдонадо Х. (2003). Синтез белка способствует повторному уплотнению или исчезновению в зависимости от продолжительности напоминания. Нейрон 38, 863–869. DOI: 10.1016 / s0896-6273 (03) 00352-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Педрейра М. Э., Перес-Куэста Л. М. и Мальдонадо Х. (2004). Несоответствие между тем, что ожидается, и тем, что происходит на самом деле, вызывает реконсолидацию или исчезновение памяти. Узнать. Mem. 11, 579–585. DOI: 10,1101 / пог.м.76904

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Робинсон, Т.Э., Карр К. и Кава А. Б. (2018). «Склонность приписывать значимость стимулов лекарственным сигналам и плохому когнитивному контролю в совокупности делает людей, отслеживающих знаки, восприимчивыми к зависимости», - глава 4 в документе Sign-Tracking and Drug Addiction , ред. А. Томи и Дж. Морроу (Анн-Арбор, Мичиган). : Michigan Publishing).

Google Scholar

Роозендаал Б. (2003). Системы, опосредующие острые эффекты глюкокортикоидов на консолидацию и восстановление памяти. Прог. Neuropsychopharmacol. Биол.Психиатрия 27, 1213–1223. DOI: 10.1016 / j.pnpbp.2003.09.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сондерс, Б. Т., О’Доннелл, Э. Г., Аурбах, Э. Л., и Робинсон, Т. Э. (2014). Кокаиновый контекст возобновляет поиск наркотиков преимущественно среди отдельных лиц. Нейропсихофармакология 39, 2816–2823. DOI: 10.1038 / npp.2014.131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Савамура Т., Кленгель Т., Армарио А., Йованович, Т., Норрхольм, С. Д., Ресслер, К. Дж. И др. (2016). Лечение дексаметазоном приводит к усилению подавления страха и динамической регуляции Fkbp5 в миндалине. Нейропсихофармакология 41, 832–846. DOI: 10.1038 / npp.2015.210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шиллер Д., Монфилс М. Х., Райо К. М., Джонсон Д. К., Леду Дж. Э. и Фелпс Э. А. (2010). Предотвращение возвращения страха у людей с помощью механизмов обновления реконсолидации. Природа 463, 49–53. DOI: 10.1038 / nature08637

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Севенстер Д., Бекерс Т. и Киндт М. (2012). Извлечения как такового недостаточно, чтобы вызвать повторную консолидацию памяти о страхах человека. Neurobiol. Учить. Mem. 97, 338–345. DOI: 10.1016 / j.nlm.2012.01.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Севенстер Д., Бекерс Т. и Киндт М. (2014). Ошибка прогноза определяет переход от поиска к повторному уплотнению и новому обучению. Узнать. Mem. 21, 580–584. DOI: 10.1101 / lm.035493.114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шумаке, Дж., Джонс, К., Охтер, А., и Монфилс, М. Х. (2018). Критерии на основе данных для оценки ремиссии страха и фенотипической изменчивости исчезновения у крыс. Philos. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci. 373: 20170035. DOI: 10.1098 / rstb.2017.0035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сузуки, А., Джосселин, С. А., Франкланд, П. В., Масушиге, С., Сильва, А. Дж., И Кида, С. (2004). Реконсолидация и угасание памяти имеют отчетливые временные и биохимические признаки. J. Neurosci. 24, 4787–4795. DOI: 10.1523 / jneurosci.5491-03.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сузуки А., Мукава Т., Цукагоши А., Франкленд П. В. и Кида С. (2008). Активация LVGCC и рецепторов CB1 необходима для дестабилизации реактивированных контекстных воспоминаний о страхе. Узнать. Mem. 15, 426–433. DOI: 10.1101 / лм. 888808

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таслими З., Сарихи А. и Хагпараст А. (2018). Глюкокортикоидные рецепторы в базолатеральной миндалине опосредуют индуцированное сдерживающим стрессом восстановление поведения, связанного с поиском метамфетамина, у крыс. Behav. Brain Res. 348, 150–159. DOI: 10.1016 / j.bbr.2018.04.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таубенфельд, С.М., Райсберг, Дж. С., Нью, А. С., и Альберини, К. М. (2009). Доклиническая оценка выборочного разрушения травматической памяти через постповторного ингибирования глюкокортикоидных рецепторов. Biol. Психиатрия 65, 249–257. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тедеско, В., Рокет, Р. Ф., ДеМис, Дж., Кьямулера, К., и Монфилс, М. Х. (2014). Угашение, применяемое после восстановления слуховой памяти о страхе, избирательно увеличивает экспрессию белка 268 цинкового пальца и фосфорилированного рибосомного белка S6 в префронтальной коре и боковой миндалине. Neurobiol. Учить. Mem. 115, 78–85. DOI: 10.1016 / j.nlm.2014.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вусден, Г. Х., Полкан, С., Роббинс, Т. У., Игл, Д. М., и Милтон, А. Л. (в печати). У грызунов, аналогичных обсессивно-компульсивному расстройству, угроза по-разному влияет на проверку ответов трекеров целей и знаков. Узнать. Mem.

Google Scholar

Ван, Х., Син, X., Лян, Дж., Бай, Ю., Луи, З., и Чжэн, X. (2014). Высокие дозы кортикостерона после кондиционирования страха выборочно подавляют возобновление страха, уменьшая реакцию, подобную тревоге. Pharmacol. Biochem. Behav. 124, 188–195. DOI: 10.1016 / j.pbb.2014.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уилбер А. А., Уокер А. Г., Саутвуд К. Дж., Фаррелл М. Р., Лин, Г. Л., Ребек, Г. В. и др. (2011). Хронический стресс изменяет нервную активность в медиальной префронтальной коре во время восстановления исчезновения. Неврология 174, 115–131. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уиллкокс, А. Л., и МакНалли, Г. П. (2014). Сигнал восстановления вымирания ослабляет возобновление, но не повторное приобретение стремления к алкоголю. Behav. Neurosci. 128, 83–91. DOI: 10.1037 / a0035595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вудрафф, Э. Р., Гринвуд, Б. Н., Чун, Л. Э., Фарди, С., Хайндс, Л. Р., и Спенсер, Р. Л. (2015). Адреналозависимая суточная модуляция условного обучения угасанию страха. Behav. Brain Res. 286, 249–255. DOI: 10.1016 / j.bbr.2015.03.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xing, X., Wang, H., Liang, J., Bai, Y., Liu, Z., and Zheng, X. (2014). Минералокортикоидные рецепторы в вентральном гиппокампе участвуют в угасании памяти у крыс. Psych J. 3, 201–213. DOI: 10.1002 / pchj.58

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xue, Y., Luo, Y., Wu, P., Shi, H., Xue, L.F., Chen, C., et al. (2012). Процедура восстановления-угашения памяти для предотвращения тяги к наркотикам и рецидива. Наука 336, 241–245. DOI: 10.1126 / science.1215070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ямамото, С., Моринобу, С., Фучиками, М., Курата, А., Козуру, Т., и Ямаваки, С. (2008). Влияние однократного длительного стресса и D-циклосерина на исчезновение контекстуального страха и экспрессию рецепторов NMDA в гиппокампе на модели посттравматического стрессового расстройства на крысах. Нейропсихофармакология 33, 2108–2116. DOI: 10.1038 / sj.npp.1301605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, Ю.-Л., Чао, П.-К., и Лу, К.-Т. (2006). Системное и интра-миндалевидное введение агониста и антагониста глюкокортикоидов модулирует угасание условного страха. Нейропсихофармакология 31, 912–924. DOI: 10.1038 / sj.npp.1300899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, Ю.-Л., Чао, П.-К., Ро, Л.-С., Ву, Ю.-П., и Лу, К.-Т. (2007). Рецепторы глутамата NMDA в миндалине участвуют в модулирующем действии глюкокортикоидов на угашение условного страха у крыс.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *