Ст 313 гк рф п 1: Ст. 313 ГК РФ. Исполнение обязательства третьим лицом

Содержание

Ст. 313 ГК РФ. Исполнение обязательства третьим лицом

1. Кредитор обязан принять исполнение, предложенное за должника третьим лицом, если исполнение обязательства возложено должником на указанное третье лицо.

2. Если должник не возлагал исполнение обязательства на третье лицо, кредитор обязан принять исполнение, предложенное за должника таким третьим лицом, в следующих случаях:

1) должником допущена просрочка исполнения денежного обязательства;

2) такое третье лицо подвергается опасности утратить свое право на имущество должника вследствие обращения взыскания на это имущество.

3. Кредитор не обязан принимать исполнение, предложенное за должника третьим лицом, если из закона, иных правовых актов, условий обязательства или его существа вытекает обязанность должника исполнить обязательство лично.

4. В случаях, если в соответствии с настоящей статьей допускается исполнение обязательства третьим лицом, оно вправе исполнить обязательство также посредством внесения долга в депозит нотариуса или произвести зачет с соблюдением правил, установленных настоящим Кодексом для должника.

5. К третьему лицу, исполнившему обязательство должника, переходят права кредитора по обязательству в соответствии со статьей 387 настоящего Кодекса. Если права кредитора по обязательству перешли к третьему лицу в части, они не могут быть использованы им в ущерб кредитору, в частности такие права не имеют преимуществ при их удовлетворении за счет обеспечивающего обязательства или при недостаточности у должника средств для удовлетворения требования в полном объеме.

6. Если третье лицо исполнило обязанность должника, не являющуюся денежной, оно несет перед кредитором установленную для данного обязательства ответственность за недостатки исполнения вместо должника.

См. все связанные документы >>>

1. Обязательство согласно п. 1 комментируемой статьи может быть исполнено не должником, а третьим лицом; последний в таком случае не становится стороной правоотношения, он только исполняет долг за другого. При этом третье лицо не рассматривается в качестве дополнительного должника. Кредитор не вступает с ним ни в какие правоотношения, и обязанным лицом перед ним остается первоначальный должник, полностью отвечающий перед кредитором за надлежащее исполнение всех лежащих на нем обязанностей, в том числе за их неисполнение или ненадлежащее исполнение привлеченными им третьими лицами (см. комментарий к ст. 403 ГК РФ).

Исполнение обязательства, возложенного должником на третье лицо, при котором перемены лиц в отношениях с кредитором не происходит, следует отличать от перевода долга, когда происходит замена должника.

2. В п. 2 комментируемой статьи предусмотрено, что если должник не возлагал исполнение обязательства на третье лицо, то кредитор обязан принять исполнение, предложенное за должника таким третьим лицом, лишь в двух случаях: а) при просрочке исполнения денежного обязательства; б) если третье лицо подвергается опасности утратить свое право на имущество должника вследствие обращения взыскания на это имущество (например, находящееся в залоге).

Просрочка исполнения денежного обязательства не обязательно затрагивает интересы третьего лица, которое исполняет его за должника (например, родственники оплачивают кредит, полученный должником).

3. В п. 3 комментируемой статьи говорится о праве кредитора не принимать исполнение, предложенное за должника третьим лицом, если из закона, иных правовых актов, условий обязательства или его существа вытекает обязанность должника исполнить обязательство лично.

Так, если определенному художнику был сделан заказ на написание картины, то заказчик не обязан принимать картину, написанную другим художником.

4. Пункт 4 комментируемой статьи наделяет третье лицо правом исполнить обязательство за должника посредством внесения долга в депозит нотариуса или путем зачета требования с соблюдением правил, установленных для должника.

Представляется, что кредитор, принимая исполнение от третьего лица за должника, должен убедиться, что должник действительно возложил исполнение своего обязательства на это третье лицо (например, потребовав от третьего лица или должника представления соответствующих письменных доказательств). В противном случае, приняв исполнение за должника от третьего лица, если потом выяснится, что должник не возлагал на него исполнение своего обязательства, кредитор может оказаться ответчиком по требованию третьего лица о возврате неосновательного обогащения.

Однако, предоставив в п. 4 комментируемой статьи право исполнить обязательство третьим лицом также посредством внесения долга в депозит нотариуса или произвести зачет встречного требования, законодатель фактически аннулирует участие кредитора в этом процессе.

5. Пункт 5 комментируемой статьи устанавливает, что к третьему лицу, исполнившему обязательство должника, переходят права кредитора по обязательству в соответствии со ст. 387 ГК, т.е. в рамках перехода прав кредитора к другому лицу на основании закона (см. указанную статью и комментарий к ней).

При этом, если права кредитора по обязательству перешли к третьему лицу в части, они не могут быть использованы им в ущерб кредитору, в частности, такие права не имеют преимуществ при их удовлетворении за счет обеспечивающего обязательства или при недостаточности у должника средств для удовлетворения требования в полном объеме.

6. На третье лицо, исполнившее обязанность должника, не являющуюся денежной (например, выполнение работ, оказание услуг и др.), возлагается ответственность перед кредитором за недостатки исполнения вместо должника, что представляется вполне логичным.

В п. 22 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 22.11.2016 N 54 «О некоторых вопросах применения общих положений Гражданского кодекса Российской Федерации об обязательствах и их исполнении» указано, что «исходя из взаимосвязанных положений п. 6 ст. 313 и ст. 403 ГК РФ, в случае, когда исполнение было возложено должником на третье лицо, за неисполнение или ненадлежащее исполнение обязательства этим третьим лицом перед кредитором отвечает должник, если иное не установлено законом».

О подводных камнях исполнения обязательства третьим лицом

Как правило, кредитор не может проверить основания, по которым третье лицо предлагает исполнение, и есть ли вообще какие-либо правоотношения у третьего лица с должником.

В любом случае, ориентируясь на ст. 313 ГК РФ в новой редакции, кредитор обязан принимать исполнение, если должником допущена даже незначительная просрочка. Однако спустя некоторое время (иногда даже год и более), когда в отношении должника вводятся процедуры банкротства, для кредитора становится неожиданностью, что плательщик просит вернуть ему исполненное.

Такая ситуация произошла с ООО «Каркаде», которое получило лизинговые платежи по договору с ООО «Терминал» от индивидуального предпринимателя, в отношении которого менее чем через месяц после осуществления первых платежей было возбуждено дело о банкротстве. Суды первой² и апелляционной инстанций³ признали недействительными оспариваемые платежи и взыскали в конкурсную массу индивидуального предпринимателя с ООО «Каркаде» полученные им от банкрота денежные средства. Арбитражный суд Поволжского округа

4 посчитал, что применительно к положениям ст. 61.3 Закона о банкротстве⁵ недействительными могут быть признаны сделки, в основе которых имеется обязательство между должником и лицом, получившим от должника удовлетворение своего требования, то есть сделки по исполнению должником собственных обязательств.

При этом суд кассационной инстанции посчитал, что обязательственные отношения между должником (ООО «Терминал»), равно как и между кредитором (ООО «Каркаде»), с одной стороны, и третьим лицом (индивидуальным предпринимателем — банкротом), с другой стороны, отсутствуют.

Однако Верховный Суд РФ⁶ поддержал позицию судов первой и апелляционной инстанций. Высшая судебная инстанция прислушалась к доводам финансового управляющего должника о том, что банкрот и ООО«Терминал», обязательства которого исполнялись, аффилированы. Верховный Суд РФ исходил из того, что при наличии между предпринимателем и ООО «Терминал» соглашения, лежащего в основе возложения на предпринимателя исполнения обязательства по выплате лизинговых платежей, последний, перечисляя денежные средства непосредственно перед возбуждением дела о банкротстве и после принятия заявления о банкротстве, предоставил ООО «Терминал» исполнение по названному соглашению преимущественно перед другими кредиторами предпринимателя.

Это, в свою очередь, не исключает возможность признания спорных платежей недействительными на основании п. 2 ст. 61.3 Закона о банкротстве.

Правовая позиция, высказанная Верховным Судом РФ, на наш взгляд, далеко не однозначна, и наверняка вопрос правовых последствий недействительности сделки будет уточнен при повторном рассмотрении дела судами нижестоящих инстанций.

С одной стороны, Верховный Суд РФ указал, что «при распределении риска банкротства фактического плательщика следует учитывать, что лицо, получившее от него в преддверии банкротства денежные средства в счет погашения чужого для предпринимателя долга, не может быть поставлено в лучшее положение по сравнению с кредиторами такого плательщика, получившими исполнение по обязательствам самого предпринимателя в это же самое время. При ином подходе будет нарушен фундаментальный принцип равенства участников гражданских правоотношений». Этот вывод свидетельствует о том, что правовыми последствиями признания недействительными платежей в пользу кредитора (ООО «Каркаде») может быть взыскание денежных средств в конкурсную массу непосредственно с ООО «Каркаде». С другой стороны, кредитор обязан принимать исполнение согласно нормам ст. 313 ГК РФ (при наличии возложения исполнения со стороны должника на третье лицо, эта обязанность кредитора указана как в новой, так и в старой редакции ст. 313 ГК РФ). При этом оспаривание платежей и возврат в конкурсную массу плательщика денежных средств не только плох для кредитора сам по себе, но и может привести к невозможности взыскания долга с должника (в данном случае с ООО «Терминал»), поскольку имущественное положение последнего за время с момента платежа до признания этого платежа недействительным может существенно измениться, и тогда взыскание долга станет невозможным.

Кроме того, в рассмотренном деле речь шла о периодических платежах по договору лизинга, которые могли бы быть признаны сделками, совершаемыми в процессе обычной хозяйственной деятельности. При определении того, была ли сделка совершена в процессе обычной хозяйственной деятельности должника, следует учитывать, что таковой является сделка, не отличающаяся существенно по своим основным условиям от аналогичных сделок, неоднократно совершавшихся до этого должником в течение продолжительного периода времени. К таким сделкам, в частности, с учетом всех обстоятельств дела могут быть отнесены платежи по длящимся обязательствам (возврат очередной части кредита в соответствии с графиком, уплата ежемесячной арендной платы, выплата заработной платы, оплата коммунальных услуг, платежи за услуги сотовой связи и Интернет, уплата налогов и т.п.)⁷. Однако в рассмотренном деле с учетом того, что банкрот исполняет сделку за третье лицо, пусть даже для этого третьего лица сделка будет являться совершенной в процессе обычной хозяйственной деятельности, кредитор при предъявлении к нему требования о признании сделки недействительной не сможет защищаться ссылкой на такой характер оспариваемых платежей для плательщика. Маловероятно, что индивидуальный предприниматель на постоянной основе осуществляет погашение чужих долгов.

С нашей точки зрения, пополнение конкурсной массы могло бы быть в данном случае справедливым при условии признания недействительной сделки, которая послужила основанием возложения обязанности перечисления лизинговых платежей на индивидуального предпринимателя. Взыскание полученных денежных средств с кредитора при наличии обязательственных правоотношений между банкротом-плательщиком и должником было бы несправедливым и не соответствует нормам ст. 313 ГК РФ.

Предположим, что возложения исполнения не было, а платежи совершены в период, когда ст. 313 ГК РФ действовала в редакции до 01.06.2015, не позволяющей принимать исполнение от третьего лица без соответствующего поручения должника при его просрочке. В этом случае для кредитора такой платеж будет неосновательным обогащением и должен быть возвращен банкроту. С другой стороны, в этом случае должны применяться нормы о действиях в чужом интересе без поручения. Согласно ст. 983 ГК РФ, действия в чужом интересе, совершенные после того, как тому, кто их совершает, стало известно, что они не одобряются заинтересованным лицом, не влекут для последнего обязанностей ни в отношении совершившего эти действия, ни в отношении третьих лиц. При этом в силу подп. 4 ст. 1109 ГК РФ не подлежат возврату в качестве неосновательного обогащения денежные суммы и иное имущество, предоставленные во исполнение несуществующего обязательства, если приобретатель докажет, что лицо, требующее возврата имущества, знало об отсутствии обязательства. Однако в данном случае должны защищаться интересы кредиторов плательщика, соответственно денежные средства с этой целью должны быть возвращены в конкурсную массу как неосновательное обогащение кредитора. Если даже платеж совершен после 01.06.2015 в отсутствие возложения исполнения на третье лицо и кредитор обязан принять исполнение вследствие просрочки должника, то приоритет все равно должна иметь защита прав кредиторов, а денежные средства также должны быть возвращены плательщику. Однако, на наш взгляд, ситуации исполнения чужого долга без какой-либо сделки-основания крайне редки.

Точка в вопросе о последствиях признания недействительными платежей во исполнение должником обязательств третьего лица все же будет поставлена при новом рассмотрении обособленного спора судами после возвращения дела из Верховного Суда РФ. Однако уже сейчас очевидно, что, принимая исполнение за третье лицо, кредитору стоит, по возможности, получать документы, подтверждающие основания платежа третьим лицом за должника и отслеживать информацию о возбуждении процедуры банкротства в отношении плательщика, чтобы решить вопрос о возврате полученного и своевременно при необходимости предъявить требования к должнику. При этом необходимо учитывать, что, если процедура банкротства в отношении плательщика будет возбуждена по истечении месяца с момента платежа, то в этом случае в соответствии с п. 3 ст. 61.3 Закона о банкротстве заявителю будет необходимо доказать осведомленность кредитора, принимающего платеж, о признаках неплатежеспособности или недостаточности имущества плательщика на момент осуществления исполнения.

1. В редакции Федерального закона от 08.03.2015 № 42-ФЗ.
2. См. Определение Арбитражного суда Ульяновской области от 19.05.2016 по делу № А 72-9360/2014.
3. См. Постановление Одиннадцатого арбитражного апелляционного суда от 26.07.2016 № А 72-9360/2014.
4. См. Постановление Арбитражного суда Поволжского округа от 25.10.2016 № Ф 06-13725/2016 по делу № А 72-9360/2014.
5. Федеральный закон от 26.10.2002 № 127-ФЗ «О несостоятельности (банкротстве)».
6. См. Определение Верховного Суда РФ от 25.05.2017 № 306-ЭС16-19749 по делу № А 72-9360/2014.
7. См. абз. 4 п. 14 Постановления Пленума ВАС РФ от 23.12.2010 № 63 «О некоторых вопросах, связанных с применением главы III.1 Федерального закона «О несостоятельности (банкротстве)».

Статья 313 ГК РФ с комментариями в действующей редакции, судебная практика 2020-2021

1) должником допущена просрочка исполнения денежного обязательства;
2) такое третье лицо подвергается опасности утратить свое право на имущество должника вследствие обращения взыскания на это имущество.

Комментарий к статье 313 Гражданского Кодекса РФ

По общему правилу, исполнение должно быть осуществлено должником — стороной в обязательстве. Однако в большинстве случаев кредитору безразлично, кто предоставит ему соответствующее имущественное благо, поскольку это не приводит к изменению субъектов обязательства. Учитывая это, комментируемая статья закрепляет возможность исполнения обязательства третьим лицом за должника.

2. Исполнение может быть произведено третьим лицом в случае возложения на него исполнения должником (п. 1 комментируемой статьи). В качестве правового основания возложения исполнения обычно выступает договор последнего с третьим лицом. При этом характер такого договора иррелевантен. Осуществляя исполнение перед кредитором за должника, третье лицо может действовать во исполнение собственной обязанности перед должником из ранее заключенного между ними договора (напр., по договору поставки с условием об отгрузочной разнарядке). Равным образом, посредством такого исполнения третьим лицом может происходить само заключение им договора с должником (напр., реального договора дарения или займа) (подробнее см.: Договорное и обязательственное право (общая часть): постатейный комментарий к ст. 307–453 Гражданского кодекса Российской Федерации. С. 102–104 (авторы комментария — С. В. Сарбаш и А. Г. Карапетов)).

Должник вправе возложить на третье лицо исполнение не только договорного, но и иного, в частности деликтного или кондикционного обязательства.

3. Кредитор не обязан проверять наличие возложения, на основании которого третье лицо исполняет обязательство за должника, и не несет риска отсутствия такого возложения (напр., в связи с недействительностью договора должника с третьим лицом). Предоставление, полученное добросовестным кредитором от третьего лица в качестве исполнения, не может быть истребовано у кредитора в качестве неосновательного обогащения. Эти правила давно и последовательно применяются судебной практикой применительно к денежным обязательствам (см. п. 12 Письма ВАС № 49; п. 14 Письма ВАС № 147; постановление Президиума ВАС от 15.07.2014 № 3856/14; п. 20 Постановления Пленума ВС № 54). Аналогичное решение должно быть воспринято и применительно к неденежным предоставлениям.

4. Пункт 2 комментируемой статьи предусматривает возможность исполнения обязательства третьим лицом и в отсутствие возложения должника (более того, даже при его несогласии или запрете).

Одним из оснований такого исполнения, закрепленным и в прежней редакции комментируемой статьи, является опасность утраты третьим лицом права на имущество должника вследствие обращения кредитором взыскания на это имущество (подп. 2 п. 2 комментируемой статьи).

Данная формулировка представляется не совсем удачной. Она крайне казуистична, вследствие чего буквальный текст комментария нормы охватывает единичные ситуации, и напротив, оставляет без реальной защиты иные законные интересы третьего лица, не подпадающие под указанные условия. В этой связи оправданным является ее расширительное толкование и распространение предписаний подп. 2 п. 2 коммент.ст. на все случаи наличия охраняемого законом интереса третьего лица (см.: Договорное и обязательственное право (общая часть): постатейный комментарий к ст. 307–453 Гражданского кодекса Российской Федерации. С. 107 (авторы комментария — С. В. Сарбаш и А. Г. Карапетов)).

5. С 01.06.2015 перечень случаев, когда третье лицо может исполнить обязательство должника по своей инициативе (в отсутствие согласия должника и даже при его запрете) расширен и включает ситуацию, когда должником допущена просрочка оплаты денежного долга (подп. 1 п. 2 комментируемой статьи).

К сожалению, данные правила не ограничены необходимостью наличия законного интереса третьего лица. Они создают легальную возможность произвольного вмешательства в интересы кредитора, допуская по сути принудительный «выкуп» у него просроченных денежных требований (поскольку в силу п. 4 коммент. ст. последствием такого исполнения будет переход таких требований к третьему лицу в порядке суброгации).

6. Третье лицо вправе исполнить любое просроченное денежное обязательство, в т. ч. неразрывно связанное с личностью кредитора (напр., алиментное — см. п. 20 Постановления Пленума ВС № 54).

Вместе с тем, применение правил подп. 1 п. 2 комментируемой статьи может быть заблокировано специальным законодательством. Так, поскольку Закон о банкротстве (ст. 71.1, 85.1, 112.1, 113, 125) устанавливают особые правила, исполнение обязательств должника его учредителями (участниками), собственником имущества должника — унитарного предприятия либо третьим лицом после введения первой процедуры банкротства допускается только с соблюдением порядка, предусмотренного законодательством о банкротстве (п. 21 Постановления Пленума ВС № 54).

7. В случаях, указанных в п. 1 и 2 комментируемой статьи, третье лицо, исполняющее обязательство за должника, является надлежащим субъектом исполнения. Как следствие, такое исполнение должно быть принято кредитором. В противном случае кредитор будет рассматриваться как просрочивший принятие исполнения (см. п. 2 ст. 406 ГК и комментарий к ней).

Следует иметь в виду, что правила п. 1 и 2 коммент. ст. не отменяют общих требований к надлежащему исполнению (см. ст. 311, 314–317 ГК и коммент. к ним). Соответственно, кредитор обязан принять предложенное третьим лицом исполнение и считается просрочившим при его непринятии только тогда, когда оно является надлежащим с точки зрения предмета, срока, места, а также способа исполнения.

8. Изъятие из указанного правила — обязанность личного исполнения обязательства должником, — может быть установлена законом (см., напр., п. 1 ст. 770, ст. 780 ГК) либо вытекать из условий обязательства или его существа. Так, специфика предмета предполагает личное исполнение обязательства по созданию произведения литературы, науки или искусства. В подобной ситуации, кредитор вправе не принимать исполнение, предложенное третьим лицом (п. 3 коммент. ст.), даже при наличии обстоятельств, указанных в п. 1 и 2 коммент ст. (п. 20 Постановления Пленума ВС № 54).

Пункт 3 коммент. ст. направлен на защиту интересов кредитора. При этом законодатель не возлагает на кредитора обязанности воспользоваться предоставленной ему возможностью отказа. Кредитор может самостоятельно решить, соответствует ли предложенное третьим лицом, в нарушение установленных запретов, исполнение его интересам. Принятие кредитором такого исполнения придает ему надлежащий характер и, как следствие, прекращает обязательство.

9. При возложении исполнения на третье лицо произведенное последним надлежащее исполнение прекращает обязательство (см. ст. 408 ГК и коммент. к ней).

Последствия такого исполнения в отношениях между третьим лицом и должником регулируются соглашением между ними (п. 21 Постановления Пленума № 54). Предписания п. 5 коммент. ст. к случаям, когда исполнение обязательства было возложено должником на третье лицо, не применяются.

10. В изъятие из общего правила ст. 408 ГК (см. коммент. к ней), надлежащее исполнение, произведенное третьим лицом в случаях, указанных в п. 2 коммент. ст., влечет не прекращение обязательства должника, а переход прав кредитора по этому обязательству к третьему лицу (п. 5 коммент. ст).

Указанная ситуация является частным случаем суброгации — перехода прав кредитора к другому лицу в силу закона (см. ст. 387 ГК и коммент. к ней). Соответственно, к такому переходу применяются положения п. 3 ст. 382, ст. 383–386, 388, 412 ГК. Так, если должник не был уведомлен в письменной форме о состоявшемся переходе прав кредитора к другому лицу, новый кредитор несет риск вызванных этим неблагоприятных для него последствий. Обязательство должника прекращается его исполнением первоначальному кредитору, произведенным до получения уведомления о переходе права к другому лицу (п. 21 Постановления Пленума ВС № 54).

Правила п. 5 коммент. ст. о суброгации применяются, если иное не установлено законом. Например, в случае исполнения третьим лицом по собственной инициативе просроченного денежного долга должника по обязательству, неразрывно связанному с личностью, последнее прекращается, поскольку переход такого требования к другому лицу невозможен в силу предписаний ст. 383 ГК.

Применение правил п. 5 коммент. ст. о суброгации может быть на основании ст. 10 ГК заблокировано судом (переход прав кредитора к третьему лицу может быть признан несостоявшимся), если будет установлено, что, исполняя обязательство за должника, третье лицо действовало недобросовестно, исключительно с намерением причинить вред кредитору или должнику по этому обязательству (п. 21 Постановления Пленума № 54; определения ВС от 16.06.2016 № 302-ЭС16-2049; от 15.08.2016 № 308-ЭС16-4658). В подобной ситуации, по мнению ВС, третье лицо может взыскать исполненное с кредитора по правилам о неосновательном обогащении (п. 20 Постановления Пленума ВС № 54).

11. В силу п. 4 коммент. ст. указанные выше последствия наступают также в случае исполнения третьим лицом обязанности в депозит нотариуса (ст. 327 ГК). При этом следует иметь в виду, что коммент. ст. не устанавливает особых правил депонирования третьим лицом. Последнее может (обязано) использовать данный суррогат исполнения только при наличии обстоятельств, указанных в п. 1 и 1.1 ст. 327 ГК, и соблюдением всех установленных ст. 327 ГК (см. коммент. к ней) предписаний.

Равным образом, п. 4 коммент. ст. распространяет указанные выше последствия на случай зачета третьим лицом своего однородного требования к кредитору против требования последнего к должнику. Подобный зачет является исключением из общих правил встречности зачитываемых требований (ст. 410 ГК), однако во всем остальном должен отвечать установленным ст. 410–412 ГК условиям.

При наличии возложения такие депонирование или зачет, произведенные третьим лицом, носят правопрекращающий эффект. В ситуации осуществления депонирования или зачета, совершенных третьим лицом в случаях, указанных в п. 2 коммент. ст., происходит суброгационный эффект — переход прав кредитора по этому обязательству к третьему лицу (п. 5 коммент. ст.).

12. Пункт 5 коммент. ст. регламентирует также вопрос возможной конкуренции требования кредитора и требования третьего лица, полученного им по суброгации, при частичном исполнении обязательства должника.

Воплощая принцип, известный еще римскому праву — nemo subrogat contra se (никто не допускает вступления в свои права против своих интересов), — коммент. норма устанавливает, что частично перешедшие к третьему лицу права кредитора не могут быть использованы таким третьим лицом в ущерб кредитору. При недостаточности у должника средств для удовлетворения требования в полном объеме в первую очередь должны удовлетворяться требования оригинального кредитора, и только в оставшейся части суброгационного (третьего лица). Точно так же при недостаточности обеспечения сначала погашаются требования оригинального кредитора и лишь затем — требования третьего лица.

Подобное решение, хотя соответствует цивилистической традиции и является системным для современного российского законодательства (см., напр., п. 4 ст. 364 ГК и коммент. к нему), представляется небесспорным. Нет никакой причины отдавать предпочтение оригинальному кредитору, который был наделен правом отказаться от частичной оплаты, и тем самым, мог не допустить соответствующего конфликта своих интересов с интересами третьего лица (см.: Павлов А. А., Заброцкая А. М. Новые принципы регулирования солидарных обязательств // Вестник ВАС. 2011. № 9. С. 85).

13. При возложении исполнения обязательства на третье лицо должник не выбывает из правоотношения. Этим возложение исполнения отличается от перевода долга (см. ст. 391 ГК и коммент. к ней), результатом которого является замена должника. Как следствие, ответственным перед кредитором продолжает оставаться должник, а у кредитора отсутствует право требования к третьему лицу.

Должник, возложивший исполнение на третье лицо, непосредственно отвечает перед кредитором за действия указанного лица (см. ст. 403 ГК и коммент. к ней). Так, в случае нарушения денежного обязательства третьим лицом, на которого было возложено исполнение этого обязательства, проценты, предусмотренные ст. 395 ГК, взыскиваются не с этого лица, а с должника на тех же основаниях, что и за собственные нарушения (п. 46 Постановления Пленума ВС № 7).

Поскольку правила ст. 403 ГК являются специальными по отношению к предписаниям п. 6 коммент. ст., последние не подлежат применению при возложении должником на третье лицо исполнения неденежного обязательства. За его неисполнение или ненадлежащее исполнение третьим лицом перед кредитором в силу ст. 403 ГК отвечает должник, если иное не установлено законом (п. 22 Постановления Пленума ВС № 54).

14. С учетом сказанного выше, правила п. 6 коммент. ст. об ответственности третьего лица за недостатки предоставленного неденежного исполнения могут применяться только в случае, когда третье лицо осуществляет такое исполнение по собственному усмотрению (напр. , в случае, указанном в подп. 2 п. 2 коммент. ст.). Однако и в той ситуации предписание п. 6 коммент. ст. выглядит спорным, поскольку навязывает кредитору в качестве ответственного лица субъекта, которого он себе в должники не выбирал, а следовательно рисков, связанных, например, с его неплатежеспособностью, он на себя не принимал. О возможных вариантах решения этого вопроса подробнее см.: Договорное и обязательственное право (общая часть): постатейный комментарий к ст. 307–453 Гражданского кодекса Российской Федерации. С. 114–115 (авторы комментария — С. В. Сарбаш и А. Г. Карапетов)).

Судебная практика по ст. 313 ГК РФ

Позиции высших судов по статье 313 Гражданского кодекса.

Верховный Суд Российской Федерации

Определение от 4 октября 2019 г. по делу № А02-2271/2016
Определение от 3 октября 2019 г. по делу № А10-5362/2017
Определение от 1 октября 2019 г. по делу № А07-2379/2019
Определение от 1 октября 2019 г. по делу № А27-23002/2018
Определение от 20 сентября 2019 г. по делу № А65-15281/2017
Определение от 28 августа 2019 г. по делу № А40-122605/2017
Определение от 19 августа 2019 г. по делу № А40-213378/2018
Определение от 5 августа 2019 г. по делу № А70-9400/2018
Определение от 18 июля 2019 г. по делу № А40-74771/2018
Определение от 12 июля 2019 г. по делу № А02-999/2018

Пункт 6 статьи 313 ГК РФ. Ошибка законодателя?

Реформа Гражданского законодательства РФ дала жизнь пункту 6 ст. 313 ГК РФ: «Если третье лицо исполнило обязанность должника, не являющуюся денежной, оно несет перед кредитором установленную для данного обязательства ответственность за недостатки исполнения вместо должника». Данная норма введена Федеральным законом от 08 марта 2015 года N 42-ФЗ, вступившим в силу с 01 июня 2015 года и применима к правоотношениям сторон с указанной даты. Данному пункту статьи 313 ГК РФ почти 6 лет, но судебной практика по нему почти нет, он не стал инструментом бизнеса, для которого его вводил законодатель. Нет понимания его смысла для Гражданского кодекса РФ и , учитывая отсутствие судебной практики данного понимания также нет у многих юристов и судей. В.В. Витрянский в своем труде «Реформа Российского Гражданского Законодательства: промежуточные итоги», высказался о данном пункте статьи следующим образом: «Мягко говоря, непродуманным выглядит и правило, возлагающее ответственность за недостатки исполнения обязательства, предоставленного за должника третьим лицом, на указанное третье лицо, не являющееся стороной в этом обязательстве (п. 6 ст. 313 ГК РФ)». Максим Ненашев в статье «Ответственность за ненадлежащее исполнение обязательств третьим лицом» назвал очень правильно данный пункт «нормой-недоразумением». Полностью разделяю эту позицию. Андрей Егоров в своей работе «Платеж третьего лица кредитору помимо его воли» высказывает позицию, что : «Пункт 6 ст. 313 ГК РФ сформулирован, конечно, небрежно, поскольку он может быть применим только в ситуации, когда третье лицо по своей инициативе вторглось в обязательство». Н.М. Фролова придерживается позиции, что по мнение некоторых ученых п. 6 ст. 313 ГК РФ нельзя толковать буквально, поскольку такое толкование способно привести к злоупотреблениям со стороны должника. Более того, правила п. 6 ст. 313 ГК РФ находятся в определенном конфликте с другими статьями Кодекса . И я бы дополнила , что не только в конфликте, в изложенном виде они прямо противоречат положениям о запрете дарения между юридическими лицами. Согласно статьи Артема Карапетова на сайте на Закон. ру «Основные ошибки реформы ГК 2014–2016 годов в части норм общей части обязательственного права» пункт 6 статьи 313 ГК РФ комментируется им следующим образом: «Опять теневая поправка ко второму чтению. Тут допущена очевидная ошибка, так как если третье лицо исполняет неденежное обязательство должника на основе возложения, то отвечать перед кредитором будет не такое третье лицо, а сам должника в силу ст.403 ГК… если сузить сферу применения этой нормы, то получается, что ее авторы затронули казус, который на практике вообще не возникает: случай, когда некое третье лицо зачем-то исполняет неденежное обязательство должника без возложения…». И действительно, прошедшие шесть лет с момента введения в действие ГК РФ с данным пунктом ст. 313 ГК РФ подтверждают слова проницательного Артема Карапетов , сторонника и защитника интересов бизнеса, на практике такой алгоритм действий отсутствует. Также А.Г. Карапетов является соавтором комментария к Постановлению Пленума Верховного Суда РФ от 22.11.2016 № 54 «О некоторых вопросах применения общих положений ГК РФ об обязательствах и их исполнении», в котором была высказана позиция, что «В п. 6 ст. 313 ГК РФ, вступившей в силу 01.06.2015, законодатель предпринял попытку урегулировать ситуацию, когда третье лицо исполняет неденежное обязательство должника и оказывается, что такое исполнение содержит те или иные недостатки. Согласно данной норме ответственность по обязательству за недостатки несет вместо должника третье лицо. Возлагая ответственность за недостатки в исполнении неденежного обязательства на третье лицо, законодатель сформулировал это правило неточно, поскольку оно создает впечатление об освобождении должника от ответственности за недостатки во всех случаях. В то же время абсолютно очевидно, что такая интерпретация просто противоречит здравому смыслу как минимум тогда, когда третье лицо исполняет обязательство должника в силу возложения». То есть мы приходим к выводу, что никакого «тайного умысла» у законодателя не было, допущена неточность в формулировке, ошибка, свидетельствующая о том, что правки в ГК РФ порой вносят люди не только далекие от практики правоприменения, но не обладающие основополагающими знаниями в области права. А если обратить внимание на логику толкования судебной практики по ст. 313 ГК РФ ряда авторов, то становится вероятным, что некоторые юристы действительно не вполне сознают суть института исполнения обязательства третьим лицом и с завидным упорством внедряют в гражданское законодательство не только конфликтные, но и противоречащие общим положениям ГК РФ нормы. Так, в «Реализации концепции развития Гражданского законодательства РФ комментарий к разделу 3 «Общая часть обязательственного права «Части первой ГК РФ» (главы 21-29), по состоянию на 18 мая 2015 года А. Н. Борисова, А.А. Ушакова, В.Н. Чуева, видим, что данные авторы связывают окончательную редакцию п. 6 ст. 313 ГК РФ с позицией выраженной в Постановлении Президиума ВАС России от 28 октября 2010 г. N 7945/10 по делу N А40-66444/09-3-599. Согласно данному Постановлению по смыслу нормы п. 1 ст. 313 ГК РФ должник вправе исполнить обязательство самостоятельно или, не запрашивая согласия кредитора, возложить исполнение на третье лицо. Праву должника возложить исполнение на третье лицо корреспондирует обязанность кредитора принять исполнение. В законе не установлено обязанности добросовестного кредитора проверить, действительно ли имело место возложение должником исполнения обязательства на третье лицо. Следовательно, не может быть признано ненадлежащим исполнение третьим лицом обязательства должника перед добросовестным кредитором, если кредитор не знал и не мог знать, что исполнение обязательств на это лицо возложено не было, и исполнением не были нарушены права и законные интересы должника. Данный вывод хорош, когда он высказан в Постановлении Президиума ВАС РФ, но в случае п. 6 ст. 313 ГК РФ эту мысль просто вырвали из контекста и создали самостоятельный пункт, который стал иметь статус нормы ГК РФ , вступившей в конфликт с радом иных положений ГК РФ. Неужели авторы изменений этого не понимали… Думаю сознавали. Ничего просто так законодатель не делает и уж точно не ошибается так грубо всей группой разработчиков. Пункт 6 ст. 313 ГК РФ внедрен продуманно. И учитывая что данный механизм бесполезен для бизнеса, он включен по команде «сверху», возможно для компаний с государственным участием. И остается ждать – какая схема будет реализована благодаря пункту 6 ст. 313 ГК РФ и финансовые интересы какой компании кредитора она обеспечит, и кто будет выступать в качестве должника. А пока жизнь продолжается и мы пытаемся найти смысл в п. 6 ст. 313 ГК РФ, которого нет. Как уже было выше изложено, на помощь юридическому сообществу в толковании данного пункта пришел Верховный суд. Так, согласно пункту 22 Постановления Пленума ВС РФ от 22. 11.2016 № 54 «О некоторых вопросах применения общих положений ГК РФ об обязательствах и их исполнении» (далее – Пленум) суд указал, что исходя из взаимосвязанных положений пункта 6 статьи 313 и статьи 403 ГК РФ в случае, когда исполнение было возложено должником на третье лицо, за неисполнение или ненадлежащее исполнение обязательства этим третьим лицом перед кредитором отвечает должник, если иное не установлено законом. «Толкование нормы п. 6 ст. 313 ГК в системном единстве со ст. 403 Кодекса позволяет заключить, что освобождение должника от ответственности за недостатки неденежного исполнения если и возможно, то только в тех случаях, когда возложение исполнения на третье лицо не имело места. В противном случае грубо нарушался бы принцип относительности обязательств, причем вопреки воле кредитора и в противоречии с условиями обязательства». Н.П. Максименко очень точно обозначил вышеуказанную позицию Пленума как «ограничительное толкование» п. 6. ст. 313 ГК РФ А.Г. Архипова в комментариях к определению судебной коллегии по гражданским делам ВС РФ от 14. 11.2017 N 78-КГ17-83 отметила, что пункт 22 Постановления Пленума ВС РФ от 22.11.2016 N 54 «О некоторых вопросах применения общих положений Гражданского кодекса Российской Федерации об обязательствах и их исполнении» также исходит из того, что нормы ст. 403 ГК РФ имеют приоритет над положениями п. 6 ст. 313 ГК РФ, и при возложении исполнения на третье лицо, в том числе по неденежным обязательствам, ответственность за неисполнение (ненадлежащее исполнение) продолжает нести должник. То есть нормы ст. 403 ГК РФ имеют приоритетное значение только в рамках вопросах ответственности должника, либо третьего лица в зависимости от факта возложения. Но это никто не оспаривает, ведь суть казуса п. 6 ст. 313 ГК РФ не в этом. Данный пункт, как уже было выше изложено в представленной редакции конфликтует с рядом статей ГК РФ и требует серьезной доработки в вопросе его изложения. В рамках правоприменительной практики наличие судебных актов по п. 6 ст. 313 ГК РФ очень не велико. Суды при этом занимают следующие позиции. Согласно Постановлению 21 ААС от 21 сентября 2020 г. по делу N А83-14427/2019 судом высказывается позиция, что если третье лицо исполнило обязанность должника, не являющуюся денежной, оно несет перед кредитором установленную для данного обязательства ответственность за недостатки исполнения вместо должника (пункт 6 статьи 313 ГК РФ). При разрешении спора, суд первой инстанции правомерно исходил из того, что статья 313 ГК РФ направлена на расширение механизмов получения кредитором исполнения, причитающегося ему по обязательству, то есть на защиту его прав, указанной норме не может быть дано такое толкование, в результате которого ущемлялись бы интересы кредитора против его воли. 9 ААС по делу N А40-339997/19 в Постановлении от 7 июля 2020 г. N 09АП-11112/2020 применил п. 6 ст. 313 ГК РФ как основание для освобождения страховщика (АО «ТИНЬКОФФ СТРАХОВАНИЕ») от административной ответственности по заявлению Центрального Банка РФ Банк России о привлечении АО «ТИНЬКОФФ СТРАХОВАНИЕ» (страховщик) к административной ответственности по ч. 3 ст. 14.1 КоАП РФ. Из постановления: «Согласно п. 2 ст. 194 ГК РФ письменные заявления и извещения, сданные в организацию связи до двадцати четырех часов последнего дня срока, считаются сделанными в срок. В связи с чем, страховщик, передав 29.10.2019 направление на ремонт, сформированное страховщиком 28.10.2019, исполнил свою обязанность по принятию решения по страховому случаю в срок, установленный п. 21 ст. 12 Закона об ОСАГО. В соответствии с п. 6 ст. 313 ГК РФ если третье лицо исполнило обязанность должника, не являющуюся денежной, оно несет перед кредитором установленную для данного обязательства ответственность за недостатки исполнения вместо должника. Поскольку обязанность по доставке письма до адресата не является денежной, третье лицо несет ответственность за недостатки исполнения вместо должника… В этой связи, страховщик не несет ответственность за действия третьих лиц в частности за ненадлежащее исполнение обязательства сотрудниками Почты России. Страховщик добросовестно и в полном соответствии с действующим законодательством исполнил свою обязанность по рассмотрению заявления о страховом возмещении». Очевидно, что 9 АСС нужно было ограничиться п. 2 ст. 194 ГК РФ и не задействовать п. 6 ст. 313 ГК РФ, тем более самостоятельное применение пункта 6 в рамках административных дел несет риск необоснованного освобождения от административной ответственности. Вышеизложенное свидетельствует о том, что пункт 6 ст. 313 ГК по сути не выдерживает испытания жизнью, практикой и не может самостоятельно применяться, а потому должен быть серьезно откорректирован или исключен из ГК РФ.

Статья 313 ГК РФ с комментариями

Полный текст ст. 313 ГК РФ с комментариями. Новая действующая редакция с дополнениями на 2021 год. Консультации юристов по статье 313 ГК РФ.

2. Если должник не возлагал исполнение обязательства на третье лицо, кредитор обязан принять исполнение, предложенное за должника таким третьим лицом, в следующих случаях:
1) должником допущена просрочка исполнения денежного обязательства;
2) такое третье лицо подвергается опасности утратить свое право на имущество должника вследствие обращения взыскания на это имущество.

(Статья в редакции, введенной в действие с 1 июня 2015 года Федеральным законом от 8 марта 2015 года N 42-ФЗ.

Комментарий к статье 313 ГК РФ

1. В интересах участников гражданского оборота в п.1 комментируемой статьи закреплена презумпция в пользу возможности для должника возложить исполнение на третье лицо, и установлены основания, позволяющие эту презумпцию оспорить.

Отсылка к «существу обязательства» имеет в виду, что допустимость передачи исполнения зависит от характера действий, составляющих его предмет. В частности, при отсутствии прямого указания в обязательстве должник не может передать исполнение третьему лицу в случаях, когда обязательство носит творческий характер (например, договор с художником, режиссером, писателем, ученым и др.).

Специальными нормами для ряда случаев устанавливается презумпция, прямо противоположная закрепленной в комментируемой статье. Так, в силу п.1 ст. 770 ГК РФ научные исследования по договору на выполнение научно-исследовательских работ должны быть проведены лично стороной, если только заказчиком не было дано согласие привлекать к исполнению третьих лиц.

2. Возложение обязательства на третье лицо широко распространено в гражданском обороте, особенно применительно к предпринимательской деятельности и прежде всего при субконтрагентских отношениях. Чаще других п.1 комментируемой статьи применяется при субподряде (по поручению подрядчика субподрядчик передает исполненное непосредственно заказчику), при субаренде (субарендатор по поручению арендатора вручает арендную плату непосредственно арендодателю).

3. Пункт 2 комментируемой статьи предусматривает защиту интересов третьего лица, в том числе в случаях, когда этот интерес не совпадает с интересами самого должника.

Закрепленная в п.2 императивная норма порождает определенное обязательство между третьим лицом и кредитором. Указанное обязательство, возникающее из закона, имеет своим содержанием адресованное кредитору право третьего лица требовать от кредитора принятия предложенного исполнения. Совершение третьим лицом соответствующих действий влечет за собой прекращение этого обязательства подобно тому, как если бы эти действия выполнил сам должник.

Содержащаяся в п.2 отсылка к ст. 382-387 ГК РФ, в частности, означает, что обязанность принять исполнение, предложенное третьим лицом, не распространяется на принадлежащие кредитору права, неразрывно связанные с личностью должника. При этом ст. 383 ГК РФ не определяет исчерпывающим образом круг субъективных прав, которые не могут переуступаться.

4. Судебная практика:
— постановление Пленума ВАС РФ от 12.07.2012 N 42;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 13.09.2011 N 147;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 29.12.2001 N 65;
— постановление Второго арбитражного апелляционного суда от 07.02.2014 по делу N А82-8769/2013.

Консультации и комментарии юристов по ст 313 ГК РФ

Если у вас остались вопросы по статье 313 ГК РФ и вы хотите быть уверены в актуальности представленной информации, вы можете проконсультироваться у юристов нашего сайта.

Задать вопрос можно по телефону или на сайте. Первичные консультации проводятся бесплатно с 9:00 до 21:00 ежедневно по Московскому времени. Вопросы, полученные с 21:00 до 9:00, будут обработаны на следующий день.

Отказ банка в погашении задолженности – отзыв о банке Открытие от «Continue»

Я являюсь держателем кредитной карты ФК Банк «Открытие» Бинбанк Platinum (бывший ПАО Бинбанк, бывший АО Бинбанк Диджитал, бывший АО Бинбанк кредитные карты, бывший Москомприватбанк) более 9 лет.

05.09.19 на счёт кредитной карты был наложен арест ФССП. Я обратился 12.09.19 в ДО «Фрунзенский» для погашения задолженности по кредитной карте. Мне было отказано в возможности погашения на ссудный счёт, через кассу, через третье лицо, погашение минимального платежа. Я обратился 16.09.19 в ДО «Фрунзенский» с заявлением-уведомлением, где указал третье лицо, на которое возлагаю погашение обязательства перед банком как кредитором с указанием договора и ссылок на п. 1-3 ст. 313 ГК РФ.

Я обратился 16.09.19 вместе с третьим лицом в ДО «Санкт-Петербург», где на третье лицо был открыт и пополнен текущий счёт, и принято в работу от третьего лица «Заявление физического лица на списание денежных средств со счёта во исполнение кредитного обязательства заёмщиком». На это заявление пришёл ответ «Не исполнено. Договор находится не на балансе филиала центральный. Списание по заявлениям третьих лиц выполняется только между счетами, открытыми на балансе филиала центральный».

Третье лицо 20.09.19 обратилось в Офис «Павелецкий», где сотрудником было отказано в погашении задолженности третьим лицом и в составлении заявления на погашение от третьего лица, мотивируя это тем, что в офисах Открытия не видят счетов экс-«Бинбанка» и не могут провести операцию. Сотрудники отправили третье лицо в ДО «На Валовой».

Третье лицо 24.09.19 и 25.09.19 обращалось в ДО «На Валовой», где его обслуживала сотрудник П******ева Дарья (24.09.19) и сотрудник Евгений Х***ов (25.09.19). Третьему лицу было отказано в проведении операции сначала на основании того, что Заявление от 16.09.19 составлено не верно, что такой формы Заявления в банке не существует, а после на основании того, что требуется моё нотариально заверенное согласие возложения обязательства по погашению задолженности на третье лицо, либо личное присутствие. Наличие письменного согласия, моего Заявления-уведомления от 16.09.19 и отсутствие необходимости такого личного присутствия сотрудников не убедили.

Я обратился 25.09.19 в ДО «Фрунзенский», ДО «Санкт-Петербург» и ДО «Парк Победы». Сотрудники ДО «Фрунзенский» отказали в возможности погашения задолженности на ссудный счёт, минимального платежа и через третье лицо; сотрудники ДО «Санкт-Петербург» заявили, что счета экс-«Бинбанка» будут мигрировать в «Открытие» в декабре 2019 года и раньше декабря они эти счета не увидят.

Сотрудники ДО «Парк Победы» позвонили в ДО «На Валовой» Евгению Х***ову с целью выяснения оснований, по которым сотрудники ДО «На Валовой» отказываются проводить пополнение счёта от третьего лица, в присутствии меня в ДО «Парк Победы» и третьего лица в ДО «На Валовой». Сотрудник Е. Х***ов сослался на личное распоряжение начальника Офиса «На Валовой» на запрет подобных операций. Было зарегистрировано обращение по данному факту со ссылками на моё Заявление-уведомление и положения п. 1-3 ст. 313 ГК РФ.

В действиях банка усматривается нарушение п. 1-3 ст. 313 ГК РФ. Непринятие такого исполнения, предложенного кредитору третьим лицом, приводит к рассмотрению кредитора как просрочившего принятие исполнения согласно п. 1 и п. 2 ст. 406 ГК РФ и влечёт за собой право должника на возмещение причинённых просрочкой убытков. Также согласно п. 3 ст. 406 ГК РФ должник не обязан платить проценты за время просрочки кредитора по денежному обязательству.

Я разочарован в банке и хаосом, в нём творящемся.

Как дочернему предприятию предъявить требования в соответствии с ГК РФ

Описание ситуации:

Пунктом 6 статьи 313 ГК РФ предусмотрено, что если третье лицо исполнило обязанность должника, не являющуюся денежной, оно несет перед кредитором установленную для данного обязательства ответственность за недостатки исполнения вместо должника.

Согласно сложившейся структуре договорных отношений в АО комплектующие изделия для постройки локомотивов и иной железнодорожной техники закупаются ООО (далее – Торговый дом) у внешних поставщиков и перепродаются дочерним компаниям Холдинга.

В договорах, заключенных Торговым домом с дочерними компаниями Холдинга, определено, что исполнение обязательства Торгового дома по поставке комплектующих возложено Торговым домом на третьих лиц, а именно, на продавцов, у которых Торговый дом приобрел комплектующие. Соответствующая обязанность – передать товар получателям (дочерним компаниям Холдинга) закреплена и в договорах Торгового дома с внешними поставщиками.

Вопрос:

Вправе ли дочернее общество Холдинга, руководствуясь п. 6 ст. 313 ГК РФ, при обнаружении недостатков исполнения (например, ненадлежащее качество Товара) применять меры ответственности непосредственно к поставщику, отгрузившему Товар, в том числе, требовать от него уплаты неустойки, возмещения своих убытков и т.д.?

Ответ:

В соответствии со ст. 403 Гражданского кодекса РФ (далее по тексту – ГК РФ) должник отвечает за неисполнение или ненадлежащее исполнение обязательства третьими лицами, на которых было возложено исполнение, если законом не установлено, что ответственность несет являющееся непосредственным исполнителем третье лицо.

Согласно п. 6 ст. 313 ГК РФ, если третье лицо исполнило обязанность должника, не являющуюся денежной, оно несет перед кредитором установленную для данного обязательства ответственность за недостатки исполнения вместо должника.

Из буквального прочтения данной нормы следует, что если по договору поставки обязанность поставщика по передаче товара покупателю исполнило третье лицо, то установленную для поставщика ответственность перед покупателем несет именно третье лицо.

Последствия поставки товара ненадлежащего качества установлены ст. 518 ГК РФ.

С учетом ст. 475 ГК РФ покупатель вправе потребовать:

безвозмездного устранения недостатков товара в разумный срок;
возмещения своих расходов на устранение недостатков товара;
потребовать замены товара ненадлежащего качества товаром, соответствующим договору.

Полагаем, что указанные требования вполне могут быть предъявлены внешнему поставщику, поскольку могут быть им исполнены (являются исполнимыми).

Однако ст. 475 ГК РФ содержит и другие правомочия покупателя при поставке товара ненадлежащего качества, такие как:

требование соразмерного уменьшения покупной цены товара;
отказ от исполнения договора купли-продажи и требование возврата уплаченной за товар денежной суммы.

Данные требования, на наш взгляд, внешнему поставщику (третьему лицу) предъявлены быть не могут постольку, поскольку могут быть предъявлены только стороне договора.

Иными словами, требовать изменить условия договора (если речь идет об уменьшении цены) или расторгнуть договор у лица, которое стороной договора не является, фактически невозможно. Договор устанавливает, изменяет или прекращает гражданские обязанности только участвующих в нем лиц (п. 1 ст. 420 ГК РФ).

Поэтому считаем, что данные требования дочернего общества Холдинга, предъявленные внешнему поставщику, являются неисполнимыми, и могут быть предъявлены только Торговому дому как непосредственной стороне договора.

Кроме того, по нашему мнению, к внешнему кредитору не могут быть применены санкции (неустойка, пени), которые предусмотрены договором между Торговым домом и дочерним обществом. В силу п. 3 ст. 308 ГК РФ обязательство не создает обязанность для лиц, не участвующих в нем в качестве сторон (для третьих лиц). Соответственно, условия договора, заключенного между Торговым домом и дочерними обществами (в том числе, о договорной ответственности за просрочку исполнения и т.д.), касаются только Торгового дома и этого дочернего общества как сторон заключенного договора.

Как нам представляется, по смыслу п. 6 ст. 313 ГК РФ, третье лицо не может отвечать за соблюдение условий договора, заключенного между должником и кредитором (сроки поставки и т.д.), так как не является стороной этого договора. Третье лицо, исполнившее неденежное обязательство должника перед его кредитором, несет ответственность за недостатки исполнения. При этом, как мы понимаем эту норму, речь идет об ответственности за недостатки предмета исполнения, т.е., по сути, только за качество.

Следует также отметить, что п. 6 ст. 313 ГК РФ является нормой новой, которая действует с 1 июня 2015 г. Практика по ее применению еще не наработана.

Многие, достаточно авторитетные специалисты в области гражданского права активно критикуют данную норму, считая ее абсурдной и противоречащей основным правилам об обязательствах и договорах. И с этой критикой, на наш взгляд, трудно не согласиться.

В частности, если исходить из того, что ответственность за недостатки товара перед покупателем несет не поставщик, а третье лицо, которое фактически передало товар покупателю, то все претензии покупатель должен предъявлять не к своему поставщику, а к этому третьему лицу. Поставщик же ответственности не несет. А как быть, если в отличие от поставщика третье лицо неплатежеспособно? Получается, права кредитора (покупателя), получившего ненадлежащее исполнение от третьего лица, серьезно ограничиваются.

Поэтому указанные специалисты сходятся во мнении о том, что п. 6 ст. 313 ГК РФ следует толковать ограничительно. Данная норма, по их мнению, должна применяться лишь в том случае, когда третье лицо исполнило неденежное обязательство должника по своей инициативе, а кредитор, несмотря на это, принял такое исполнение.

В связи с этим, однозначно ответить на вопрос о том, как должна применяться норма, закрепленная в п. 6 ст. 313 ГК РФ, в настоящее время не представляется возможным. В том числе, по той причине, что, как мы уже отметили выше, отсутствует хоть какая-то вразумительная судебная практика по данному вопросу.

Тем не менее, эта норма действует. А значит, покупатель (дочернее общество) вполне может попытаться предъявить к внешнему поставщику претензии, связанные с поставкой товара ненадлежащего качества. Например, потребовать замены товара, безвозмездного устранения недостатков, возмещения своих расходов на устранение недостатков, а также других убытков, если они были понесены покупателем. При этом возможность взыскания с внешнего поставщика санкций (неустойка, пени), предусмотренных договором между дочерним обществом и Торговым домом, вызывает у нас серьезные сомнения.

SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Пожалуйста, объявите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, чтобы включить в него информацию о компании.

Для лучших практик по эффективной загрузке информации из SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценариям. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.5dfd733e.1633477760.ee8fe

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

% PDF-1.4 % 5892 0 объект > эндобдж xref 5892 90 0000000016 00000 н. 0000012883 00000 п. 0000013101 00000 п. 0000013234 00000 п. 0000013272 00000 п. 0000013537 00000 п. 0000013732 00000 п. 0000013881 00000 п. 0000013904 00000 п. 0000014053 00000 п. 0000014202 00000 п. 0000014225 00000 п. 0000014465 00000 п. 0000015476 00000 п. 0000016045 00000 п. 0000016260 00000 п. 0000019518 00000 п. 0000020722 00000 п. 0000020936 00000 п. 0000021388 00000 п. 0000022587 00000 п. 0000023799 00000 п. 0000024997 00000 н. 0000026208 00000 п. 0000027420 00000 н. 0000027659 00000 п. 0000028112 00000 п. 0000028321 00000 п. 0000028360 00000 п. 0000028445 00000 п. 0000028549 00000 п. 0000029088 00000 н. 0000029327 00000 п. 0000034936 00000 п. 0000035027 00000 п. 0000035237 00000 п. 0000035471 00000 п. 0000035741 00000 п. 0000035845 00000 п. 0000036688 00000 п. 0000037813 00000 п. 0000039025 00000 н. 0000039138 00000 п. 0000041598 00000 п. 0000041803 00000 п. 0000042270 00000 п. 0000043244 00000 п. 0000044247 00000 п. 0000045463 00000 п. 0000046069 00000 п. 0000049615 00000 п. 0000049823 00000 п. 0000050337 00000 п. 0000051526 00000 п. 0000052564 00000 н. 0000052776 00000 п. 0000054004 00000 п. 0000055068 00000 п. 0000055282 00000 п. 0000056475 00000 п. 0000056540 00000 п. 0000056947 00000 п. aN_m ݣ C6gs] N9 `u9F = ~ 0 / T7 @ BH = -B O» j 3qE # [+ U * kHq.[F. [Th 籌 y / 5> tPy> = «Vą҃ ĺ0W tm9FLclWrF $. (

Обзор, использование, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и обзоры)

Gulick RM, McAuliffe V, Holden-Wiltse J, et al. и др. Исследования фазы I гиперицина, активного соединения зверобоя, в качестве антиретровирусного агента у ВИЧ-инфицированных взрослых. Протоколы 150 и 258 группы клинических испытаний СПИДа. Ann Intern Med 1999; 130: 510-4. Просмотр аннотации.

Герли Б.Дж., Барон Г.В. Взаимодействие лекарственных растений и растений с участием зверобоя и циклоспорина.AAPS Ann Mtg & Expo Indianapolis, IN: 2000; 29 октября — 2 ноября: презентация № 3443.

Герли Б.Дж., Гарднер С.Ф., Хаббард М.А. и др. Фенотипические соотношения цитохрома P450 для прогнозирования взаимодействий лекарственных растений у людей. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 276-87 .. Просмотреть аннотацию.

Герли Б.Дж., Гарднер С.Ф., Хаббард Массачусетс. Клиническая оценка потенциальных взаимодействий лекарственных растений, опосредованных цитохромом P450. AAPS Ann Mtg & Expo Indianapolis, IN: 2000; 29 октября — 2 ноября: презентация № 3460.

Гурок М.Г., Мерми О, Килич Ф. и др.Психотический эпизод, вызванный зверобоем (Hypericum perforatum): отчет о болезни. Журнал Настроения 2014; 4 (1): 38-40.

Холл С.Д., Ван З., Хуанг С.М. и др. Взаимодействие зверобоя и орального контрацептива. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 525-35. Просмотреть аннотацию.

Hammerness P, Basch E, Ulbricht C и др. Зверобой: систематический обзор побочных эффектов и лекарственных взаимодействий для консультации психиатра. Психосоматика 2003; 44: 271-82. Просмотреть аннотацию.

Харрер Г., Шмидт Ю., Кун Ю., Биллер А.Сравнение эквивалентности экстракта зверобоя LoHyp-57 и флуоксетина. Arzneimittelforschung 1999; 49: 289-96. Просмотреть аннотацию.

Хендерсон Л., Юэ Кью, Бергквист С. и др. Зверобой (Hypericum perforatum): лекарственные взаимодействия и клинические результаты. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 349-56 .. Просмотреть аннотацию.

Хеннесси М., Келлехер Д., Спирс Дж. П. и др. Зверобой увеличивает экспрессию Р-гликопротеина: влияние на лекарственные взаимодействия. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 75-82.Просмотреть аннотацию.

Hohmann N, Maus A, CarlsA, Haefeli WE, Mikus G. Лечение зверобоем у женщин сопряжено с рисками, выходящими за рамки фармакокинетических взаимодействий с лекарственными средствами. Arch Toxico. 2016; 90 (4): 1013-15. DOI: 10.1007 / s00204-015-1532-7. Просмотреть аннотацию.

Ходжо, Ю., Эчизенья, М., Окубо, Т. и Симидзу, Т. Лекарственное взаимодействие между зверобоем и золпидемом у здоровых субъектов. J.Clin.Pharm.Ther. 2011; 36 (6): 711-715. Просмотреть аннотацию.

Холм С.А., Робертс Д.Л. Эритродермия, связанная с зверобоем.Br J Dermatol 2000; 143: 1127-8. Просмотреть аннотацию.

Hubner WD, Kirste T. Опыт применения зверобоя (Hypericum perforatum) у детей до 12 лет с симптомами депрессии и психовегетативных нарушений. Phytother Res 2001; 15: 367-70. Просмотреть аннотацию.

Hubner WD, Lande S, Podzuweit H. Лечение зверобоя легких депрессий с соматическими симптомами. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994; 7 Приложение 1: S12-4. Просмотреть аннотацию.

Хуссейн MD, Тейшейра MG. Зверобой и обезболивание: влияние зверобоя на анальгезию, вызванную морфином.AAPS Ann Mtg & Expo Indianapolis, IN: 2000; 29 октября — 2 ноября: презентация № 3453.

Исследовательская группа по изучению депрессии зверобоя. Эффект Hypericum perforatum (зверобой) при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2002; 287: 1807-14. Просмотреть аннотацию.

Ирефин С., Спранг Дж. Возможная причина сердечно-сосудистого коллапса во время анестезии: длительное употребление зверобоя. Дж. Клин Анест 2000; 12: 498-9. Просмотреть аннотацию.

Джексон А., Д’Аволио А., Мойл Г. и др.Фармакокинетика совместного применения боцепревира и зверобоя у здоровых добровольцев мужского и женского пола. Журнал Antimicrob Chemother 2014; 69: 1911-1915. Просмотреть аннотацию.

Якобсон Дж. М., Фейнман Л., Либес Л. и др. Фармакокинетика, безопасность и противовирусные эффекты гиперицина, производного растения зверобоя, у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С. Противомикробные агенты Chemother 2001; 45: 517-24. Просмотреть аннотацию.

Яковлевич В., Попович М., Мимица-Дукич Н. и др.Фармакодинамическое исследование Hypericum perforatum L. Phytomedicine 2000; 7: 449-53. Просмотреть аннотацию.

Jensen AG, Hansen SH, Nielsen EO. Адгиперфорин как участник эффекта Hypericum perforatum L. в биохимических моделях антидепрессивной активности. Life Sci 2001; 68: 1593-605. Просмотреть аннотацию.

Цзян X, Блэр EY, Маклахлан AJ. Исследование влияния лекарственных трав на реакцию на варфарин у здоровых субъектов: популяционный подход к фармакокинетико-фармакодинамическому моделированию.J Clin Pharmacol 2006; 46: 1370-8. Просмотреть аннотацию.

Jiang X, Williams KM, Liauw WS, et al. Влияние зверобоя и женьшеня на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых людей. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 592-9. Просмотреть аннотацию.

Джон А., Брокмоллер Дж., Бауэр С. и др. Фармакокинетическое взаимодействие дигоксина с экстрактом травы зверобоя (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 338-45. Просмотреть аннотацию.

Джонс Д.Tourian LT, Margolese H. Возможная связь синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона с употреблением зверобоя. Журнал Clin Psychopharmacol 2014: 34 (6): 759-60. Просмотреть аннотацию.

Каплан В., Хасаноглу Эрбасар Г.Н., Цигерим Л., Алтай Тургут Х., Керит А. Влияние масла зверобоя и оливкового масла на послеоперационные осложнения после операции на третьем моляре: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание. Clin Oral Investigation 2020 15 октября. DOI: 10.1007 / s00784-020-03639-0. Просмотреть аннотацию.

Каралапиллай, округ Колумбия, Белломо Р. Судороги, связанные с передозировкой зверобоя. Med J Aust 2007; 186: 213-4. Просмотреть аннотацию.

Эрнст Э., Рэнд Дж. И., Барнс Дж., Стевинсон С. Профиль неблагоприятных эффектов травяного антидепрессанта зверобоя (Hypericum perforatum L.). Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 589-94. Просмотреть аннотацию.

Добавки Эрнста Э. зверобоя ставят под угрозу успех трансплантации органов. Arch Surg 2002; 137: 316-9. Просмотреть аннотацию.

Финдлинг Р.Л., Макнамара Н.К., О’Риордан М.А. и др.Открытое пилотное исследование зверобоя при ювенильной депрессии. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 42: 908-914. Просмотреть аннотацию.

Fogle RH, Murphy PA, Westhoff CL, Stanczyk FZ. Влияет ли зверобой на антиандрогенный эффект пероральных противозачаточных таблеток? Контрацепция 2006; 74: 245-8. Просмотреть аннотацию.

Фостер, Британская Колумбия, Ванденхук С., Хана Дж. И др. Ингибирование in vitro метаболизма маркерных субстратов, опосредованного цитохромом P450 человека, естественными продуктами. Фитомедицина 2003; 10: 334-42.. Просмотреть аннотацию.

Фрай РФ, Фицджеральд С.М., Лагаттута Т.Т. и др. Влияние зверобоя на фармакокинетику мезилата иматиниба. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 323-9. Просмотреть аннотацию.

Gaster B, Holroyd J. Зверобой от депрессии. Arch Intern Med 2000; 160: 152-6. Просмотреть аннотацию.

Gewertz N, Ereshefsky B, Lam YWF, et al. Определение дифференциального воздействия зверобоя на метаболические пути CYP1A2 и NAT2 с использованием методики определения кофеина.Абстрактные стендовые доклады, 39-е ежегодное собрание NCDEU, 1999: плакат 131.

Giuggioli D, Lumetti F, Spinella A, et al. Использование масла нима и зверобоя продырявленного для лечения язв кожи, связанных с кальцинозом, при системном склерозе. J Int Med Res 2019: 300060519882176. Онлайн до печати. Просмотреть аннотацию.

Гоуи А.К., Мейерман И., Розинг Х. и др. Влияние зверобоя на фармакокинетику доцетаксела. Clin Pharmacokinet 2014; 53 (1): 103-10. Просмотреть аннотацию.

Golsch S, Vocks E, Rakoski J, et al.[Обратимое повышение светочувствительности к УФ-В, вызванное экстрактом зверобоя]. Hautarzt 1997; 48: 249-52. Просмотреть аннотацию.

Гордон Дж.Б. СИОЗС и зверобой: возможная токсичность? Am Fam Physician 1998; 57: 950, 953. Просмотреть аннотацию.

Gorski JC, Hamman MA, Wang Z, et al. Влияние зверобоя на эффективность оральных контрацептивов (аннотация MPI-80). Clin Pharmacol Ther 2001; 71: P25.

Гронинг Р., Брейткройц Дж., Мюллер Р.С. Физико-химические взаимодействия между экстрактами Hypericum perforatum L.и наркотики. Eur J Pharm Biopharm 2003; 56: 231-6 .. Просмотреть аннотацию.

Грубе Б., Уолпер А. и Уитли Д. Экстракт зверобоя: эффективность при климактерических симптомах психологического происхождения. Adv Ther 1999; 16 (4): 177-186. Просмотреть аннотацию.

Сузуки, О., Кацумата, Ю., Оя, М., Бладт, С., и Вагнер, Х. Ингибирование моноаминоксидазы гиперицином. Planta Med 1984; 50 (3): 272-274. Просмотреть аннотацию.

Тан, Дж., Колачино, Дж. М., Ларсен, С. Х. и Спитцер, В. Вирулицидная активность гиперицина против вирусов ДНК и РНК с оболочкой и без оболочки.Antiviral Res 1990; 13 (6): 313-325. Просмотреть аннотацию.

Тиде, Х. М. и Уолпер, А. Ингибирование МАО и СОМТ экстрактами зверобоя и гиперицином. J Geriatr.Psychiatry Neurol. 1994; 7 Приложение 1: S54-S56. Просмотреть аннотацию.

Тиле Б., Бринк И. и Плох М. Модуляция экспрессии цитокинов экстрактом зверобоя. J Geriatr.Psychiatry Neurol. 1994; 7 Приложение 1: S60-S62. Просмотреть аннотацию.

van Die, M. D., Burger, H. G., Bone, K. M., Cohen, M. M. и Teede, H. J. Hypericum perforatum с Vitex agnus-castus при симптомах менопаузы: рандомизированное контролируемое исследование.Менопауза. 2009; 16 (1): 156-163. Просмотреть аннотацию.

van Gurp, G., Meterissian, G. B., Haiek, L. N., McCusker, J. и Bellavance, F. Зверобой или сертралин? Рандомизированное контролируемое исследование в первичной медико-санитарной помощи. Can Fam Physician 2002; 48: 905-912. Просмотреть аннотацию.

Ван Стратер, А. К. и Богерс, Дж. П. Взаимодействие зверобоя (Hypericum perforatum) с клозапином. Int.Clin.Psychopharmacol. 2012; 27 (2): 121-124. Просмотреть аннотацию.

Вернеке, У., Хорн, О., и Тейлор, Д.М. Насколько эффективен зверобой? Доказательства пересмотрены. Журнал клинической психиатрии 2004; 65 (5): 611-617. Просмотреть аннотацию.

Винклер, К., Вирлейтнер, Б., Шроекснадел, К., Шеннах, Х. и Фукс, Д. Зверобой (Hypericum perforatum) противодействует индуцированному цитокинами катаболизму триптофана in vitro. Биол. Хим. 2004; 385 (12): 1197-1202. Просмотреть аннотацию.

Woelk H, Burkard G и Grunwald J. Nutzen und Risikobewertung des Hypericum-extraktes LI 160 auf der Basis einer Drug-Monitoring-Studie mit 3250 Patienten.Nervenheilkunde 1993; 12: 308-313.

Воннеманн М., Сингер А. и Мюллер В.Е. Ингибирование синаптосомного поглощения 3H-L-глутамата и 3H-ГАМК гиперфорином, основным компонентом зверобоя: роль проводящих путей натрия, чувствительных к амилориду . Нейропсихофармакология 2000; 23 (2): 188-197. Просмотреть аннотацию.

Вуд С., Хаффман Дж., Вебер Н. и др. Противовирусная активность природных антрахинонов и производных антрахинона. Planta Med 1990; 56: 651-652.

Райт, К.У., Готт, М., Грейсон, Б., Ханна, М., Смит, А.Г., Сантер, А., и Нил, Дж. К. Корреляция содержания гиперфорина в экстрактах зверобоя продырявленного (зверобой) с их эффектами о употреблении алкоголя у мышей C57BL / 6J: предварительное исследование. J Psychopharmacol. 2003; 17 (4): 403-408. Просмотреть аннотацию.

Zhou, C., Tabb, MM, Sadatrafiei, A., Grun, F., Sun, A., and Blumberg, B. Гиперфорин, активный компонент зверобоя, индуцирует экспрессию IL-8 в кишечнике человека. эпителиальные клетки через MAPK-зависимый, NF-kappaB-независимый путь.J Clin.Immunol. 2004; 24 (6): 623-636. Просмотреть аннотацию.

Зуллино Д. и Боргеат Ф. Гипертония, вызванная зверобоем — отчет о болезни. Фармакопсихиатрия 2003; 36 (1): 32. Просмотреть аннотацию.

Abdali K, Khajehei M, Tabatabaee HR. Влияние зверобоя на тяжесть, частоту и продолжительность приливов у женщин в пременопаузе, перименопаузе и постменопаузе: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Менопауза 2010; 17 (2): 326-31. Просмотреть аннотацию.

Abul-Ezz SR, Barone GW, Gurley BJ, et al.Влияние травяных добавок на уровень циклоспорина в крови и связанное с ним острое отторжение. Am Soc of Nephrol Ann Mtg, Торонто, Канада, 2000 г .; октябрь. 11-16: аннотация A3754.

Agollo MC, Miszputen SJ, Diament J. Гепатотоксичность, вызванная Hypericum perforatum, с возможной связью с копаибой (copaifera langsdorffii desf): клинический случай. Эйнштейн (Сан-Паулу) 2014; 12 (3): 355-7. Просмотреть аннотацию.

Аноним. Лучшее лечение депрессии? Письмо Калифорнийского университета в Беркли о здоровье 1997; 13: 1-2.

Аноним.Заключительный отчет по оценке безопасности экстракта зверобоя продырявленного и масла зверобоя продырявленного. Int J Toxicol 2001; 20: 31-9. Просмотреть аннотацию.

Апайдин Е.А., Махер А.Р., Шанман Р. и др. Систематический обзор зверобоя при большом депрессивном расстройстве. Syst Rev.2016; 5 (1): 148. Просмотреть аннотацию.

Arentz S, Smith CA, Abbott J, Fahey P, Cheema BS, Bensoussan A. Комбинированный образ жизни и фитотерапия у женщин с избыточным весом и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ): рандомизированное контролируемое исследование.Phytother Res. 2017 сентябрь; 31 (9): 1330-1340. Просмотреть аннотацию.

Ашер Г. Н., Гартленер Г., Гейнс Б. Н. и др. Сравнительная польза и вред методов дополнительной и альтернативной медицины для начального лечения большого депрессивного расстройства: систематический обзор и метаанализ. J Altern Complement Med. 2017; 23 (12): 907-19. Просмотреть аннотацию.

Ассалийский П. Силденафил для лечения сексуальной дисфункции, вызванной SJW. J Sex Marital Ther 2000; 26: 357-8. Просмотреть аннотацию.

Барнс Дж., Барбер Н., Уитли Д., Уильямсон Э.М.Пилотное рандомизированное открытое неконтролируемое клиническое исследование двух доз экстракта травы зверобоя (Hypericum perforatum) (LI-160) в качестве средства мотивационной / поведенческой поддержки при отказе от курения. Planta Med 2006; 72: 378-82. Просмотреть аннотацию.

Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL и др. Лекарственное взаимодействие зверобоя и циклоспорина. Энн Фармакотер 2000; 34: 1013-6. Просмотреть аннотацию.

Бауэр С., Стормер Э., Джон А. и др. Изменения фармакокинетики и метаболизма циклоспорина А во время лечения зверобоем у пациентов с трансплантацией почек.Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 203-11 .. Просмотреть аннотацию.

Beckman SE, Sommi RW, Switzer J. Потребление зверобоя в потреблении: обзор эффективности, безопасности и переносимости. Фармакотерапия 2000; 20: 568-74. Просмотреть аннотацию.

Белл Е.С., Рэвис В.Р., Ллойд КБ, Стокс Т.Дж. Влияние добавок зверобоя на фармакокинетику ибупрофена. Энн Фармакотер 2007; 41: 229-34. Просмотреть аннотацию.

Беннетт Д.А. младший, Фун Л., Полк Дж. Ф. и др. Нейрофармакология зверобоя (Hypericum).Энн Фармакотер 1998; 32: 1201-8. Просмотреть аннотацию.

Бхопал JS. Половая дисфункция, вызванная зверобоем. Can J Psychiatry 2001; 46: 456-457. Просмотреть аннотацию.

Bilia AR, Bergonzi MC, Morgenni F, et al. Оценка химической стабильности коммерческого экстракта зверобоя и некоторых препаратов. Int J Pharm 2001; 213: 199-208. Просмотреть аннотацию.

Bilia AR, Gallori S, Vincieri FF. Зверобой и депрессия: эффективность, безопасность и переносимость — обновленная информация. Life Sci 2002; 70: 3077-96.Просмотреть аннотацию.

Бут Дж. Н., МакГвин Г. Связь между катарактой, о которой сообщают пациенты, и зверобой. Curr Eye Res 2009; 34: 863-6. Просмотреть аннотацию.

Bove GM. Острая невропатия после пребывания на солнце у пациента, получавшего зверобой. Ланцет 1998; 352: 1121-2. Просмотреть аннотацию.

Брейденбах Т., Хоффманн М.В., Беккер Т. и др. Лекарственное взаимодействие зверобоя с циклоспорином. Ланцет 2000; 355: 1912. Просмотреть аннотацию.

Бреннер Р., Азбель В., Мадхусуданан С. и др.Сравнение экстракта зверобоя (LI 160) и сертралина в лечении депрессии: двойное слепое рандомизированное пилотное исследование. Clin Ther 2000; 22: 411-9. Просмотреть аннотацию.

Briese V, Stammwitz U, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Клопогон с зверобоем или без него для лечения климактерических симптомов — результаты крупномасштабного контролируемого обсервационного исследования. Maturitas 2007; 57: 405-14. Просмотреть аннотацию.

Brockmoller J, Reum T, Bauer S, et al. Гиперицин и псевдогиперицин: фармакокинетика и влияние на светочувствительность у людей.Фармакопсихиатрия 1997; 30: 94-101. Просмотреть аннотацию.

Коричневый TM. Острая токсичность зверобоя. Am J Emerg Med 2000; 18: 231-2. Просмотреть аннотацию.

Calapai G, Crupi A, Firenzuoli F, et al. Серотонин, норадреналин и дофамин участвуют в антидепрессивном действии зверобоя perforatum. Фармакопсихиатрия 2001; 34: 45-9. Просмотреть аннотацию.

Chan LY, Chiu PY, Lau TK. Исследование тератогенности, вызванной гиперицином, во время органогенеза с использованием модели культивирования целого эмбриона крысы.Fertil Steril 2001; 76: 1073-4. Просмотреть аннотацию.

Чаттерджи С.С., Нолднер М., Кох Э., Эрдельмайер С. Антидепрессивная активность зверобоя продырявленного и гиперфорина: возможность пренебречь. Pharmacopsych 1998; 31: 7-15. Просмотреть аннотацию.

Чавес М.Л., Чавес П.И. Зверобой. Hosp Pharm 1997; 32: 1621-32.

Cheng TO. Взаимодействие зверобоя и дигоксина [письмо]. Arch Intern Med 2000; 160: 2548. Просмотреть аннотацию.

Хрубасик-Хаусманн С., Влахояннис Дж., Маклахлан А.Дж.Понимание лекарственного взаимодействия с зверобоем (Hypericum perforatum L.): влияние содержания гиперфорина. J Pharm Pharmacol. 2018. Просмотреть аннотацию.

Чанг DJ, Ким Х.Й., Пак К.Х. и др. Черный кохош и зверобой (GYNO-Plus) при климактерических симптомах. Йонсей Мед Ж. 2007; 48: 289-94. Просмотреть аннотацию.

Кроу, С. и Маккитинг, К. Задержка всходов и зверобой. Анестезиология 2002; 96 (4): 1025-1027. Просмотреть аннотацию.

Дасгупта А., Хованец М., Олсен М. и др.Взаимодействие лекарственных средств с травами: влияние зверобоя на биодоступность и метаболизм прокаинамида у мышей. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 1094-8. Просмотреть аннотацию.

Дэвидсон, Дж. Р. и Коннор, К. М. Зверобой при генерализованном тревожном расстройстве: три клинических случая. J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (6): 635-636. Просмотреть аннотацию.

de los Reyes GC, Koda RT. Определение содержания гиперфорина и гиперицина в восьми марках зверобоя. Am J Health Syst Pharm 2002; 59: 545-7. Просмотреть аннотацию.

de Maat M, Hoetelmans R, Mathot R, et al. Лекарственное взаимодействие зверобоя и невирапина. СПИД 2001; 15: 420-1. Просмотреть аннотацию.

Дин А.Дж., Моисей Г.М., Вернон Дж. М.. Подозрение на абстинентный синдром после прекращения употребления зверобоя. Энн Фармакотер 2003; 37: 150. Просмотреть аннотацию.

Долтон М.Дж., Микус Дж., Вайс Дж. И др. Понимание вариабельности с вориконазолом с использованием популяционного фармакокинетического подхода: значение для оптимального дозирования. Журнал Antimicrob Chemother 2014; 69 (6): 1633-41.Просмотреть аннотацию.

Draves AH, Walker SE. Анализ содержания гиперицина и псевдогиперицина в имеющихся в продаже препаратах зверобоя. Can J Clin Pharmacol 2003; 10: 114-118 .. Просмотреть аннотацию.

Дрессер, Г. К., Шварц, У. И., Уилкинсон, Г. Р., и Ким, Р. Б. Координировать индукцию цитохрома P4503A и MDR1 зверобоем у здоровых субъектов. Clin Pharmacol Ther 2003; 73 (1): 41-50. Просмотреть аннотацию.

Dugoua JJ, Mills E, Perri D, Koren G. Безопасность и эффективность St.Зверобой (зверобой) при беременности и в период лактации. Может J Clin Pharmacol 2006; 13: e268-76. Просмотреть аннотацию.

Дурр Д., Стигер Б., Куллак-Ублик Г.А. и др. Зверобой индуцирует P-гликопротеин / MDR1 кишечника и CYP3A4 кишечника и печени. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 598-604. Просмотреть аннотацию.

Eich-Hochli, D., Oppliger, R., Golay, K. P., Baumann, P., and Eap, C. B. Поддерживающая терапия метадоном и зверобой — описание случая. Фармакопсихиатрия 2003; 36 (1): 35-37.

Ereshefsky B, Gewertz N, Lam YMF, et al. Определение дифференциального метаболизма SJW на CYP2D6 и CYP3A4, используя методологию зонда декстрометорфана. Резюме Постерные презентации, 39-е Ежегодное собрание NCDEU, 1999: Плакат 130 128.

Schrader E, Meier B и Brattstrom A. Лечение депрессии легкой и средней степени тяжести зверобоем в плацебо-контролируемом исследовании. Проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Human Psychopharm 1998; 13: 163-169.

Шульц, Х.U., Schurer, M., Bassler, D., and Weiser, D. Исследование биодоступности гиперицина, псевдогиперицина, гиперфорина и флавоноидов кверцетина и изорамнетина после однократного или многократного перорального приема таблетки, содержащей экстракт зверобоя. Arzneimittelforschung. 2005; 55 (1): 15-22. Просмотреть аннотацию.

Симеон Дж., Никсон М. К., Милин Р., Йованович Р. и Уокер С. Открытое пилотное исследование зверобоя при подростковой депрессии. J Детские подростки. Психофармакол. 2005; 15 (2): 293-301.Просмотреть аннотацию.

Staffeldt, B., Curb, R., Brockmoller, J., Ploch, M., and Roots, I. Фармакокинетика гиперицина и псевдогиперицина после перорального приема экстракта зверобоя LI 160 у здоровых добровольцев. J Geriatr.Psychiatry Neurol. 1994; 7 Приложение 1: S47-S53. Просмотреть аннотацию.

Sultana D, Peindl KS Wisner KL. Сыпь, связанная с лечением зверобоем при предменструальном дисфорическом расстройстве. Arch Women Ment Health 2000; 3: 99-101.

Сарделла, А., Лоди, Г., Демарози, Ф., Тароцци, М., Канегалло, Л. и Каррасси, экстракт A. Hypericum perforatum при синдроме жжения во рту: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J.Oral Pathol.Med. 2008; 37 (7): 395-401. Просмотреть аннотацию.

Шакау Д., Хиллер К., Шульц-Цеден В. и др. Профиль риска / пользы экстракта зверобоя: STEI 300 у 2404 пациентов с различной степенью психических расстройств. Psychopharmakotherapie 1996; 3: 116-122.

Шемпп, К. М., Вингхофер, Б., Мюллер, К., Шульте-Монтинг, Дж., Mannel, M., Schopf, E. и Simon, J. C. Влияние перорального введения экстракта Hypericum perforatum (зверобой) на эритему и пигментацию кожи, вызванную УФ-В, УФ-А, видимым светом и имитирующим солнечное излучение. Phytother Res 2003; 17 (2): 141-146. Просмотреть аннотацию.

Схинази, Р. Ф., Чу, К. К., Бабу, Дж. Р., Освальд, Б. Дж., Заалманн, В., Кэннон, Д. Л., Эрикссон, Б. Ф. и Наср, М. Антрахиноны как новый класс противовирусных агентов против вируса иммунодефицита человека. Antiviral Res 1990; 13 (5): 265-272.Просмотреть аннотацию.

Барбенел, Д. М., Юсуфи, Б., О’Ши, Д., и Бенч, К. Дж. Мания у пациента, получившего посторхидэктомию с заменой тестостерона и принимающего зверобой и сертралин. J. Psychopharmacol 2000; 14 (1): 84-86. Просмотреть аннотацию.

Berlanda, J., Kiesslich, T., Engelhardt, V., Krammer, B., and Plaetzer, K. Сравнительное исследование характеристик различных фотосенсибилизаторов, используемых в PDT, in vitro. J.Photochem.Photobiol.B 9-2-2010; 100 (3): 173-180. Просмотреть аннотацию.

Бернд А., Рамирес-Боска А., Киппенбергер С. и др.Фототоксические эффекты экстракта зверобоя в культурах кератиноцитов человека по сравнению с псораленом. Photochem Photobiol 1999; 2 (69): 218-221.

Бхаттачарья, С. К., Чакрабарти, А. и Чаттерджи, С. С. Профили активности двух гиперфорин-содержащих экстрактов зверобоя в поведенческих моделях. Фармакопсихиатрия 1998; 31 Дополнение 1: 22-29. Просмотреть аннотацию.

Бибер А., Фишер Х., Ромер А. и Чаттерджи С. С. Пероральная биодоступность гиперфорина из экстрактов зверобоя у крыс и людей-добровольцев.Фармакопсихиатрия 1998; 31 Дополнение 1: 36-43. Просмотреть аннотацию.

Бладт, С. и Вагнер, Х. Ингибирование МАО фракциями и компонентами экстракта зверобоя. J Geriatr.Psychiatry Neurol. 1994; 7 Приложение 1: S57-S59. Просмотреть аннотацию.

Bombardelli E и Morazzoni P. Hypericum perforatum. Фитотерапия 1995; 66 (1): 43-68.

Brattstrom, A. Долгосрочные эффекты лечения зверобоя (Hypericum perforatum): однолетнее исследование безопасности при легкой и умеренной депрессии. Фитомедицина.2009; 16 (4): 277-283. Просмотреть аннотацию.

Баттервек, В., Уолл, А., Лифландер-Вульф, У., Винтерхофф, Х. и Нарстедт, А. Влияние общего экстракта и фракций зверобоя perforatum в тестах на антидепрессивную активность на животных. Фармакопсихиатрия 1997; 30 Дополнение 2: 117-124. Просмотреть аннотацию.

Каннинг, С., Уотерман, М., Орси, Н., Эйрес, Дж., Симпсон, Н. и Дай, Л. Эффективность зверобоя продырявленного (зверобой) для лечения предменструального синдрома: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.CNS.Drugs 2010; 24 (3): 207-225. Просмотреть аннотацию.

Каппуццо, К. А. Использование растительных продуктов у пациента с полипрагмазией. Проконсультируйтесь с Pharm. 2006; 21 (11): 911-915. Просмотреть аннотацию.

Карпентер С. и Краус Г. А. Фотосенсибилизация необходима для инактивации вируса инфекционной анемии лошадей гиперицином. Photochem.Photobiol. 1991; 53 (2): 169-174. Просмотреть аннотацию.

Чаттерджи С.С., Бхаттачарья С.К., Сингер А. и др. Гиперфорин ингибирует синаптосомный захват нейромедиаторов in vitro и проявляет антидепрессивную активность in vivo.Фармация 1998; 53 (3): 9.

Clewell, A., Barnes, M., Endres, JR, Ahmed, M., and Ghambeer, DK Оценка эффективности и переносимости препарата для местного применения, содержащего сульфат меди и зверобоя perforatum, у пациентов с поражениями кожи герпесом: сравнительный, рандомизированный контролируемое испытание. J.Drugs Dermatol. 2012; 11 (2): 209-215. Просмотреть аннотацию.

Коэн, П. А., Хадсон, Дж. Б. и Тауэрс, Г. Х. Противовирусная активность антрахинонов, биантронов и производных гиперицина из лишайников.Experientia 2-15-1996; 52 (3): 180-183. Просмотреть аннотацию.

Котт, Дж. М. Связывание рецептора in vitro и ингибирование ферментов экстрактом зверобоя perforatum. Фармакопсихиатрия 1997; 30 Дополнение 2: 108-112. Просмотреть аннотацию.

Кулдвелл, В. Т., Гопалакришна, Р., Хинтон, Д. Р., Хе, С., Вайс, М. Х., Ло, Р. Э., Апуццо, М. Л., и Ло, Р. Е. Гиперицин: потенциальная терапия против глиомы. Нейрохирургия 1994; 35 (4): 705-710. Просмотреть аннотацию.

Кулдвелл, У. Т., Сурнок, А. А., Тобиа, А. Дж., Cabana, B. E., Stillerman, C. B., Forsyth, P. A., Appley, A. J., Spence, A. M., Hinton, D. R., and Chen, T. C. Исследование фазы 1/2 перорального синтетического гиперицина для лечения рецидивирующих злокачественных глиом. Рак 11-1-2011; 117 (21): 4905-4915. Просмотреть аннотацию.

Цуй, Ю., Энг, К. Ю., Бегер, Р. Д., Хайнце, Т. М., Ху, Л., и Лики, Дж. Метаболизм гиперфорина в микросомальных системах печени крыс in vitro. Утилизация наркотиков. 2004; 32 (1): 28-34. Просмотреть аннотацию.

Дегар, С., Prince, AM, Pascual, D., Lavie, G., Levin, B., Mazur, Y., Lavie, D., Ehrlich, LS, Carter, C., and Meruelo, D. Инактивация вируса иммунодефицита человека гиперицином: доказательства фотохимических изменений p24 и блока при непокрытии. Исследования СПИДа и ретровирусы человека 1992; 8 (11): 1929-1936. Просмотреть аннотацию.

Демиш Л., Хольцл Дж., Голльник Б. и др. Идентификация селективных ингибиторов МАО-типа А у Hypericum perforatum L. (Hyperforat). Pharmacopsychiat. 1989; 22: 194.

Ди Карло, Г., Нуццо, И., Капассо, Р., Санжес, М. Р., Галдьеро, Э., Капассо, Ф., и Каррателли, К. Р. Модуляция апоптоза у мышей, получавших эхинацею и зверобой. Pharmacol Res 2003; 48 (3): 273-277. Просмотреть аннотацию.

Ди, Маттео, В., Ди Джованни, Г., Ди Мацио, М., и Эспозито, Э. Влияние острого введения экстракта зверобоя перфоратум-СО2 на высвобождение дофамина и серотонина в центральной нервной системе крыс. Фармакопсихиатрия 2000; 33 (1): 14-18. Просмотреть аннотацию.

Дона, М., Делль’Аика, И., Пеццато, Э., Сартор, Л., Калабрезе, Ф., Делла, Барбера М., Донелла-Дина, А., Аппендино, Г., Борсарини, А. ., Каниато Р. и Гарбиса С. Гиперфорин подавляет инвазию и метастазирование рака. Cancer Res 9-1-2004; 64 (17): 6225-6232. Просмотреть аннотацию.

Etogo-Asse, F., Boemer, F., Sempoux, C., and Geubel, A. Острый гепатит с длительным холестазом и исчезновением междольковых желчных протоков после приема тиболона и Hypericum perforatum (зверобой).Случай лекарственного взаимодействия? Acta Gastroenterol.Belg. 2008; 71 (1): 36-38. Просмотреть аннотацию.

Fava, M., Alpert, J., Nierenberg, AA, Mischoulon, D., Otto, MW, Zajecka, J., Murck, H., and Rosenbaum, JF A Двойное слепое рандомизированное испытание зверобоя , флуоксетин и плацебо при большом депрессивном расстройстве. J.Clin.Psychopharmacol. 2005; 25 (5): 441-447. Просмотреть аннотацию.

Feisst, C. и Werz, O. Подавление рецептор-опосредованной мобилизации Ca2 + и функциональных ответов лейкоцитов гиперфорином.Biochem Pharmacol 4-15-2004; 67 (8): 1531-1539. Просмотреть аннотацию.

Gastpar, M., Singer, A., and Zeller, K. Сравнительная эффективность и безопасность суточной дозы экстракта зверобоя STW3-VI и циталопрама у пациентов с умеренной депрессией: двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование. плацебо-контролируемое исследование. Фармакопсихиатрия 2006; 39 (2): 66-75. Просмотреть аннотацию.

Газанфарпур, М., Кавиани, М., Асади, Н., Гаффарпасанд, Ф., Зиядлоу, С., Табатабаи, Х. Р., и Дехганхалили, М.Hypericum perforatum для лечения предменструального синдрома. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2011; 113 (1): 84-85. Просмотреть аннотацию.

Gobbi, M., Moia, M., Funicello, M., Riva, A., Morazzoni, P., and Mennini, T. Влияние дициклогексиламмониевой соли гиперфорина на высвобождение интерлейкина-6 в различных экспериментальных моделях in vitro . Planta Med 2004; 70 (7): 680-682. Просмотреть аннотацию.

Guzelcan, Y., Scholte, W.F., Assies, J., and Becker, H.E. [Мания во время использования комбинированного препарата с St.Зверобой (Hypericum perforatum)]. Ned.Tijdschr.Geneeskd. 10-6-2001; 145 (40): 1943-1945. Просмотреть аннотацию.

Харрер Г., Хубнер В. Д. и Подзувайт Х. Эффективность и переносимость экстракта зверобоя LI 160 по сравнению с мапротилином: многоцентровое двойное слепое исследование. J.Geriatr.Psychiatry Neurol. 1994; 7 Приложение 1: S24-S28. Просмотреть аннотацию.

Хикс, С. М., Уокер, А. Ф., Галлахер, Дж., Миддлтон, Р. У. и Райт, Дж. Значение «незначительности» в рандомизированных контролируемых исследованиях: обсуждение, вдохновленное двойным слепым исследованием Св.Зверобой (Hypericum perforatum L.) при предменструальных симптомах. J.Altern. Compplement Med. 2004; 10 (6): 925-932. Просмотреть аннотацию.

Hostanska, K., Reichling, J., Bommer, S., Weber, M. и Saller, R. Hyperforin, входящий в состав экстракта зверобоя (Hypericum perforatum L.), индуцирует апоптоз, запуская активацию каспаз и с гиперицин синергетически проявляет цитотоксичность по отношению к линиям злокачественных клеток человека. Eur.J Pharm Biopharm. 2003; 56 (1): 121-132. Просмотреть аннотацию.

Хадсон, Дж.Б., Грэм, Э. А., и Тауэрс, Г. Х. Противовирусные анализы фитохимических веществ: влияние параметров реакции. Planta Med. 1994; 60 (4): 329-332. Просмотреть аннотацию.

Хадсон, Дж. Б., Лопес-Баззокки, И. и Тауэрс, Г. Х. Противовирусная активность гиперицина. Antiviral Res 1991; 15 (2): 101-112. Просмотреть аннотацию.

Хант, Э. Дж., Лестер, К. Э., Лестер, Э. А. и Тэкетт, Р. Л. Влияние зверобоя на выработку свободных радикалов. Life Sci 6-1-2001; 69 (2): 181-190. Просмотреть аннотацию.

Иззо, А.А. и Эрнст, Э. Взаимодействие между лекарственными травами и прописанными лекарствами: обновленный систематический обзор. Наркотики 2009; 69 (13): 1777-1798. Просмотреть аннотацию.

Калб Р., Траутманн-Спонсель Р. Д. и Кизер М. Эффективность и переносимость экстракта зверобоя WS 5572 по сравнению с плацебо у пациентов с депрессией легкой и средней степени тяжести. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование. Фармакопсихиатрия 2001; 34 (3): 96-103. Просмотреть аннотацию.

Каспер С. Лечение сезонного аффективного расстройства (САР) экстрактом зверобоя.Pharmacopsychiatry 1997; 30 Suppl 2: 89-93. Просмотреть аннотацию.

Kasper, S., Gastpar, M., Moller, HJ, Muller, WE, Volz, HP, Dienel, A., and Kieser, M. Лучшая переносимость экстракта зверобоя WS 5570 по сравнению с лечением СИОЗС: повторный анализ данных контролируемых клинических исследований острой большой депрессии. Int.Clin.Psychopharmacol. 2010; 25 (4): 204-213. Просмотреть аннотацию.

Каспер, С., Фольц, HP, Моллер, Х.Дж., Динел, А., и Кизер, М. Продолжение и длительное поддерживающее лечение экстрактом зверобоя WS 5570 после выздоровления после острого эпизода умеренной депрессии — двойная -слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое долгосрочное исследование.Eur.Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (11): 803-813. Просмотреть аннотацию.

Курб Р., Брокмоллер Дж., Стаффельдт Б., Плох М. и Рутс I. Фармакокинетика гиперицина и псевдогиперицина при однократном и стационарном применении. Antimicrob.Agents Chemother. 1996; 40 (9): 2087-2093. Просмотреть аннотацию.

Кобак, К. А., Тейлор, Л. В., Уорнер, Г., и Футтерер, Р. Зверобой по сравнению с плацебо при социальной фобии: результаты плацебо-контролируемого пилотного исследования. J.Clin Psychopharmacol. 2005; 25 (1): 51-58.Просмотреть аннотацию.

Кобак К. А., Тейлор Л., Футтерер Р. и Уорнер Г. Зверобой при генерализованном тревожном расстройстве: еще три клинических случая. J Clin Psychopharmacol. 2003; 23 (5): 531-532. Просмотреть аннотацию.

Лэрд Р.Д. и Уэбб М. Психотический эпизод во время употребления зверобоя. J. Herbal Pharmacother 2001; 1 (2): 81-87.

Лави, Г., Валентин, Ф., Левин, Б., Мазур, Ю., Галло, Г., Лави, Д., Вайнер, Д., Меруэло, Д. Исследования механизмов действия антиретровирусные препараты гиперицин и псевдогиперицин.Proc Natl.Acad.Sci U.S.A 1989; 86 (15): 5963-5967. Просмотреть аннотацию.

Лекрубье Ю. Клиническое значение гиперфорина для эффективности экстрактов зверобоя при депрессивных расстройствах разной степени тяжести. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 105-106.

Lecrubier, Y., Clerc, G., Didi, R., and Kieser, M. Эффективность экстракта зверобоя WS 5570 при большой депрессии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2002; 159 (8): 1361-1366. Просмотреть аннотацию.

Линде, К., Бернер М. М. и Кристон Л. Зверобой от большой депрессии. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2008; (4): CD000448. Просмотреть аннотацию.

Линде К., Бернер М., Эггер М. и Малроу К. Зверобой от депрессии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Br.J Psychiatry 2005; 186: 99-107. Просмотреть аннотацию.

Lopez-Bazzocchi, I., Hudson, J. B., and Towers, G.H. Противовирусная активность фотоактивного растительного пигмента гиперицина. Photochem.Photobiol. 1991; 54 (1): 95-98. Просмотреть аннотацию.

Мартинес Б., Каспер С., Рурманн С. и Моллер Х. Дж. Hypericum в лечении сезонных аффективных расстройств. J Geriatr.Psychiatry Neurol. 1994; 7 Приложение 1: S29-S33. Просмотреть аннотацию.

Меруэло, Д., Лави, Г., и Лави, Д. Терапевтические агенты с поразительной антиретровирусной активностью и малой токсичностью в эффективных дозах: ароматические полициклические дионы, гиперицин и псевдогиперицин. Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A 1988; 85 (14): 5230-5234. Просмотреть аннотацию.

Мюллер В.Е., Ролли, М., Schafer, C., и Hafner, U. Эффекты экстракта зверобоя (LI 160) на биохимических моделях антидепрессивной активности. Фармакопсихиатрия 1997; 30 Дополнение 2: 102-107. Просмотреть аннотацию.

Muller, T., Mannel, M., Murck, H., and Rahlfs, V. W. Лечение соматоформных расстройств с помощью зверобоя: рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. Psychosom.Med. 2004; 66 (4): 538-547. Просмотреть аннотацию.

Nahrstedt, A. и Butterweck, V. Биологически активные и другие химические компоненты травы Hypericum perforatum L.Фармакопсихиатрия 1997; 30 Дополнение 2: 129-134. Просмотреть аннотацию.

Наджафизаде, П., Хашемиан, Ф., Мансури, П., Фарши, С., Сурмаги, М.С., и Чалангари, Р. Оценка клинического эффекта местного зверобоя (Hypericum perforatum L.) в бляшках тип обыкновенный псориаз: экспериментальное исследование. Australas.J.Dermatol. 2012; 53 (2): 131-135. Просмотреть аннотацию.

Нанаяккара, П. В., Мейджбум, М., и Схоутен, Дж. А. [Суицидальные и агрессивные мысли в результате приема препарата зверобоя (Св.Зверобой)]. Ned.Tijdschr.Geneeskd. 6-11-2005; 149 (24): 1347-1349. Просмотреть аннотацию.

Натан, П. J. Hypericum perforatum (зверобой): неселективный ингибитор обратного захвата? Обзор последних достижений в его фармакологии. J Psychopharmacol. 2001; 15 (1): 47-54. Просмотреть аннотацию.

Пайонк Ф., Шолбер Дж. И Фибих Б. Гиперицин — ингибитор функции протеасом. Cancer Chemother. Pharmacol 2005; 55 (5): 439-446. Просмотреть аннотацию.

Панижель М. [Лечение тревожных состояний средней степени тяжести].Therapiewoche 1985; 35 (41): 4659-4668.

Panossian AG, Gabrielian E, Manvelian V и др. Иммуносупрессивные эффекты гиперицина на стимулированные лейкоциты человека: ингибирование высвобождения арахидоновой кислоты, лейкотриена B

Папакостас, Г.И., Кроуфорд, С.М., Скалия, М.Дж., и Фава, М. Время клинического улучшения и разрешения симптомов при лечении депрессивных состояний. беспорядок. Повторение результатов с использованием двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Hypericum perforatum по сравнению с флуоксетином.Нейропсихобиология 2007; 56 (2-3): 132-137. Просмотреть аннотацию.

Рахими, Р., Никфар, С., и Абдоллахи, М. Эффективность и переносимость Hypericum perforatum при большом депрессивном расстройстве по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: метаанализ. Прогр. Нейропсихофармакол. Биол. Психиатрии 2-1-2009; 33 (1): 118-127. Просмотреть аннотацию.

Ратц, А. Э., фон Моос, М., и Древе, Дж. [Св. Зверобой: лекарство с потенциально опасными взаимодействиями. Schweiz Rundsch.Med Prax.5-10-2001; 90 (19): 843-849. Просмотреть аннотацию.

Родер К., Шефер М. и Лойхт С. [Мета-анализ эффективности и переносимости лечения легкой и умеренной депрессии зверобоем]. Fortschr.Neurol.Psychiatr. 2004; 72 (6): 330-343. Просмотреть аннотацию.

Аль-Акум, М., Маунселл, Э., Верро, Р., Провенчер, Л., Отис, Х., и Додин, С. Влияние Hypericum perforatum (зверобой) на приливы и качество жизнь у женщин в перименопаузе: рандомизированное пилотное исследование.Менопауза. 2009; 16 (2): 307-314. Просмотреть аннотацию.

Андрееску К., Мулсант Б. Х. и Эмануэль Дж. Э. Дополнительная и альтернативная медицина в лечении биполярного расстройства — обзор доказательств. J.Affect.Disord. 2008; 110 (1-2): 16-26. Просмотреть аннотацию.

Банцирова М. и Ласовский Дж. Фотодинамический эффект: сравнение хемовозбуждения люминолом и фтальгидразидом. Люминесценция. 2011; 26 (6): 410-415. Просмотреть аннотацию.

Карлева М., Трейчел Ю., Малаго М. и др.Взаимодействие Hypericum perforatum (SJW) с метаболизмом циклоспорина А у пациента после трансплантации печени. J Hepatol 2000; 33: 853-5. Просмотреть аннотацию.

Kasper S, Dienel A. Кластерный анализ симптомов во время лечения антидепрессантами с экстрактом зверобоя у амбулаторных пациентов с депрессией легкой и средней степени тяжести. Метаанализ данных трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Психофармакология (Берл) 2002; 164: 301-8. Просмотреть аннотацию.

Кавагути, А., Омори, М., Цуруока, С., Нишики, К., Харада, К., Миямори, И., Яно, Р., Накамура, Т., Масада, М., и Фудзимура, А. Лекарственное взаимодействие между зверобоем и квазепамом. Br.J.Clin Pharmacol. 2004; 58 (4): 403-410. Просмотреть аннотацию.

Халифа А.Е. Hypericum perforatum как ноотропный препарат: улучшение восстановительной памяти парадигмы кондиционирования пассивного избегания у мышей. J. Этнофармакол 2001; 76: 49-57. Просмотреть аннотацию.

Ким Х.Л., Стрельцер Дж., Геберт Д. Зверобой от депрессии: метаанализ четко определенных клинических испытаний.J Nerv Ment Dis 1999; 187: 532-9. Просмотреть аннотацию.

Ким РБ. Лекарства как субстраты, ингибиторы и индукторы P-гликопротеина. Препарат Метаб Ред. 2002; 34: 47-54. Просмотреть аннотацию.

Клебер Э, Обри Т., Хиппели С. и др. Биохимическая активность экстрактов зверобоя продырявленного L. 1-е сообщение: ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы. Arzneimittelforschung 1999; 49: 106-9. Просмотреть аннотацию.

Кобак К.А., Тейлор Л.В., Быстрицкий А. Зверобой по сравнению с плацебо при обсессивно-компульсивном расстройстве: результаты двойного слепого исследования.Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 299-304. Просмотреть аннотацию.

Комороски Б.Дж., Чжан С., Цай Х. и др. Индукция и ингибирование цитохромов P450 гиперфорином зверобоя в культурах гепатоцитов человека. Drug Metab Dispos 2004; 32: 512-8. Просмотреть аннотацию.

Куппарис, Л.С. Безвредные травы: повод для беспокойства? Анестезия 2000; 55 (1): 101-102. Просмотреть аннотацию.

Kumar V, Jaiswal AK, Singh PN, Bhattacharya SK. Анксиолитическая активность Indian Hypericum perforatum Linn: экспериментальное исследование.Индийский журнал J Exp Biol 2000; 38: 36-41. Просмотреть аннотацию.

Куммер О., Хамманн Ф., Хашки М., Крахенбюль С. Снижение гипербилирубинемии с помощью экстракта зверобоя (зверобой) у пациента с синдромом Криглера-Наджара типа II. Br J Pharmacol 2016; 81: 1002-0114. Просмотреть аннотацию.

Лаакманн Г., Динель А., Кизер М. Клиническое значение гиперфорина для эффективности экстрактов зверобоя при депрессивных расстройствах разной степени тяжести. Фитомедицина 1998; 6: 435-42.

Laakmann G, Schule C, Baghai T, Kieser M.Зверобой при депрессии легкой и средней степени тяжести: значение гиперфорина для клинической эффективности. Pharmacopsych 1998; 31: 54-9. Просмотреть аннотацию.

Ladner DP, Klein SD, Steiner RA, Walt H. Синергетическая токсичность индуцированного дельта-аминолаэвулиновой кислотой протопорфирина IX, используемого для фотодиагностики, и экстракта зверобоя, травяного антидепрессанта. Br J Dermatol 2001; 144: 916-8. Просмотреть аннотацию.

Лэрд Р.Д., Уэбб М. Психотический эпизод во время употребления зверобоя. J. Herb Pharmacother 2001; 1: 81-7.

Лал С., Искандар Х. Зверобой и шизофрения. CMAJ 2000; 163: 262-3. Просмотреть аннотацию.

Лейн-Коричневый ММ. Фоточувствительность, связанная с растительными препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Med J Aust 2000; 172: 302. Просмотреть аннотацию.

Lau WC, Carville DGM, Guyer KE, et al. Зверобой усиливает ингибирующее действие клопидогреля на тромбоциты у здоровых добровольцев, устойчивых к клопидогрелу. Ежегодное собрание Американского колледжа кардиологов, Орландо, Флорида, 2005 г .: презентация 1043–129.

Ли А., Минхас Р., Ито С. и др. Безопасность зверобоя при грудном вскармливании. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 130, аннотация PII-64.

Ли А., Минхас Р., Мацуда Н., Лам М. и Ито С. Безопасность зверобоя (Hypericum perforatum) во время грудного вскармливания. J Clin Psychiatry 2003; 64 (8): 966-968. Просмотреть аннотацию.

Lei HP, Yu XY, Xie HT и др. Влияние добавок зверобоя на фармакокинетику бупропиона у здоровых китайских добровольцев мужского пола.Xenobiotica 2010; 40 (4): 275-81. Просмотреть аннотацию.

Линде К., Кнуппель Л. Крупномасштабные наблюдательные исследования экстрактов зверобоя у пациентов с депрессивными расстройствами — систематический обзор. Фитомедицина 2005; 12: 148-57. Просмотреть аннотацию.

Linde K, Mulrow CD, Berner M, Egger M. Зверобой от депрессии. Кокрановская база данных Syst Rev 2005; (3): CD000448. Просмотреть аннотацию.

Linde K, Mulrow CD. Зверобой от депрессии. Кокрановская база данных Syst Rev 2000; (2): CD000448.Просмотреть аннотацию.

Linde K, Ramirez G, Mulrow CD и др. Зверобой от депрессии: обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований. BMJ 1996; 313: 253-8. Просмотреть аннотацию.

Лю Ю.Р., Лян Ю.Л., Хуанг Р.Д. и др. Препараты Hypericum perforatum L. препараты для менопаузы: метаанализ эффективности и безопасности. Климактерический 2014; 17: 325-335. Просмотреть аннотацию.

Логан Дж. Л., Ахмед Дж. Критический гипокалиемический почечный канальцевый ацидоз из-за синдрома Шегрена: связь с предполагаемым иммуностимулятором эхинацеей.Clin Rheumatol 2003; 22: 158-9. Просмотреть аннотацию.

Loughren MJ, Kharasch ED, Kelton-Rehkopf MC, Syrjala KL, Shen DD. Влияние зверобоя на фармакокинетику, фармакодинамику и клинические эффекты фентанила при внутривенном введении: рандомизированное клиническое исследование. Анестезиология 2020; 132 (3): 491-503. Просмотреть аннотацию.

Mai I, Bauer S, Krueger H, et al. Wechselwirkungen von Johaniskraut mit tacrolismus bei nierentransplantierten Patienten. Симпозиум Phytopharmaka VII. Forschung und Klinische Anwendung, Берлин, октябрь 2001 г.

Mai I, Kruger H, Budde K, et al. Опасное фармакокинетическое взаимодействие зверобоя (Hypericum perforatum) с иммунодепрессантом циклоспорином. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38: 500-2. Просмотреть аннотацию.

Май I, Стормер Э., Бауэр С. и др. Влияние лечения зверобоем на фармакокинетику такролимуса и микофеноловой кислоты у пациентов с трансплантатом почек. Циферблатная трансплантация Нефрола 2003; 18: 819-22 .. Просмотреть аннотацию.

Mandelbaum A, Pertzborn F, Martin-Facklam M, Wiesel M.Необъяснимое снижение минимального уровня циклоспорина у пациента с трансплантацией почки. Пересадка нефрола Dial 2000; 15: 1473-4. Просмотреть аннотацию.

Мансури П., Мирафзал С., Наджафизаде П. и др. Влияние местного лечения зверобоя (Hypericum perforatum) на уровни фактора некроза опухоли ткани при псориазе бляшечного типа: пилотное исследование. J Postgrad Med. 2017; 63 (4): 215-20. Просмотреть аннотацию.

Market C, Kastner IM, Hellwig, et al. Эффект индукции CYP3A4 св.Зверобой на кинетику плазмы амбризентана у добровольцев с известным генотипом CY2C19. Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология 2015; 116: 423-428. Просмотреть аннотацию.

Марковиц Дж.С., ДеВейн К.Л., Бултон Д.В. и др. Влияние зверобоя (Hypericum perforatum) на активность цитохрома P-450 2D6 и 3A4 у здоровых добровольцев. Life Sci 2000; 66: PL 133-9. Просмотреть аннотацию.

Марковиц Дж. С., Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л. и др. Влияние зверобоя на метаболизм лекарств путем индукции фермента цитохрома P450 3A4.JAMA 2003; 290: 1500-4 .. Просмотреть аннотацию.

Martonfi P, Repcak M, Ciccarelli D, Garbari F. Hypericum perforatum L. — хемотип без рутина из Италии. Biochem Syst Ecol 2001; 29: 659-61. Просмотреть аннотацию.

Mathijssen RH, Verweij J, de Bruijn P, et al. Влияние зверобоя на метаболизм иринотекана. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1247-9 .. Просмотреть аннотацию.

Mathijssen RHJ, Verweij J, De Bruijn P, et al. Модуляция метаболизма иринотекана (CPT-11) с помощью зверобоя у онкологических больных.Ежегодное собрание Американской ассоциации исследований рака, Сан-Франциско, апрель 2002 г. Аннотация 2443.

Miller LG. Травяные лекарственные препараты: избранные клинические соображения с упором на известные или потенциальные взаимодействия лекарственных средств с травами. Arch Intern Med 1998; 158: 2200-11. Просмотреть аннотацию.

Mirzaei MG, Sewell RDE, Kheiri S, Refieian-Kopaei M. Клиническое испытание эффекта зверобоя при мигрени у пациентов, получающих вальпроат натрия. Журнал J Med Plants Res 2012; 6 (9): 1519-23.

Мур Л.Б., Гудвин Б., Джонс С.А. и др.Зверобой вызывает метаболизм лекарств в печени за счет активации рецептора прегнана X. Proc Natl Acad Sci U S. A 2000; 97: 7500-2. Просмотреть аннотацию.

Моримото Т., Котегава Т., Цуцуми К. и др. Влияние зверобоя на фармакокинетику теофиллина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 2004; 44: 95-101. Просмотреть аннотацию.

Moschella C, Jaber BL. Взаимодействие циклоспорина с Hypericum perforatum (зверобой) после трансплантации органов. Амер Дж. Почек Дис. 2001; 38: 1105-7.Просмотреть аннотацию.

Моисей Э.Л., Маллингер АГ. Зверобой: три случая возможной индукции мании. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 115-7. Просмотреть аннотацию.

Muller WE, Singer A, Wonnemann M, et al. Гиперфорин представляет собой компонент экстракта зверобоя, ингибирующий обратный захват нейромедиаторов. Фармакопсихиатрия 1998; 31: 16-21. Просмотреть аннотацию.

Murch SJ, Simmons CB, Saxena PK. Мелатонин в пиретруме и других лекарственных растениях. Ланцет 1997; 350: 1598-9. Просмотреть аннотацию.

Мерфи PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL. Взаимодействие зверобоя с пероральными контрацептивами: влияние на фармакокинетику норэтиндрона и этинилэстрадиола, активность яичников и прорывное кровотечение. Контрацепция 2005; 71: 402-8. Просмотреть аннотацию.

Небель А., Шнайдер Б.Дж., Бейкер Р.А. и др. Возможное метаболическое взаимодействие зверобоя и теофиллина. Энн Фармакотер 1999; 33: 502. Просмотреть аннотацию.

Нидерхофер Х. Зверобой может снизить эффективность метилфенидата при лечении пациентов, страдающих синдромом дефицита внимания и гиперактивности.Med Hypotheses 2007; 68: 1189. Просмотреть аннотацию.

Нидерхофер Х. Зверобой может улучшить некоторые симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Nat Prod Res 2010; 24 (3): 203-5. Просмотреть аннотацию.

Ниренберг А.А., Берт Т., Мэтьюз Дж. И др. Мания, связанная с зверобоем. Биол Психиатрия 1999; 46: 1707-8. Просмотреть аннотацию.

О’Брисейл А.М., Аргуарх С. Гипомания и зверобой. Can J Psychiatry 1998; 43: 746-7. Просмотреть аннотацию.

Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома Р450 человека компонентами зверобоя.Зверобой, травяной препарат, используемый при лечении депрессии. J. Pharmacol Exp Ther 2000; 294: 88-95. Просмотреть аннотацию.

Ондризек Р.Р., Чан П.Дж., Паттон В.К., Кинг А. Исследование влияния трав на проникновение свободных зон в ооциты хомяков и целостность дезоксирибонуклеиновой кислоты в сперматозоидах. Fertil Steril 1999; 71: 517-22. Просмотреть аннотацию.

Ондризек Р.Р., Чан П.Дж., Паттон В.К., Кинг А. Ингибирование подвижности сперматозоидов человека с помощью определенных трав, используемых в альтернативной медицине.J Assist Reprod Genet 1999; 16: 87-91. Просмотреть аннотацию.

Паксерешт С., Бустани Х., Аземи М.Э. и др. Оценка эффективности фармацевтических продуктов зверобоя и трициклических антидепрессантов при лечении большого депрессивного расстройства: двойное слепое рандомизированное контрольное исследование. Джундишапур Дж. Нат Фарм Прод 2012; 7 (3): 106-10. Просмотреть аннотацию.

Паркер В., Вонг А.Х., Бун Х.С., Симан М.В. Побочные реакции на зверобой. Can J Psychiatry 2001; 46: 77-9. Просмотреть аннотацию.

Патель С., Робинсон Р., Бурк М.Гипертонический криз, связанный с зверобоем. Am J Med 2002; 112: 507-8. Просмотреть аннотацию.

Патель, Дж., Будда, Б., Дей, С., Пал, Д., и Митра, А. К. Взаимодействие ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира с растительными компонентами in vitro: изменения активности P-gp и CYP3A4. Am.J.Ther. 2004; 11 (4): 262-277. Просмотреть аннотацию.

Пирс А. Практическое руководство по натуральным лекарствам Американской фармацевтической ассоциации. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Уильям Морроу и Ко., 1999.

Пелтониеми М.А., Саари Т.И., Хагельберг Н.М. и др.Зверобой значительно снижает концентрацию перорального S-кетамина в плазме крови. Fundam Clin Pharmacol 2012; 26 (6): 743-50. Просмотреть аннотацию.

Пфрундер А., Шиссер М., Гербер С. и др. Взаимодействие зверобоя и низких доз оральных контрацептивов: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 683-90. Просмотреть аннотацию.

Филипп М., Конен Р., Хиллер КО. Экстракт зверобоя в сравнении с имипрамином или плацебо у пациентов с умеренной депрессией: рандомизированное многоцентровое исследование лечения в течение восьми недель.BMJ 1999; 319: 1534-9. Просмотреть аннотацию.

Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, et al. Концентрации индинавира и зверобоя. Ланцет 2000; 355: 547-8. Просмотреть аннотацию.

Казим А., Барри М.Дж., Кансагара Д. и др. Сравнение нефармакологического и фармакологического лечения взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством: руководство по клинической практике Американского колледжа врачей. Ann Intern Med. 2016; 164 (5): 350-9. Просмотреть аннотацию.

Raak C, Büssing A, Gassmann G, et al.Систематический обзор и метаанализ использования зверобоя продырявленного (зверобой) при болевых ощущениях в стоматологической практике. Гомеопатия 2012; 101 (4): 204-10. Просмотреть аннотацию.

Rayburn WF, Gonzalez CL, Christensen HD, Stewart JD. Влияние пренатально вводимого зверобоя (зверобоя) на рост и физическое созревание потомства мышей. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 191-5. Просмотреть аннотацию.

Рей Дж. М., Уолтер Г. Hypericum perforatum (зверобой) при депрессии: вредитель или благословение? Med J Aust 1998; 169: 583-6.Просмотреть аннотацию.

Рихтер О. В некоторых странах действуют ограничения на зверобой. Письмо Рихтера HerbLetter 7/30/00. Доступно на: www.richters.com (по состоянию на 1 марта 2002 г.).

Робертс Дж. Э., Ван Р. Х., Тан И. П. и др. Гиперицин (активный ингредиент зверобоя) фотоокисление белков хрусталика. Photochem Photobiol 1999; 69: 42S.

Роби К.А., Андерсон Г.Д., Кантор Э. и др. Зверобой: Влияние на активность CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 451-7. Просмотреть аннотацию.

Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Острое отторжение трансплантата сердца из-за зверобоя. Ланцет 2000; 355: 548-9. Просмотреть аннотацию.

Сайто Я., Рей Э., Алмазар-Старший А. Э. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование зверобоя для лечения синдрома раздраженного кишечника. Am J Gastroenterol 2010; 105: 170-7. Просмотреть аннотацию.

Самади С., Хадивзаде Т., Эмами А. и др. Влияние зверобоя продырявленного на заживление ран и рубцевание кесарева сечения.J. Альтернативное дополнение Med 2010; 16: 113-7. Просмотреть аннотацию.

Schempp C, Pelz K, Wittmer A, et al. Антибактериальная активность гиперфорина зверобоя в отношении мультирезистентного золотистого стафилококка и грамположительных бактерий. Ланцет 1999; 353: 2129. Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Kirkin V, Simon-Haarhaus B, et al. Подавление роста опухолевых клеток гиперфорином, новым противораковым препаратом из зверобоя, который действует путем индукции апоптоза. Онкоген 2002; 21: 1242-50 .. Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Ludtke R, Winghofer B, Simon JC. Влияние местного применения экстракта зверобоя продырявленного на чувствительность кожи к солнечному излучению. Фотодерматол Photoimmunol Photomed 2000; 16: 125-8. Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Muller K, Winghofer B, et al. Однократное и стационарное введение экстракта зверобоя Perfotatum (зверобой) не влияет на чувствительность кожи к УФ-излучению, видимому свету и солнечному излучению. Arch Dermatol 2001; 137: 512-3.Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Winghofer B, Langheinrich M, et al. Уровни гиперицина в сыворотке крови человека и жидкости в межклеточных волдырях кожи после перорального однократного и устойчивого приема экстракта зверобоя (зверобоя). Skin Pharmacol Appl. Skin Physiol 1999; 12: 299-304. Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Winghofer B, Ludtke R, et al. Местное применение зверобоя (Hypericum perforatum L.) и его метаболита гиперфорина подавляет аллостимулирующую способность клеток эпидермиса.Br J Dermatol 2000; 142: 979-84. Просмотреть аннотацию.

Schneck C. Зверобой и гипомания. J. Clin Psychiatry 1998; 59: 689. Просмотреть аннотацию.

Scholz I, Liakoni E, Hammann F, et al. Эффекты Hypericum perforatum (зверобой) на фармакокинетику и фармакодинамику ривароксабана у людей. Br J Clin Pharmacol. 2020. DOI: 10.1111 / bcp.14553. Просмотреть аннотацию.

Schrader E. Эквивалентность экстракта зверобоя (Ze 117) и флуоксетина: рандомизированное контролируемое исследование при депрессии легкой-умеренной степени.Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 61-8. Просмотреть аннотацию.

Schule C, Baghai T, Ferrera A, Laakmann G. Нейроэндокринные эффекты экстракта зверобоя WS 5570 у 12 здоровых добровольцев мужского пола. Фармакопсихиатрия 2001; 34: S127-33. Просмотреть аннотацию.

Шульц В. Частота и клиническое значение взаимодействий и побочных эффектов препаратов зверобоя. Фитомедицина 2001; 8: 152-60. Просмотреть аннотацию.

Schwarz UI, Buschel B, Kirch W. Нежелательная беременность в результате самолечения зверобоем, несмотря на гормональные контрацептивы.Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 112-3. Просмотреть аннотацию.

Shan MD, Hu LH, Chen ZL. Три новых аналога гиперфорина от Hypericum perforatum. Дж. Нат Прод 2001; 664: 127-30. Просмотреть аннотацию.

Шелтон Р.К., Келлер МБ, Геленберг А. и др. Эффективность зверобоя при большой депрессии: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. JAMA 2001; 285: 1978-86. Просмотреть аннотацию.

Шелтон RC. Зверобой для лечения депрессии. Ланцет Neurol 2002; 1: 275. Просмотреть аннотацию.

Симидзу К., Накамура М., Иссе К., Натан П.Дж. Первый эпизод психоза после приема экстракта зверобоя продырявленного. Человек Psychopharmacol 2004; 19: 275-6. Просмотреть аннотацию.

Siepmann M, Krause S, Joraschky P, et al. Влияние экстракта зверобоя на вариабельность сердечного ритма, когнитивные функции и количественную ЭЭГ: сравнение с амитриптилином и плацебо у здоровых мужчин. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 277-82. Просмотреть аннотацию.

Синдруп С.Х., Мадсен С., Бах Ф.В. и др.Зверобой не оказывает обезболивающего при полинейропатии. Боль 2000; 91: 361-5. Просмотреть аннотацию.

Singer A, Wonnemann M, Muller WE. Гиперфорин, главный антидепрессант зверобоя, подавляет захват серотонина, повышая уровень свободного внутриклеточного Na + 1. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1363-8 .. Просмотреть аннотацию.

Сингхал А.Б., Кавинесс В.С., Беглейтер А.Ф. и др. Сужение сосудов головного мозга и инсульт после применения серотонинергических препаратов. Неврология 2002; 58: 130-3. Просмотреть аннотацию.

Смит М., Линь К.М. и Чжэн Ю.П. PIII-89 — открытое испытание взаимодействия нифедипина с травами: нифедипин с зверобоем, женьшенем или гинкго билоба. Clin Pharm Ther 2001; 69: P86.

Солеймани С., Бахрамсолтани Р., Рахими Р., Абдоллахи М. Клинические риски одновременного приема зверобоя (Hypericum perforatum). Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2017; 13 (10): 1047-62. Просмотреть аннотацию.

Саутуэлл IA, Бурк, Калифорния. Сезонные колебания содержания гиперицина в Hypericum perforatum L.(Зверобой). Фитохимия 2001; 56: 437-41. Просмотреть аннотацию.

Spinella M, Eaton LA. Гипомания, вызванная лекарственными травами и фармацевтическими психотропными препаратами после легкой черепно-мозговой травмы. Brain Inj 2002; 16: 359-67. Просмотреть аннотацию.

Стевинсон С., Эрнст Э. Пилотное исследование Hypericum perforatum для лечения предменструального синдрома. BJOG 2000; 107: 870-6. Просмотреть аннотацию.

Сугимото К., Омори М., Цуруока С. и др. Различные эффекты зверобоя на фармакокинетику симвастатина и правастатина.Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24 .. Просмотреть аннотацию.

Sultana D, Peindl KS, Wisner KL. Сыпь, связанная с лечением зверобоем при предменструальном дисфорическом расстройстве. Arch Women Ment Health 2000; 3: 99-101.

Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, Kieser M. Острое лечение умеренной и тяжелой депрессии с помощью экстракта зверобоя WS 5570 (зверобой): рандомизированное контролируемое двойное слепое испытание не меньшей эффективности по сравнению с пароксетином. BMJ 2005; 330: 503. Просмотреть аннотацию.

Тейлор Л.Х., Кобак К.А.Открытое испытание зверобоя (Hypericum perforatum) при обсессивно-компульсивном расстройстве. J. Clin Psychiatry 2000; 61: 575-8. Просмотреть аннотацию.

Trana C, Toth G, Wijns W., Barbato E. Зверобой у пациентов, не отвечающих на клопидогрель, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству: одноцентровое рандомизированное открытое исследование (испытание St. John’s). J. Cardiovasc Transl Res 2013; 6 (3): 411-4. Просмотреть аннотацию.

Uebelhack R, Blohmer JU, Graubaum HJ, et al. Клопогон черный и св.Зверобой при климактерических жалобах: рандомизированное испытание. Акушерский гинекол 2006; 107 (2 Pt 1): 247-55. Просмотреть аннотацию.

Аптон Р., изд. Зверобой, Hypericum perforatum: Контроль качества, аналитическая и терапевтическая монография. Санта-Крус, Калифорния: Американская травяная фармакопея 1997; 1-32.

Volz HP, Murck H, Kasper S, Moller HJ. Экстракт зверобоя (LI 160) при соматоформных расстройствах: результаты плацебо-контролируемого исследования. Психофармакология (Берл) 2002; 164: 294-300. Просмотреть аннотацию.

Volz л. С. Контролируемые клинические испытания экстрактов зверобоя у пациентов с депрессией — обзор. Фармакопсихиатрия 1997; 30 Дополнение 2: 72-6. Просмотреть аннотацию.

Ван З., Хамман М.А., Хуанг С.М. и др. Влияние зверобоя на фармакокинетику фексофенадина. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 414-20 .. Просмотреть аннотацию.

Ван, Л.С., Чжоу, Г., Чжу, Б., Ву, Дж., Ван, Дж. Г., Абд Эль-Ати, А.М., Ли, Т., Лю, Дж., Ян, Т.Л., Ван, Д. , Zhong, XY, and Zhou, HH St John’s wort индуцирует как сульфоксидирование, катализируемое цитохромом P450, 3A4, так и 2C19-зависимое гидроксилирование омепразола.Clin Pharmacol. 2004; 75 (3): 191-197. Просмотреть аннотацию.

Вебер В., Вандер Стоуп А., Маккарти Р.Л. и др. Hypericum perforatum (зверобой) при синдроме дефицита внимания / гиперактивности у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2008; 299: 2633-41. Просмотреть аннотацию.

Вентворт Дж. М., Агостини М., Лав Дж. И др. Зверобой, растительный антидепрессант, активирует стероидный X-рецептор. Дж. Эндокринол 2000; 166: R11-6. Просмотреть аннотацию.

Уитли Д.Зверобой при сезонном аффективном расстройстве (САР). Curr Med Res Opin 1999; 15: 33-7. Просмотреть аннотацию.

Wheatley D. LI 160, экстракт зверобоя, по сравнению с амитриптилином у амбулаторных пациентов с депрессией легкой и средней степени — контролируемое 6-недельное клиническое испытание. Фармакопсихиатрия 1997; 30: 77-80. Просмотреть аннотацию.

Whisky E, Werneke U, Taylor D. Систематический обзор и метаанализ Hypericum perforatum при депрессии: всесторонний клинический обзор. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 239-52.Просмотреть аннотацию.

Вильгельм К.П., Биль С., Зигерс С.П. Роль флавоноидов в контроле фототоксичности экстрактов зверобоя perforatum. Фитомедицина 2001; 8: 306-9. Просмотреть аннотацию.

Williams JW, Mulrow CD, Chiquette E, et al. Систематический обзор новейших фармакотерапевтических средств от депрессии у взрослых: сводка Доказательств. Энн Интерн Мед 2000; 132: 743-56. Просмотреть аннотацию.

Вулк Х. Сравнение зверобоя и имипрамина для лечения депрессии: рандомизированное контролируемое исследование.BMJ 2000; 321: 536-9. Просмотреть аннотацию.

Xu, H., Williams, K. M., Liauw, W. S., Murray, M., Day, R.O., and McLachlan, A.J. Влияние зверобоя и генотипа CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику гликлазида. Br.J. Pharmacol. 2008; 153 (7): 1579-1586. Просмотреть аннотацию.

Yechiam E, Ben-Eliezer D, Ashby NJS, Bar-Shaked M. Острое влияние Hypericum perforatum на кратковременную память у здоровых взрослых. Психофармакология (Берл). 2019; 236 (2): 613-623. Просмотреть аннотацию.

Йилдирим О., Канан Ф. Случай панической атаки, вызванной зверобоем. Компаньон по первичной медицинской помощи, расстройство ЦНС 2013; 15 (1). pii: PCC.12l01453. Просмотреть аннотацию.

Yücel A, Kan Y, Yesilada E, Akin O. Действие масляного экстракта зверобоя (Hypericum perforatum) для лечения пролежней и пролежней; отчет о болезни. Журнал Этнофармакология 2017; 196: 236-241. Просмотреть аннотацию.

Yue QY, Bergquist C, Gerden B. Безопасность зверобоя (Hypericum perforatum). Ланцет 2000; 355: 576-7.Просмотреть аннотацию.

Сеть регуляции глюкокиназы в β-клетках поджелудочной железы и печени

Резюме

Глюкокиназа (GK) с низким сродством к фосфорилирующему глюкозу ферменту является ограничивающим поток глюкозы сенсором в печени и β-клетках поджелудочной железы. Кроме того, GK также экспрессируется в различных типах нейроэндокринных клеток. В этом обзоре описана сложная сеть регуляции GK, которая показывает фундаментальные различия в β-клетках печени и поджелудочной железы. Тканеспецифические промоторы GK определяют более высокий уровень экспрессии генов и способность фосфорилирования глюкозы в печени, чем в β-клетках поджелудочной железы.Второй признак тканеспецифической регуляции GK основан на посттрансляционных механизмах, в которых высокоаффинный регуляторный белок в печени подвергается зависимому от глюкозы и фруктозы перемещению между цитоплазмой и ядром. В β-клетках GK находится вне ядра, но, как сообщается, взаимодействует с секреторными гранулами инсулина. Несвязанная диффундирующая фракция GK, вероятно, определяет сенсорную активность глюкозо-продуцирующих клеток. Бифункциональный фермент 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бисфосфатаза (PFK-2 / FBPase-2) был идентифицирован как активирующий партнер связывания β-клеточных GK, увеличивая значение V _max для фермент, а S _0.5 значение глюкозы остается неизменным. Этот эффект, вероятно, связан со стабилизацией каталитически активной конформации фермента. Идентификация химических активаторов GK проложила путь к определению его кристаллической структуры, выявив каталитически менее активную супероткрытую конформацию и каталитически активную закрытую конформацию с нормальным сродством к глюкозе. Сенсорная функция глюкозы GK в печени и β-клетках является результатом синергии его регуляторных свойств с его транскрипционно и посттрансляционно контролируемыми уровнями.Эти факторы необходимо учитывать при разработке фармакотерапии диабета 2 типа.

ГЛЮКОКИНАЗА И ЕЕ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНАЯ РОЛЬ В СЕМЕЙСТВЕ ГЕКСОКИНАЗ

Глюкозофосфорилирующий фермент глюкокиназа (GK) (гексокиназа типа IV) обладает уникальными характеристиками по сравнению с изоформами гексокиназы типа I – III, экспрессирующимися повсеместно. Меньший размер белка GK 50 кДа отличает его от изоформ гексокиназы 100 кДа (1). С исторической точки зрения, несколько кинетических предпочтений позволили этому ферменту действовать как метаболический сенсор глюкозы: 1 ) его низкое сродство к глюкозе, в диапазоне физиологических концентраций от 5 до 7 ммоль / л, 2 ) кооперативное поведение глюкозы с коэффициентом Хилла ( n _Hill) между 1.5 и 1.7, и 3 ) отсутствие ингибирования с обратной связью глюкозо-6-фосфатом в пределах физиологического диапазона концентраций (2–4). Еще одной характеристикой фермента GK является его исключительная чувствительность к соединениям, окисляющим сульфгидрильную группу, хотя структура остатков цистеина не отличается между GK и изоформами гексокиназы с высоким сродством (5).

Активность

GK может преимущественно проявляться в гепатоцитах и β-клетках поджелудочной железы, обоих типах клеток, которые должны связывать физиологические концентрации глюкозы с метаболизмом.Впервые использованный в работе группы Матчинского (2–4), GK оказался ограничивающим поток сенсором глюкозы в β-клетках поджелудочной железы в рамках сценария метаболического взаимодействия стимула и секреции.

Сравнение последовательностей выявило высокую гомологию между GK млекопитающих массой 50 кДа и гексокиназами млекопитающих массой 100 кДа, которые, по-видимому, возникли в результате дупликации гена до сих пор неизвестного общего предкового гена гексокиназы 50 кДа (1,6). Примечательно, что гомология GK с гексокиназой дрожжей 50 кДа намного ниже, в пределах 30% (6).Эта эволюция изоферментов гексокиназы представляла особый интерес для выяснения структуры GK. В то время как кристаллизация дрожжевой гексокиназы (рис. 1 A ) и гексокиназы 100 кДа привела к трехмерным структурам ферментов, в которых две доли образуют субстрат-связывающую щель, кристаллизация GK не удалась по неизвестным причинам. Систематическая замена остатков в дрожжевой гексокиназе и гексокиназе млекопитающих типа I позволила создать модель GK, которая послужила ценным инструментом для характеристики сайта связывания субстрата и определения мест мутаций, ведущих к развитию диабета в зрелом возрасте у молодых (MODY) -2 (7,8).Однако эта модель не могла объяснить кооперативное поведение мономерного фермента GK. Различные модели предлагали зависимое от глюкозы конформационное изменение белка GK либо за счет «медленного перехода» через связывание субстрата, либо за счет «мнемонического» механизма запоминания каталитически благоприятного состояния (9,10). Таким образом, сосуществование различных конформаций GK в основном препятствовало образованию кристаллов, пригодных для рентгеновской кристаллографии с высоким разрешением.

Идентификация низкомолекулярных активаторов GK в значительной степени способствовала разрешению структуры GK, поскольку она зажимала конформацию фермента посредством связывания в аллостерическом сайте в шарнирной области между большим и малым доменами белка (11).В настоящее время Kamata et al. (12) может служить доказательством так называемой «супероткрытой» конформации GK (рис. 1 B ), которая соответствует неактивной форме фермента. В активной «закрытой конформации» (рис. 1 C ) сайт связывания глюкозы состоит из остатков большого домена (Glu 256 и Glu 290), малого домена (Thr 168 и Lys 169) и соединяющих друг друга области (Asn 204 и Asp 205) (12). По сравнению со структурой гексокиназы I только несколько остатков в соединительной области I различались в GK, что придает большую гибкость (12,13).Кристаллизация «сверхоткрытой» конформации выявила совершенно иное пространственное расположение доменов по сравнению с «открытой» конформацией гексокиназы I типа (12). Пространственное расположение аминокислотных остатков в щели затрудняет связывание глюкозы, тем самым обеспечивая доказательство того, что «супероткрытая» форма каталитически неактивна. Примечательно, что кристаллизация фермента GK была возможна в отсутствие химического активатора GK за счет делеции 15-ти аминокислотных остатков на конце NH ₂.Эти результаты показывают, что фермент GK претерпевает более широкий диапазон конформационных изменений, чем изоформы гексокиназы 100 кДа. Таким образом, положительная кооперативность объясняется тремя различными конформационными изменениями: 1 ) термодинамически выгодной «сверхоткрытой» формой в отсутствие глюкозы, 2 ) медленным переходом от «сверхоткрытой» формы к «закрытой» форме. после связывания глюкозы, и 3 ) быстрый переход «закрыто-открыто» после фосфорилирования глюкозы.Быстрому переходу «закрыто-открыто» способствует высокая концентрация глюкозы как механизм для поддержания каталитически более активной «открытой» конформации (рис. 2). Эта стабилизация глюкозой также может быть достигнута за счет связывания конкурентного ингибитора GK манногептулозы (14).

Химические активаторы ГК фактически предотвращают переход медленного цикла из «открытой» формы фермента в «супероткрытую» форму в присутствии глюкозы (12). Активаторы GK, связывающиеся с аллостерическим сайтом соединительной области между двумя белковыми доменами, вызывают уменьшение S _0.5 значений глюкозы в зависимости от концентрации и снижение на n _Hill, тогда как значение V _max было увеличено только на несколько соединений (11,12,15,16).

GK СТАБИЛЬНОСТЬ И СУЛЬФГИДРИЛОВАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Для сенсорной функции GK важно, чтобы фермент сохранял свои каталитические свойства, в частности, в условиях клеточного стресса, поскольку изменения в метаболическом окислительно-восстановительном состоянии способствуют образованию свободных радикалов кислорода.Β-клетки поджелудочной железы отличаются от других типов клеток, таких как печень, тем, что они показывают низкий статус ферментативной антиоксидантной защиты (17).

По сравнению с высокоаффинными гексокиназами, GK всегда оказывался чувствительным ферментом, склонным к потере каталитической функции после разрушения клеток и получения субклеточных фракций. Две стратегии оказались эффективными для сохранения функции белка GK: сама глюкоза-субстрат и дитиоловые реагенты, такие как дитиотреитол (5,18–20). Это подтверждает предположение, что необычайная структурная гибкость приводит к близости остатков цистеина для окислительного образования дисульфидных мостиков (5,21).То, что наиболее значительное конформационное изменение белка GK происходит во время перехода между «супероткрытой» конформацией и «открытой» конформацией, вероятно, объясняет высокую восприимчивость к окислению сульфгидрила в отсутствие глюкозы или при низких концентрациях глюкозы (5,21, 22).

Интересно, что структура остатков цистеина является высококонсервативной между GK млекопитающих и низкоаффинными гексокиназами 100 кДа, образующими кольцевую структуру вокруг каталитической щели (5,21). Окисляющее сульфгидрильную группу производное пиримидина аллоксан демонстрирует структурное сходство с глюкозой и ингибирует фермент GK с полуэффективными значениями концентрации (EC ₅₀) в диапазоне от 2 до 5 мкмоль / л, тогда как чувствительность изоферментов HK находится на уровне минимум на две величины ниже (5,23).Это указывает на значительно более высокое сродство аллоксана к сайту связывания субстрата GK по сравнению с глюкозой. С другой стороны, глюкоза эффективно защищает GK от ингибирования аллоксаном. Следует отметить, что только 60% активности GK может быть максимально защищено от аллоксана, что указывает на то, что часть белка GK существует в конформации с высоким сродством к аллоксану, но с низким сродством к глюкозе (5). Исходя из различных конформаций GK, вероятно, что аллоксан предпочтительно связывает фермент в его «супероткрытой» конформации, где сродство глюкозы низкое из-за пространственного расположения боковых групп, образующих карман связывания субстрата (12), что согласуется с наблюдение, что белок GK печени подвергается снижению активности в отсутствие восстановителей (22).

В заключение, GK платит высокую цену за свою кооперативную кинетику, основанную на высокой конформационной гибкости, а именно на чувствительности сульфгидрильных групп, которые могут при некоторых условиях препятствовать функции фермента. Таким образом, GK требует посттрансляционных регуляторных механизмов, в частности, взаимодействия с регуляторными белками, обеспечивающего стабилизацию отдельных конформаций GK, сохраняющих функцию сенсора глюкозы.

РЕГУЛЯЦИЯ GK В ПЕЧЕНИ: ПРЕИМУЩЕСТВО РЕГУЛЯТОРНОГО БЕЛКА

В гене GK млекопитающих транскрипция управляется тканеспецифическими промоторами в β-клетках печени и поджелудочной железы (14,24,25).Имеются экспериментальные доказательства того, что промотор β-клеток также активен в GK-экспрессирующих клетках кишечника, гипоталамуса и передней доли гипофиза (14, 26). На промотор, специфичный для печени, в основном влияют инсулин и глюкагон, что объясняет необычную регуляцию транскрипции состоянием питания (25). Можно продемонстрировать, что в условиях доступности углеводов путь SREBP-1c участвует в повышающей регуляции экспрессии мРНК GK (27,28). В целом уровень активности промотора GK приводит к уровням белка GK и сопутствующей высокой активности фосфорилирования глюкозы, которая в 10-20 раз выше, чем в β-клетках поджелудочной железы (29).Уровни белка GK также регулируются статусом питания, однако в гораздо меньшей степени, чем на уровне транскрипции мРНК GK (30). Таким образом, на клеточном уровне ГК печени представляет собой систему фосфорилирования глюкозы с высокой емкостью по сравнению с системой с низкой емкостью в β-клетках и нейроэндокринных клетках (14). Пул GK в печени, вероятно, представляет собой функциональный резерв, действующий во время кратковременной регуляции метаболизма печени, как и во время кормления.

Открытие специфического регуляторного белка глюкокиназы (GRP) Van Schaftingen et al.(31) более 15 лет назад стало важной вехой в нашем понимании регуляции GK с помощью фосфатов фруктозы и глюкозы в печени. Белок 62 кДа действует как конкурентный ингибитор GK и, следовательно, является ключевым примером GK-связывающего белка с регуляторной функцией (фиг. 3 A ). GRP имеет участки связывания для фруктозофосфатов, тем самым снижая (фруктозо-1-фосфат) или усиливая (фруктозо-6-фосфат) его взаимодействие с GK (31). С другой стороны, глюкоза также высвобождает GK из комплекса GK-GRP посредством конформационных изменений белка фермента (32,33).

GRP не просто инактивирует связывающий партнер GK, но также обеспечивает регулируемую транслокацию белка GK между цитоплазмой и ядром (34–37). При низких концентрациях глюкозы или в присутствии фруктозо-6-фосфата GK секвестрируется в ядре гепатоцитов, в то время как высокие концентрации глюкозы или фруктозо-1-фосфата вызывают быстрое высвобождение GK из GRP и перемещение в цитоплазму (рис. . 3 А ). Здесь следует подчеркнуть, что GRP экспрессируется в гепатоцитах примерно с двух-трехкратным превышением по сравнению с белком GK.Транслокация GK с помощью GRP также может быть продемонстрирована в клетках COS-1, которые не экспрессируют ни GK, ни GRP. Сам флуоресцентный белок был равномерно распределен в клетках, как показано для усиленного желтого флуоресцентного белка (EYFP) (фиг. 4 A ). Напротив, слитая конструкция EYFP-GK была локализована исключительно в цитоплазме (фиг. 4 B ), что сопоставимо с локализацией GK в β-клетках поджелудочной железы и независимо от концентрации глюкозы. Трансфекция только EYFP-GRP в клетки COS-1 привела к преимущественно ядерному, но также и цитоплазматическому распределению (рис.4 С ). Котрансфекция как GK как слитой конструкции с усиленным голубым флуоресцентным белком (ECFP) (фиг. 4 D ), так и GRP как слитой конструкции EYFP (фиг. 4 E ) приводила к транслокации GK в ядро при низких концентрациях глюкозы.

Таким образом, существует общее мнение, что для транслокации GK в ядро при низких концентрациях глюкозы необходим GRP в качестве якорного белка, обеспечивающего транспорт в ядерную пору. С другой стороны, неясно, требуется ли для транслокации GK из ядра в цитоплазму GRP.Сам белок GK содержит мотив, который может служить сигналом ядерного экспорта, но экспорт GK, по-видимому, нечувствителен к лептомицину B, ингибитору классического механизма ядерного экспорта (37).

Сверхэкспрессия GK или GRP продемонстрировала, что оба белка влияют на коэффициенты контроля потока на гликолиз и синтез гликогена, подтверждая гипотезу о том, что взаимодействие обоих белков является важным регуляторным элементом метаболизма глюкозы в печени (38). Примечательно, что ядро не может рассматриваться как компартмент органеллы, который отделяет GK от клеточных изменений ключевых метаболитов, таких как фосфаты глюкозы и фруктозы, потому что ядерная пора явно допускает соединения с небольшими молекулярными размерами, и GRP может преодолевать этот барьер в в обоих направлениях (39).Кроме того, необходимо учитывать, что GK могут взаимодействовать в цитоплазме с другими важными партнерами по связыванию (Fig. 3 A ). Недавно мы продемонстрировали, что бифункциональный регуляторный фермент 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бисфосфатаза (PFK-2 / FBPase-2) связывается и активирует GK (40–42). Взаимодействие с PFK-2 / FBPase-2 потенциально стабилизирует белок фермента GK в цитоплазме в качестве аналога GRP, тем самым сохраняя его функцию сенсора глюкозы. Также было продемонстрировано, что PFK-2 / FBPase-2 увеличивает экспрессию белка GK с помощью посттранскрипционных механизмов.Недавние исследования показывают, что GK интегрирован в мультиферментный комплекс, включающий проапоптотический белок BAD, а также вместе с GRP ассоциируется с митохондриями в гепатоцитах (43,44). Интересно, что было показано, что PFK-2 / FBPase-2 не связывается с митохондриями, что подтверждает ее стабилизирующую роль только для свободно диффундирующей фракции цитоплазматических GK (43).

Гомозиготный нокаут GRP приводил к снижению экспрессии белка GK в гепатоцитах, хотя регуляция транскрипции GK не была затронута у этих мышей (45,46).Это указывает на то, что GRP, по-видимому, играет важную роль для стабилизации ферментного белка, а также объясняет наблюдаемую непереносимость глюкозы после повторного кормления глюкозой, поскольку функциональный пул GK, связанный с GRP, отсутствовал в ядре у голодных животных (45).

Молекулярные механизмы взаимодействия GK-GRP: связывающие мотивы GRP.

Поскольку взаимодействие GK с GRP имеет решающее значение для компартментализации GK в гепатоцитах и стабильности фермента GK, наша группа следовала подходу систематического пептидного фагового дисплея для идентификации связывающих эпитопов, обеспечивающих взаимодействие обоих белков (40,47).Посредством скрининга фагового дисплея консенсусный мотив -LSA-XX-VAG- может быть идентифицирован как сильный партнер связывания GK (40). Этот мотив показал гомологию с мотивом GRP человека 185-SVGLSAPVAGQMD-197, что свидетельствует о том, что этот эпитоп GRP имеет решающее значение для взаимодействия с GK (40). Van Schaftingen с соавторами (48) смогли продемонстрировать с помощью мутационного анализа, что остаток S179 GRP рядом с этим консенсусным мотивом влияет на сродство к GK. Однако мутанты GRP, далекие от консенсусного мотива, также значительно снижали сродство к GK, как показано для мутанта K514A (48,49).

Молекулярные механизмы взаимодействия GK-GRP: связывающие мотивы GK.

В отличие от белка GRP, кристаллическая структура GK допускает четкую пространственную локализацию связывающих мотивов. Мутационный анализ показывает, что взаимодействие GK и GRP включает различные пространственные связывающие мотивы белка GK, покрывающие большой и малый домен фермента, а не уникальный специфический связывающий эпитоп (49,50).

Используя скрининг библиотеки пептидного фагового дисплея, мы обнаружили обогащение пептидами, которые все имеют общие аспарагин-лейциновые мотивы (47).Анализ последовательности белка GK локализовал четыре аспарагин-лейциновых мотива N83 / L88, N283 / L288, N350 / L355 и L386 / N391 в качестве потенциального якоря связывания для GRP. Более внимательное изучение трехмерной структуры GK также выявило пространственную близость аминокислот аспарагина и лейцина для L164-L165-N166 и N179-N180 / L184-L185 (47). Исследования мутаций уже показали, что остатки N166 и N180 участвуют во взаимодействии с GRP (49,50). Кроме того, аспарагин N313 оказался потенциально интересным для связывания с GRP, поскольку этот остаток пространственно окружен остатками лейцина, а L309 был постулирован как сигнал ядерного экспорта GK (37).Другой мотив аспарагин-лейцин может быть идентифицирован на поверхности шарнирной области, содержащей остатки L58 и N204. N204 является не только частью сайта связывания субстрата GK, но также оказался важным для взаимодействия с GRP (7,12,49,51,52). Эти данные свидетельствуют о том, что белок GK взаимодействует с GRP в нескольких сайтах, в которых общий аспарагин-лейцин-мотив обеспечивает связывание с GRP.

Систематический анализ мутаций GK и использование флуоресцентных слитых белков подтвердили физиологическое значение аспарагин-лейциновых мотивов для взаимодействия с GRP (47).Мутанты N204Y, L58R и L58R / N204Y GK показали значительное снижение аффинности связывания GRP и исключительно цитоплазматическую локализацию. Примечательно, что пространственная близость N204 и L58 в шарнирной области существует только в «супероткрытой» форме GK (12), что подтверждает предположение о том, что взаимодействие с GRP благоприятно для данной конкретной конформации фермента.

Также мутант GK L309R / N313Y показал более низкое соотношение ядерных / цитоплазматических GK в гепатоцитах, чем GK дикого типа. К нашему удивлению, мутация N313Y GK показала более высокую аффинность связывания с GRP, чем белок дикого типа, а мутант L309R GK показал потерю связывания GRP в двухгибридных дрожжевых исследованиях (47).Остаток L309 является частью постулируемого ядерного экспортного сигнала GK, что продемонстрировано исследованиями мутантных слитых белков GK-GFP в клетках HeLa (37). Актуальность этого постулируемого сигнала ядерного экспорта GK до конца не выяснена, поскольку ядерный экспорт GK не может быть ингибирован лептомицином B (53). Таким образом, мутант L309R GK указывает на блок ядерного импорта с помощью GRP, но не может предоставить дополнительных доказательств функционального мотива ядерного экспорта в белке GK.

Мутация N350Y и L355R, по отдельности или в комбинации, значительно увеличивала сродство к GRP по сравнению с GK дикого типа с синергетическим эффектом двойной мутации.В трехмерной структуре GK мотив N350 / L355 доступен на поверхности как в «закрытой», так и в «супер-открытой» конформации GK. Оба остатка расположены в спирали α10 GK, структуре, которая специфична для этого фермента и имеет низкую гомологию с другими изоформами семейства гексокиназ (7,54).

Конформация спирали α10 GK заслуживает особого внимания при взаимодействии с GRP. Находясь в закрытой форме, он имеет конформацию, аналогичную дрожжевой гексокиназе II, и спиральная структура становится ясно видимой в сверхоткрытой конформации GK (12).Таким образом, вероятно, что спираль GK α10 может способствовать распознаванию GRP и может модулировать силу связывания комплекса GK-GRP посредством стабилизации. Примечательно, что мутант GK N350Y / L355R показал значительно более высокое соотношение ядерных / цитоплазматических GK в первичных гепатоцитах, чем GK дикого типа, независимо от концентрации глюкозы (47). Важно отметить, что в клетках, экспрессирующих мутант N350Y / L355R GK, сохранялось зависимое от глюкозы снижение соотношения ядерных / цитоплазматических GK как ключевой характеристики белка дикого типа (рис.5 С ). Инкубация гепатоцитов, трансфицированных мутантом N350Y / L355R GK, с 20 ммоль / л глюкозы плюс 200 мкмоль / л сорбита (рис. 5 A и B ) приводила к значительно более низкому соотношению ядерных / цитоплазматических GK по сравнению с инкубацией при 5 ммоль / л. л глюкозы (рис. 5 C ). Эти данные также согласуются с сообщениями о влиянии глюкозы и сорбита на белок GK дикого типа (53,55). В заключение, лейцин-аспарагиновые мотивы L58 / N204 и L355 / N350 могут быть четко идентифицированы как функциональные элементы белка GK, которые обеспечивают взаимодействие с GRP и ядерное перемещение GK (47).

Поскольку взаимодействие между GK и GRP зависит от конформации GK и, по-видимому, предпочтительнее в «супероткрытой» конформации, возникает вопрос, влияют ли маломолекулярные активаторы GK на этот процесс. Активаторы GK стабилизируют конформацию фермента в «открытой» форме, тем самым снижая S _0,5 для глюкозы субстрата (11,12,16). Однако активаторы GK различаются по своей способности блокировать или обращать обратное взаимодействие между GK и GRP. В то время как сродство GK к GRP не зависело от GKA1 (15), RO-28-1675 был способен обратить ингибирующее действие GRP (11).В перспективе активаторы GK дают возможность конструировать молекулы, которые модулируют аффинность связывания GK-GRP высокоселективным образом. Поскольку GRP не играет функциональной роли в регуляции GK в β-клетках поджелудочной железы, эти соединения будут предпочтительно активировать GK печени и могут изменить дисбаланс между гликолизом, синтезом гликогена и выработкой глюкозы в печени при диабете 2 типа (56,57).

РЕГУЛЯЦИЯ ГЛЮКОКИНАЗЫ В ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ β-КЛЕТКАХ

По сравнению с печенью β-клетки поджелудочной железы обнаруживают три фундаментальных различия, которые определяют принципы регуляции в этом типе клеток.

Во-первых, промотор, специфичный для β-клеток, не обнаруживает драматической регуляции питания инсулином и глюкагоном (25,29), а уровни белка GK были лишь незначительно увеличены состоянием питания (29,57). Из мутаций GK при диабете в зрелом возрасте у молодых хорошо известно, что функциональный резерв GK является низким в β-клетках, которые переносят только снижение активности фермента на ~ 50% (2,58,59). Экспрессия GK необходима для связывания стимула и секреции в β-клетках, что убедительно продемонстрировано летальной гипергликемией у гомозиготных мышей с нокаутом GK (60,61).

Во-вторых, GRP печени не играет роли в компартментализации GK в β-клетках. Пока нет четких экспериментальных доказательств того, что GRP экспрессируется в инсулин-продуцирующих клетках ни на уровне мРНК, ни на уровне белка. В инсулин-продуцирующих клетках MIN6 трансфицированная слитая конструкция ECFP-GK локализуется исключительно в цитоплазме (фиг. 6, левая клетка ), если слитая конструкция EYFP-GRP не экспрессируется также в клетке (фиг. 6, ). правая ячейка ).В случае котрансфекции ECFP-GK и EYFP-GRP оба белка находятся в основном в ядре.

В-третьих, в отличие от печени глюкоза оказалась ключевым регулятором GK в β-клетках. Поскольку уровни белка GK обнаруживают только маргинальные вариации в физиологических условиях, GK регулируется на посттрансляционном уровне (2,3,14,57,62–66) (Fig. 3 B ).

Компартментализация ГК в инсулинпродуцирующих клетках.

Селективная проницаемость GK-сверхэкспрессирующих клеток RINm5F дигитонином показала, что GK существует в двух разных состояниях: свободно диффундирующая часть с высокой внутренней активностью и часть, связанная с внутриклеточными структурами с низкой внутренней активностью (57).В этих модельных клетках RINm5F-GK GK высвобождается из связанного состояния при высокой концентрации глюкозы, что свидетельствует о том, что компартментализация участвует в регуляции GK в инсулин-продуцирующих клетках.

Используя методы визуализации клеток и субклеточное фракционирование первичных β-клеток и линий продуцирующих инсулин клеток, можно продемонстрировать, что GK связывается с секреторными гранулами инсулина (42,67–70). Это объясняет точечный паттерн GK и стоимость инсулина в β-клетках (69).Существуют противоречивые данные о том, регулируется ли взаимодействие ГК с гранулами инсулина глюкозой. Rizzo et al. (69) показали, что высокий уровень глюкозы высвобождает GK из гранул инсулина в цитоплазму клеток βTC3. В клетках MIN6, однако, глюкоза не влияла на ассоциацию GK с компонентами мембраны гранул плотных гранул инсулина и органелл низкой плотности (42). В клетках βTC3 взаимодействие между GK и гранулами инсулина оказалось зависимым от образования оксида азота (NO), а GK также был связан с нейрональной NO-синтазой, регулируя тем самым синтез NO в инсулин-секретирующих клетках (70).Пока нет экспериментальных данных, объясняющих физиологическую функцию взаимодействия GK с гранулами инсулина.

Недавние исследования показали, что в β-клетках GK связан с митохондриями (71). Доказано, что взаимодействие с этой органеллой предотвращает апоптоз клеток MIN6N8 и первичных β-клеток, вызванный воздействием высоких концентраций глюкозы. В этом сценарии GK уменьшал олигомеризацию проапоптотического белка Bax, сопутствующее высвобождение цитохрома C из митохондрий и индукцию апоптоза (71).Остается выяснить, связывается ли значительная часть GK с митохондриями, поскольку флуоресцентная микроскопия высокого разрешения с флуоресцентными белками GK не показала обогащения митохондриальной органеллы, но, что интересно, показала связывание с матричными белками (S.B., неопубликованные данные). Уровень экспрессии белка GK, по-видимому, является решающим фактором, влияющим на стехиометрию распределения GK в инсулин-продуцирующих клетках.

ПФК-2 / FBPase-2: физиологический активатор ГК.

Путем скрининга случайной библиотеки пептидного фагового дисплея на предмет партнеров по взаимодействию GK мы смогли идентифицировать, в дополнение к консенсусной последовательности GRP, второй мотив связывания, -SLKVWT-.Анализ белковых баз данных показал, что этот мотив соответствует фосфатазному домену бифункционального регуляторного фермента PFK-2 / FBPase-2, ключевого регулятора метаболизма глюкозы (40,72,73). PFK-2 / FBPase-2 экспрессируется в печени, а также в продуцирующих инсулин клетках (40,73). В специфичной для печени PFK-2 / FBPase-2 изоформа регулируется цАМФ-зависимой протеинкиназой A, тогда как продуцирующие инсулин клетки экспрессируют изоформу мозга (41). Из исследований двугибридных дрожжей стало ясно, что аффинность связывания PFK-2 / FBPase-2 была значительно ниже, чем у GRP (40).Кроме того, можно продемонстрировать, что GK взаимодействует как с печенью, так и с островковой изоформой PFK-2 / FBPase-2 (41).

В отличие от GRP, взаимодействие PFK-2 / FBPase-2 приводило к активации GK (41). Это может быть продемонстрировано посредством сверхэкспрессии PFK-2 / FBPase-2 в инсулин-продуцирующих клетках как с печенью, так и с изоформой островков. Активация GK также не зависела от клеточных уровней фруктозо-2,6-бисфосфата (41).

Временная аденовирусная трансдукция PFK-2 / FBPase-2 экспрессирующих GK клеток RINm5F привела к значительному увеличению активности GK (рис.7 А ). Важно отметить, что PFK-2 / FBPase-2 увеличивала значения V _max GK, но не влияла на сродство к глюкозе или положительную кооперативность (41). PFK-2 / FBPase-2 также усиливала увеличение внутренней активности GK за счет глюкозы, указывая на то, что взаимодействие, вероятно, влияет на конформацию фермента (41). Повышение внутренней активности GK в клетках RINm5F-GK, сверхэкспрессирующих PFK-2 / FBPase-2, привело к соответствующему увеличению скорости окисления глюкозы (фиг. 7 B ).

Наши данные свидетельствуют в пользу модели, в которой состояние активности GK регулируется посредством связывания с органеллами или клеточным матриксом и стимулирующего взаимодействия свободно диффундирующего фермента с PFK-2 / FBPase-2 или другими до сих пор неизвестными белками. . Можно продемонстрировать, что фермент пропионил-КоА-карбоксилаза и фосфопротеинфосфатаза печени являются потенциальными партнерами связывания GK (74,75). Однако пропионил-КоА-карбоксилаза является митохондриальным ферментом, локализация которого не соответствует физиологическому распределению GK.Фосфопротеинфосфатаза была идентифицирована в печени, но пока нет доказательств того, что GK регулируется посредством взаимного преобразования ферментов (25,74). В β-клетках активация GK с помощью PFK-2 / FBPase-2 точно отражает физиологическую регуляцию внутренней активности глюкозой или состоянием питания (41).

Конформация белка GK может определять сродство либо к связанной, либо к диффундирующей фракции. Вероятно, что каталитически неактивная «супер-открытая» конформация может взаимодействовать с связанной с матриксом фракцией и взаимодействием, в то время как PFK-2 / FBPase-2 стабилизирует быстрый переход «закрыто-открыто».Кроме того, белок GK станет менее восприимчивым к окислительной атаке сульфгидрильных групп. Эта модель предполагает, что глюкоза является ключевым регулятором конформации фермента GK и, следовательно, его субклеточной локализации в продуцирующих инсулин клетках. Химические активаторы GK действуют путем предотвращения перехода к каталитически неблагоприятной «сверхоткрытой» конформации, тем самым способствуя диффузии фракции GK с высокой внутренней активностью (11,12). В настоящее время неясно, как активаторы GK препятствуют связыванию GK с PFK-2 / FBPase-2.Размер молекул химических активаторов по сравнению с целым ферментом PFK-2 / FBPase-2 свидетельствует в пользу другого пространственного комплексообразования с GK. Специфическое связывание химических активаторов в шарнирной области белка GK фиксирует фермент в конформации, которая контролируется концентрацией глюкозы. Однако как активаторы GK, так и PFK-2 / FBPase-2 сохраняют функцию сенсора глюкозы фермента и, следовательно, физиологическую связь метаболического стимула и секреции в β-клетках.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ И ПЕРСПЕКТИВА

Функция метаболического сенсора глюкозы GK основана на сложной регуляторной сети, которая действует тканеспецифичным образом.Ключевые принципы регуляции GK включают контроль транскрипции, который определяет уровни белка GK и способность фосфорилирования глюкозы, а также компартментализацию посредством взаимодействия с белками. Важно отметить, что высокий уровень экспрессии GK в печени в сочетании со специфическим для печени ингибитором GRP обеспечивает высокую способность фосфорилирования глюкозы и высокий резервный пул GK как в ядерном, так и в цитоплазматическом компартментах. В β-клетках и, вероятно, также в других типах непеченочных клеток, экспрессирующих GK, способность к фосфорилированию глюкозы намного ниже с механизмами перемещения фермента между матриксными белками, гранулами инсулина и цитоплазматическим компартментом.Здесь β-клетка должна поддерживать критический уровень активности GK за счет стабилизации фермента, что подчеркивается функциональной ролью PFK-2 / FBPase-2 как активирующего партнера по связыванию. Идентификация структуры GK дала более новое понимание нашего понимания регуляции GK, поскольку она продемонстрировала, что специфический переход между «супероткрытой», «открытой» и «закрытой» конформациями является основным элементом регуляции фермента, который, вероятно, мешает тканеспецифическая компартментализация фермента.Более того, знание структуры GK оказалось важным для выяснения механизма активаторов GK и мутаций, ведущих к снижению или активации активности фермента, что теперь обозначается как «глюкокиназная болезнь» (3,14). Разработка интегративной концепции регуляции GK в различных тканях, включая мозг, гипофиз и эндокринные клетки кишечника, будет сложной задачей для будущих исследований. Использование мутантов GK с определенными кинетическими свойствами и инновационных активирующих GK соединений позволит исследовать компартментализацию и конформационные изменения фермента в условиях визуализации живых клеток.В перспективе разработка химических активаторов GK и подробный анализ их тканеспецифического действия проложат путь к оптимизированному новому классу лекарств для терапии диабета 2 типа.

РИС. 1.

Строения ГК и гексокиназы. Показаны дрожжевая гексокиназа P II ( A ) и «супер-открытая» ( B ) и «закрытая» ( C ) конформации GK человека. В моделях большая область выделена синим, а маленькая — красным, а соединяющая область отмечена серыми стрелками.

РИС. 2.

Модель перехода между «закрытой» и «сверхоткрытой» формой ГК. Активный GK в его «закрытой» конформации демонстрируется почти закрашенным красным кружком, а супер-открытая, неактивная конформация — красным открытым кружком. После связывания глюкозы и АТФ GK фосфорилирует глюкозу до глюкозо-6-фосфата и АДФ и переключается обратно из «закрытой» конформации в промежуточную «открытую» конформацию после высвобождения метаболитов. В зависимости от текущих клеточных метаболических условий, GK остается в круге быстрого перехода или переключается в «супер-открытую» форму с медленным катализом.

РИС. 3.

Модель посттрансляционной регуляции GK в печени ( A ) и β-клетках поджелудочной железы ( B ). A : Активность фермента GK в основном регулируется печеночно-специфическим GRP на посттрансляционном уровне. Ингибирование GK через GRP подавляется фруктозо-1-фосфатом и стимулируется фруктозо-6-фосфатом. GKA и бифункциональный фермент PFK-2 / FBPase-2 активируют активность фермента GK. B : Связь метаболического стимула и секреции в β-клетках поджелудочной железы критически зависит от статуса активности фермента GK.Активация GK через PFK-2 / FBPase-2 и GKA увеличивает окислительный метаболизм глюкозы.

РИС. 4.

Локализация слитых белков флуоресценции GK и GRP в клетках COS-1. Клетки COS-1 трансфицировали EYFP ( A ), EYFP-GK ( B ) и EYFP-GRP ( C ) или котрансфицировали ECFP-GK ( D ) и EYFP-GRP ( E ). После этого клетки инкубировали в среде с 5,5 ммоль / л ( D и E ) или 25 ммоль / л ( A — C ) глюкозой.Показаны репрезентативные деконволютированные флуоресцентные изображения из четырех независимых экспериментов. Масштабная линейка = 20 мкм.

РИС. 5.

Субклеточное распределение мутантного EYFP-GK N350Y / L355R в первичных гепатоцитах крысы. Гепатоциты крысы трансфицировали мутантом N350Y / L355R EYFP-GK. Показаны изображение в проходящем свете ( A, ) и изображение деконволюции флуоресценции ( B ) для репрезентативного гепатоцита, инкубированного в течение 3 часов при 20 ммоль / л глюкозы плюс 200 мкмоль / л сорбита. Масштабная линейка = 20 мкм.Отношение интенсивностей ядерной / цитоплазматической флуоресценции ( C ) было рассчитано из пяти изображений флуоресценции каждой из клеток, инкубированных при 5 ммоль / л глюкозы (▪), 20 ммоль / л глюкозы (□) или 20 ммоль / л глюкозы плюс 200 мкмоль. / л сорбита (□) в течение 3 ч. Показаны средние значения ± стандартная ошибка трех независимых экспериментов. * P <0,05, ** P <0,01 по сравнению с 5 ммоль / л глюкозы.

РИС. 6.

Локализация EYFP-GK и EYFP-GRP в ячейках MIN6. Клетки MIN6 трансфицировали ECFP-GK и EYFP-GRP.Флуоресцентные изображения получали после 3-часового инкубационного периода при 3 ммоль / л глюкозы. На изображении деконволюции флуоресценции показана только клетка, трансфицированная ECFP-GK ( слева, ) вместе с клеткой, котрансфицированной ECFP-GK / EYFP-GRP ( справа, ). На объединенном изображении EYFP показан красным, а ECFP — зеленым. Масштабная линейка = 5 мкм.

РИС. 7.

Влияние сверхэкспрессии PFK-2 / FBPase-2 аденовирусной печени крысы на активность фермента GK и скорость окисления глюкозы в клетках RINm5F и RINm5F-GK. Клетки трансдуцировали аденовирусными конструкциями дикого типа AdWT (□) или печеночной PFK-2 / FBPase-2 AdPFK2L (▪) (MOI 10). A : активности GK измеряли в экстрактах клеток после обработки ультразвуком. B : окисление глюкозы измеряли в присутствии 2 ммоль / л глюкозы. Данные выражены в процентах клеток RINm5F-GK, трансдуцированных AdWT. Данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение от четырех независимых экспериментов. ** P <0,01 по сравнению с клетками RINm5F-GK, трансдуцированными AdWT (ANOVA / тест Бонферрони).

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами DFG (Немецкий исследовательский фонд), DDG (Немецкая диабетическая ассоциация) и Dr.Строительный фонд.

Авторы выражают признательность М. Бёгеру, Д. Лишке и Б. Люкену за отличную техническую помощь.

Сноски

Эта статья основана на презентации на симпозиуме. Симпозиум и публикация этой статьи стали возможными благодаря неограниченному образовательному гранту Сервье.
Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы. Поэтому данная статья должна быть помечена как «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.
- Принята к печати 24 апреля 2006 г.
- Получена 31 марта 2006 г.
ДИАБЕТ

ССЫЛКИ

↵
Гексоказа Вильсона JE. Введение в типы изоэнзима млекопитающих. Biochem Soc Trans25 : 103 –107,1997
↵
Matschinsky FM: Banting Lecture 1995: Урок метаболической регуляции, вдохновленный парадигмой глюкокиназного сенсора глюкозы.Диабет45 : 223 –241,1996
↵
Мащинский Ф.М.: Регулирование глюкокиназы β-клеток поджелудочной железы: от основ до терапии. Диабет51 (Приложение 3) : S394 –S404,2002
↵
Matschinsky FM, Glaser B, Magnuson MA: Глюкокиназа β-клеток поджелудочной железы: устранение разрыва между теоретическими концепциями и экспериментальными реалиями. Диабет47 : 307 –315,1998
↵
Tiedge M, Krug U, Lenzen S: Модуляция внутренней активности глюкокиназы человека с помощью реагентов SH отражает посттрансляционную регуляцию активности фермента.Биохимия Biophys Acta1337 : 175 –190,1997
↵
Cardenas ML, Cornish-Bowden A, Ureta T: Эволюция и регуляторная роль гексокиназ. Biochim Biophys Acta1401 : 242 –264,1998
↵
St. Charles R, Harrison RW, Bell GI, Pilkis SJ, Weber IT: Молекулярная модель глюкокиназы бета-клеток человека, построенная по аналогии с кристаллической структурой дрожжевой гексокиназы B. Диабет43 : 784 –791,1994
↵
Mahalingam B, Cuesta-Munoz A, Davis EA, Matschinsky FM, Harrison RW, Weber IT: Структурная модель глюкокиназы человека в комплексе с глюкозой и АТФ: последствия для мутантов, вызывающих гипогликемию. — и гипергликемия.Диабет48 : 1698 –1705,1999
↵
Neet KE: Кооперативность в функции фермента: равновесные и кинетические аспекты. Методы Enzymol249 : 519 –567,1995
↵
Cardenas ML: Кинетическое поведение гексокиназ позвоночных с акцентом на гексокиназу D (IV). Biochem Soc Trans25 : 131 –135,1997
↵
Grimsby J, Sarabu R, Corbett WL, Haynes NE, Bizzarro FT, Coffey JW, Guertin KR, Hilliard DW, Kester RF, Mahaney PE, Marcus L, Qi L, Spence CL, Tengi J, Magnuson MA, Chu CA, Dvorozniak MT, Matschinsky FM, Grippo JF: Аллостерические активаторы глюкокиназы: потенциальная роль в терапии диабета.Наука301 : 370 –373,2003
↵
Камата К., Мицуя М., Нишимура Т., Эйки Дж., Нагата Ю.: Структурные основы аллостерической регуляции мономерного аллостерического фермента глюкокиназы человека. Структура12 : 429 –438,2004
↵
Алешин А.Е., Зенг С., Буренков Г.П., Бартуник HD, Фромм Х.Д., Хонзатко Р.Б.: Механизм регуляции гексокиназы: новое понимание кристаллической структуры рекомбинантной гексокиназы мозга человека в комплексе с глюкозой. и глюкозо-6-фосфат.Структура6 : 39 –50,1998
↵
Matschinsky FM, Magnuson MA, Zelent D, Jetton TL, Doliba N, Han Y, Taub R, Grimsby J: Сеть экспрессирующих глюкокиназу клеток в гомеостазе глюкозы и потенциал глюкокиназы активаторы для терапии диабета. Диабет55 : 1 –12,2006
↵
Brocklehurst KJ, Payne VA, Davies RA, Carroll D, Vertigan HL, Wightman HJ, Aiston S, Waddell ID, Leighton B, Coghlan MP, Agius L: Стимуляция метаболизма глюкозы в гепатоцитах новые низкомолекулярные активаторы глюкокиназы.Диабет53 : 535 –541,2004
↵
Efanov AM, Barrett DG, Brenner MB, Briggs SL, Delaunois A, Durbin JD, Giese U, Guo H, Radloff M, Gil GS, Sewing S, Wang Y, Weichert A, Залиани А., Громада Дж.: Новый активатор глюкокиназы модулирует функцию островков поджелудочной железы и гепатоцитов. Эндокринология146 : 3696 –3701,2005
↵
Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J, Lenzen S: Связь между экспрессией гена антиоксидантного фермента и статусом антиоксидантной защиты инсулин-продуцирующих клеток.Диабет46 : 1733 –1742,1997
↵
Meglasson MD, Burch PT, Berner DK, Najafi H, Matschinsky FM: Идентификация глюкокиназы как аллоксан-чувствительного сенсора глюкозы бета-клеток поджелудочной железы. Диабет35 : 1163 –1173,1986
Lenzen S, Freytag S, Panten U: Ингибирование глюкокиназы аллоксаном через взаимодействие с SH-группами в сайте связывания сахара фермента. Мол Фармакол34 : 395 –400,1988
↵
Lenzen S, Munday R: Реакционная способность тиоловых групп, гидрофильность и стабильность аллоксана, продуктов его восстановления и его N-метилпроизводных и сравнение с нингидрином.Biochem Pharmacol42 : 1385 –1391,1991
↵
Tiedge M, Richter T, Lenzen S: Важность цистеиновых остатков для стабильности и каталитической активности глюкокиназы бета-клеток поджелудочной железы человека. Arch Biochem Biophys: 375 : 251 –260,2000
↵
Tippett PS, Neet KE: Взаимопревращения различных связанных с сульфгидрилом кинетических состояний глюкокиназы. Arch Biochem Biophys222 : 285 –298,1983
↵
Lenzen S, Panten U: Аллоксан: история и механизм действия.Диабетология31 : 337 –342,1988
↵
Магнусон М.А.: Тканевая регуляция экспрессии гена глюкокиназы. J Cell Biochem48 : 115 –121,1992
↵
Iynedjian PB: глюкокиназа млекопитающих и ее ген. Биохим J293 : 1 –13,1993
↵
Jetton TL, Liang Y, Pettepher CC, Zimmerman EC, Cox FG, Horvath K, Matschinsky FM, Magnuson MA: Анализ активности вышестоящего промотора глюкокиназы у трансгенных мышей и идентификация глюкокиназы в редких случаях. нейроэндокринные клетки головного мозга и кишечника.J Biol Chem269 : 3641 –3654,1994
↵
Foufelle F, Ferre P: Роль белка-1c, связывающего регуляторный элемент фактора транскрипции и стерола, в регуляции гена глюкокиназы в печени. В Глюкокиназа и гликемическая болезнь. Мацчинский Ф.М., Магнусон М.А., Ред. Базель, Каргер, 2004 г. , стр.169 –179
↵
Baltrusch S, Wu C, Okar DA, Tiedge M, Lange A: Взаимодействие GK с бифункциональным ферментом 6-фосфофрукто-2-киназой / фруктозо-2,6-бисфосфатазой (6PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K / F26PF2K ).В Глюкокиназа и гликемическая болезнь. Мацчинский Ф.М., Магнусон М.А., Ред. Базель, Каргер, 2004 г. , стр.262 –274
↵
Iynedjian PB, Pilot PR, Nouspikel T, Milburn JL, Quaade C, Hughes S, Ucla C, Newgard CB: Дифференциальная экспрессия и регуляция гена глюкокиназы в печени и островках Лангерганса. Proc Natl Acad Sci U S A86 : 7838 –7842,1989
↵
Liang Y, Najafi H, Smith RM, Zimmerman EC, Magnuson MA, Tal M, Matschinsky FM: Согласованная глюкозная индукция глюкокиназы, использование глюкозы и стимулированное глюкозой высвобождение инсулина в островках поджелудочной железы сохраняется в органной культуре.Сахарный диабет41 : 792 –806,1992
↵
Ван Шафтинген Э., Детё М., Вейга да Кунья М.: Кратковременный контроль активности глюкокиназы: роль регуляторного белка. FASEB J8 : 414 –419,1994
↵
Agius L, пик M: внутриклеточное связывание глюкокиназы в гепатоцитах и транслокация глюкозой, фруктозой и инсулином. Биохим J296 : 785 –796,1993
↵
Agius L, пик M: Связывание и транслокация глюкокиназы в гепатоцитах.Biochem Soc Trans25 : 145 –150,1997
↵
Toyoda Y, Miwa I, Satake S, Anai M, Oka Y: Ядерное расположение регуляторного белка глюкокиназы в печени крысы и транслокация регулятора в цитоплазму в ответ на высокий уровень глюкозы . Биохимия Биофиз Рес Коммуна 215 : 467 –473,1995
Brown KS, Kalinowski SS, Megill JR, Durham SK, Mookhtiar KA: регуляторный белок глюкокиназы может взаимодействовать с глюкокиназой в ядре гепатоцита.Диабет46 : 179 –186,1997
Никулеску Л., Вейга да Кунья М., Ван Шафтинген Э. Исследование механизма, с помощью которого фруктоза, гекситолы и другие соединения регулируют транслокацию глюкокиназы в гепатоцитах крысы. Биохим J321 : 239 –246,1997
↵
Шиота С., Коффи Дж., Гримсби Дж., Гриппо Дж. Ф., Магнусон М. А.: Ядерный импорт печеночной глюкокиназы зависит от регуляторного белка глюкокиназы, тогда как экспорт обусловлен сигнальной последовательностью ядерного экспорта в глюкокиназе.J Biol Chem274 : 37125 –37130,1999
↵
Agius L, Aiston S, Mukthar M, De La Iglesia N: GKRP / GK: контроль метаболических потоков в гепатоцитах. В Глюкокиназа и гликемическая болезнь: от основ до новой терапии. Мацчинский Ф.М., Магнусон М.А., Ред. Базель, Каргер, 2004 г. , стр.208 –221
↵
Ван Шафтинген Э., Вейга-да-Кунья М: открытие и роль регуляторного белка глюкокиназы. В Глюкокиназа и гликемическая болезнь: от основ до новой терапии.Мацчинский Ф.М., Магнусон М.А., Ред. Базель, Каргер, 2004 г. , стр.193 –207
↵
Baltrusch S, Lenzen S, Okar DA, Lange AJ, Tiedge M: Характеристика эпитопов белков, связывающих глюкокиназу, с помощью библиотеки пептидов, представленных фагом: идентификация 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозы -2,6-бисфосфатаза как новый партнер взаимодействия. J Biol Chem276 : 43915 –43923,2001
↵
Massa L, Baltrusch S, Okar DA, Lange AJ, Lenzen S, Tiedge M: Взаимодействие 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFK-2 / FBPase-2) с глюкокиназой активирует фосфорилирование глюкозы и метаболизм глюкозы в инсулин-продуцирующих клетках.Диабет53 : 1020 –1029,2004
↵
Arden C, Harbottle A, Baltrusch S, Tiedge M, Agius L: глюкокиназа является неотъемлемым компонентом гранул инсулина в чувствительных к глюкозе секреторных клетках инсулина и не перемещается во время стимуляции глюкозы. Диабет53 : 2346 –2352,2004
↵
Arden C, Baltrusch S, Agius L: Регуляторный белок глюкокиназы связан с митохондриями в гепатоцитах. FEBS Lett580 : 2065 –2070,2006
↵
Danial NN, Gramm CF, Scorrano L, Zhang CY, Krauss S, Ranger AM, Datta SR, Greenberg ME, Licklider LJ, Lowell BB, Gygi SP, Korsmeyer SJ: BAD и глюкокиназа находятся в митохондриальном комплексе, который объединяет гликолиз и апоптоз.Природа424 : 952 –956,2003
↵
Farrelly D, Brown KS, Tieman A, Ren J, Lira SA, Hagan D, Gregg R, Mookhtiar KA, Hariharan N: у мышей, мутантных по регуляторному белку глюкокиназы, наблюдается снижение глюкокиназы печени: механизм секвестрации в метаболической регуляции. Proc Natl Acad Sci U S A96 : 14511 –14516,1999
↵
Grimsby J, Coffey JW, Dvorozniak MT, Magram J, Li GZ, Matschinsky FM, Shiota C, Kaur S, Magnuson MA, Grippo JF: Характеристика мышей с дефицитом регуляторных белков глюкокиназы.J Biol Chem275 : 7826 –7831,2000
↵
Baltrusch S, Francini F, Lenzen S, Tiedge M: Взаимодействие глюкокиназы с регуляторным белком печени обеспечивается лейцин-аспарагиновыми мотивами фермента. Диабет54 : 2829 –2837,2005
↵
Вейга-да-Кунья М., Ван Шафтинген Э. Идентификация остатков, связывающих фруктозо-6-фосфат и фруктозо-1-фосфат в регуляторном белке глюкокиназы. J Biol Chem277 : 8466 –8473,2002
↵
Вейга да Кунья М., Куртуа С., Мишель А., Госселайн Е., Ван Шафтинген Е. Консервация аминокислот в глюкокиназе животных: идентификация остатков, участвующих во взаимодействии с регуляторным белком.J Biol Chem271 : 6292 –6297,1996
↵
Moukil MA, Van Schaftingen E: Анализ кооперативности глюкокиназы бета-клеток человека через стимулирующее действие глюкозы на фосфорилирование фруктозы. J Biol Chem276 : 3872 –3878,2001
↵
Takeda J, Gidh JM, Xu LZ, Froguel P, Velho G, Vaxillaire M, Cohen D, Shimada F, Makino H, Nishi S, Stoffel M, Vionnet N, Сент-Чарльз R, Харрисон RW, Weber IT, Bell GI, Pilkis SJ: Исследования структуры / функции глюкокиназы бета-клеток человека: ферментативные свойства полиморфизма последовательности, мутации, связанные с диабетом, и другие сайт-направленные мутанты.J Biol Chem268 : 15200 –15204,1993
↵
Bosco D, Meda P, Iynedjian PB: Глюкокиназа и регуляторный белок глюкокиназы: взаимная зависимость для ядерной локализации. Биохим J348 : 215 –222,2000
↵
Мухтар М., Стаббс М., Агиус Л. Доказательства индуцированного глюкозой и сорбитолом ядерного экспорта регуляторного белка глюкокиназы в гепатоциты. FEBS Lett462 : 453 –458,1999
↵
Kuser PR, Krauchenco S, Antunes OA, Polikarpov I. Кристаллическая структура дрожжевой гексокиназы PII с высоким разрешением и правильной первичной последовательностью позволяет по-новому взглянуть на механизм ее действия.J Biol Chem275 : 20814 –20821,2000
↵
Агиус Л., Стаббс М.: Исследование механизма, с помощью которого аналоги глюкозы вызывают транслокацию глюкокиназы в гепатоцитах: данные о двух сайтах связывания глюкозы. Biochem J346 : 413 –421,2000
↵
Alvarez E, Roncero I, Chowen JA, Vazquez P, Blazquez E: Доказательства того, что регуляторный белок глюкокиназы экспрессируется и взаимодействует с глюкокиназой в головном мозге крысы. J Neurochem80 : 45 –53,2002
↵
Tiedge M, Steffeck H, Elsner M, Lenzen S: метаболическая регуляция, состояние активности и внутриклеточное связывание глюкокиназы в секретирующих инсулин клетках.Диабет48 : 514 –523,1999
↵
Hattersley AT: Диабет зрелого возраста у молодых: клиническая гетерогенность, объясняемая генетической гетерогенностью. Диабет Мед15 : 15 –24,1998
↵
Gloyn AL: Мутации глюкокиназы (GCK) при гипер- и гипогликемии: диабет зрелого возраста у молодых, стойкий неонатальный диабет и гиперинсулинемия в младенчестве. Хум Мутат22 : 353 –362,2003
↵
Grupe A, Hultgren B, Ryan A, Ma YH, Bauer M, Stewart TA: Трансгенные нокауты выявляют критическую потребность в глюкокиназе бета-клеток поджелудочной железы для поддержания гомеостаза глюкозы.Ячейка83 : 69 –78,1995
↵
Тераучи Й, Сакура Х, Ясуда К., Ивамото К., Такахаши Н., Ито К., Касаи Х, Сузуки Х, Уэда О, Камада Н., Джишаге К., Комеда К., Нода М, Канадзава Ю., Танигучи С., Мива И., Аканума Ю., Кодама Т., Язаки Ю., Кадоваки Т.: Целенаправленное нарушение гена глюкокиназы, специфичное для бета-клеток поджелудочной железы: сахарный диабет из-за недостаточной секреции инсулина до глюкозы. J Biol Chem270 : 30253 –30256,1995
↵
Liang Y, Najafi H, Matschinsky FM: Глюкоза регулирует активность глюкокиназы в культивируемых островках поджелудочной железы крысы.J Biol Chem265 : 16863 –16866,1990
Liang Y, Jetton TL, Zimmerman EC, Najafi H, Berner DK, Matschinsky FM, Magnuson MA: Влияние глюкозы на секрецию инсулина, активность глюкокиназы и экспрессию трансгена в островках трансгенных мышей, содержащих вышестоящий ген слияния промотор глюкокиназы и человеческого гормона роста. Диабет43 : 1138 –1145,1994
Matschinsky FM: Глюкокиназа как сенсор глюкозы и генератор метаболических сигналов в бета-клетках поджелудочной железы и гепатоцитах.Диабет39 : 647 –652,1990
Chen C, Hosokawa H, Bumbalo LM, Leahy JL: Регулирующие эффекты глюкозы на каталитическую активность и клеточное содержание глюкокиназы в бета-клетках поджелудочной железы: исследование с использованием культивированных островков крыс. J Clin Invest94 : 1616 –1620,1994
↵
Chen C, Bumbalo L, Leahy JL: Повышенная каталитическая активность глюкокиназы в изолированных островках от гиперинсулинемических крыс. Диабет43 : 684 –689,1994
↵
Toyoda Y, Yoshie S, Shironoguchi H, Miwa I. Глюкокиназа сконцентрирована в секреторных гранулах B-клеток поджелудочной железы.Histochem Cell Biol112 : 35 –40,1999
Стаббс М., Аистон С., Агиус Л.: Субклеточная локализация, подвижность и кинетическая активность глюкокиназы в чувствительных к глюкозе клетках, секретирующих инсулин. Диабет49 : 2048 –2055,2000
↵
Rizzo MA, Magnuson MA, Drain PF, Piston DW: функциональная связь между связыванием глюкокиназы с гранулами инсулина и конформационными изменениями в ответ на глюкозу и инсулин. J Biol Chem277 : 34168 –34175,2002
↵
Rizzo MA, Piston DW: Регулирование глюкокиназы бета-клеток с помощью S-нитрозилирования и ассоциации с синтазой оксида азота.J Cell Biol161 : 243 –248,2003
↵
Kim WH, Lee JW, Suh YH, Hong SH, Choi JS, Lim JH, Song JH, Gao B, Jung MH: Воздействие хронического высокого уровня глюкозы вызывает апоптоз бета-клеток за счет уменьшения взаимодействие глюкокиназы с митохондриями: подавление глюкокиназы в бета-клетках поджелудочной железы. Диабет54 : 2602 –2611,2005
↵
Pilkis SJ, Claus TH, Kurland IJ, Lange AJ: 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бисфосфатаза: метаболический сигнальный фермент.Анну Рев Биохим64 : 799 –835,1995
↵
Okar DA, Manzano A, Navarro-Sabate A, Riera L, Bartrons R, Lange AJ: PFK-2 / FBPase-2: производитель и разрушитель основного биофактора фруктозы-2, 6-бисфосфат. Тенденции Biochem Sci26 : 30 –35,2001
↵
Муньос-Алонсо MJ, Guillemain G, Kassis N, Girard J, Burnol AF, Leturque A: новая цитозольная фосфатаза двойной специфичности, взаимодействуя с глюкокиназой, увеличивает скорость фосфорилирования глюкозы.J Biol Chem275 : 32406 –32412,2000
↵
Shiraishi A, Yamada Y, Tsuura Y, Fijimoto S, Tsukiyama K, Mukai E, Toyoda Y, Miwa I, Seino Y: новый регулятор глюкокиназы в бета-клетках поджелудочной железы: предшественник пропионила. -CoA-карбоксилаза бета-субъединица взаимодействует с глюкокиназой и увеличивает ее активность. J Biol Chem276 : 2325 –2328,2001

(PDF) Влияние употребления табака на состояние пародонта

320 Journal of Dental Education ■ Том 65, No.4

80. Пейн Дж. Б., Джонсон Г. К., Рейнхардт Р. А., Лабиринт С. Р., Дайер

Дж. К., Патил К. Д.. Воздействие бездымного табака на секрецию моноцитов

PGE2 и IL-1 beta. J. Periodontol

1994; 65: 937-41.

81. Wiley M, Johnson GK, Organ CC. Влияние бездымного табака

на пролиферацию кератиноцитов полости рта. J Dent Res

1996; 75.

82. Мартин Г.К., Браун Дж. П., Эйфлер К. В., Хьюстон Г. Д.. Оральный лей-

Состояние коплакии через шесть недель после прекращения употребления бездымного табака

[см. Комментарии].Дж. Ам Дент Ассо

1999; 130: 945-54.

83. Элиассон С., Бергстром Дж. Минимальная потеря костной ткани пародонта

у взрослых с нарушениями зрения: 10-летнее проспективное исследование. J

Clin Periodontol 1997; 24: 34-8.

84. Бергстром Дж., Элиассон С. Курение сигарет и альвео-

высота костей у субъектов с высокими стандартами гигиены полости рта

. J. Clin Periodontol 1987; 14: 466-9.

85. Ханиока Т., Танака М., Такая К., Мацумори Ю.,

Сидзукуиси С.Карманное напряжение кислорода у курильщиков

некурящих с пародонтозом. J. Periodontol

2000; 71: 550-4.

86. Stoltenberg JL, Osborn JB, Pihlstrom BL, et al. Связь между курением сигарет, бактериальными патогенами,

и пародонтальным статусом. J. Periodontol 1993; 64: 1225-30.

87. Пребер Х., Бергстром Дж., Линдер Л.Е. Встречаемость

периопатогенов у курильщиков и некурящих. J

Clin Periodontol 1992; 19: 667-71.

88. Кенни Е.Б., Сакс С.Р., Боулз Р.Д. Влияние курения сигареты

rette на анаэробиоз в полости рта. J

Periodontol 1975; 46: 82-5.

89. Дарби И.Б., Ходж П.Дж., Риджио М.П., Кинан Д.Ф. Микробиологический анализ

: сравнение взрослых курильщиков и некурящих, а также пациентов с пародонтитом с ранним началом

по полимеразной цепной реакции [Цитата в процессе]. J Clin Periodontol

2000; 27: 417-24.

90. Zambon JJ, Grossi SG, Machtei EE, Ho AW, Dunford R,

Genco RJ.Курение сигарет увеличивает риск инфицирования десен патогенами пародонта. J

Periodontol 1996; 67: 1050-4.

91. Казор С., Тейлор Г.В., Леше В.Дж. Распространенность

BANA-гидролизующих пародонтопатических бактерий среди курильщиков —

человек. J. Clin Periodontol 1999; 26: 814-21.

92. Loesche WJ, Bretz WA, Kerschensteiner D, et al. Разработка диагностического теста на анаэробные пародонтальные инфекции

на основе гидролиза зубного налета бензоил-

DL-аргинин-нафтиламида.Дж. Клин Микробиол

1990; 28: 1551-9.

93. Barbour SE, Nakashima K, Zhang JB и др. Табак

и курение: факторы окружающей среды, которые изменяют реакцию хозяина

(иммунная система) и влияют на пери-

стоматологическое здоровье. Crit Rev Oral Biol Med 1997; 8: 437-60.

94. Пребер Х., Бергстром Дж. Возникновение кровоточивости десен

у курильщиков и некурящих пациентов. Acta Odontol Scand

1985; 43: 315-20.

95. Кинане Д.Ф., Радвар М.Влияние курения на ме-

механическую и антимикробную пародонтологическую терапию. J

Periodontol 1997; 68: 467-72.

96. Палмер Р.М., Скотт Д.А., Микин Т.Н., Постон Р.Н., Оделл

EW, Уилсон РФ. Возможные механизмы восприимчивости

к пародонтиту у курильщиков табака. J Periodontal Res

1999; 34: 363-9.

97. Рибель Г.Д., Боден С.Д., Уайтсайдс Т.Э., Хаттон В. Эффект

никотина на включение трансплантата губчатого вещества

кости в модели на животных.Spine 1995; 20: 2198-202.

98. Мосли Л.Х., Финсет Ф., Гуди М. Никотин и его влияние

на заживление ран. Пласт Реконстр Сург 1978; 61: 570-5.

99. Благородный Р.С., Пенни ББ. Сравнение количества лейкоцитов

у курящих и некурящих молодых людей.

Infect Immun 1975; 12: 550-5.

100. Краал Дж. Х., Кенни Е.Б. Ответ полиморфно-

ядерных лейкоцитов на хемотаксическую стимуляцию у курильщиков и некурящих.J Periodontal Res 1979; 14: 383-9.

101. Kenney EB, Kraal JH, Saxe SR, Jones J. Влияние сигаретного дыма

на полиморфно-ядерные лей-

коцитов человека. J Periodontal Res 1977; 12: 227-34.

102. Pabst MJ, Pabst KM, Collier JA, et al. Подавление никотином защитных функций трофилов и моноцитов neu-

. J

Periodontol 1995; 66: 1047-55.

103. Райдер М.И., Фудзитаки Р., Джонсон Г., Хюн В. Изменения

окислительного взрыва нейтрофилов в результате воздействия дыма in vitro

уверенность: последствия для оральных и системных заболеваний.Ann

Periodontol 1998; 3: 76-87.

104. Куинн С.М., Чжан Дж. Б., Гансолли Дж. С., Шенкейн Дж. Г.,

Шенкейн Х.А., Тью Дж. Г.. Влияние курения и расы на

концентраций подкласса иммуноглобулинов G у

пациентов с пародонтитом с ранним началом. Infect Immun 1996; 64: 2500-5.

105. McSharry C, Banham SW, Boyd G. Влияние курения сигарет

на реакцию антител на вдыхаемые антигены

и распространенность внешнего аллергического альвеолита среди

голубеводов.Clin Allergy 1985; 15: 487-94.

106. Хабер Дж. Курение сигарет: основной фактор риска пери-

одонтита. Компендиум 1994; 15: 1002, 1004-8 passim;

викторина 1014.

107. Куинн С.М., Чжан Дж.Б., Гансолли Дж.С., Шенкейн Х.А., Тью

Дж. Влияние курения и расы на пери-

одонтит у взрослых и уровни IgG2 в сыворотке. J. Periodontol

1998; 69: 171-7.

108. Тангада С.Д., Калифано СП, Накашима К. и др. Эффект курения ef-

на сывороточный IgG2, реактивный с Actinoba-

cillus actinomycetemcomitans у

пациентов с пародонтитом с ранним началом.J. Periodontol 1997; 68: 842-50.

109. Раулин Л.А., Макферсон Дж.С., Маккуэйд М.Дж., Хэнсон Б.С.

Влияние никотина на прикрепление человеческих бробластов fi-

к поверхности стекла и корня человека in vitro. J

Periodontol 1988; 59: 318-25.

110. Танур Э., Маккуэйд М.Дж., Макферсон Дж.С., Аль-Хашими И.Х.,

Ривера-Идальго Ф. Влияние никотина на силу прикрепления фибробластов десны к стеклу и здоровому корню человека

поверхности.J. Periodontol 2000; 71: 717-22.

111. Каттанео В., Цетта Г., Рота С. и др. Летучие компоненты

сигаретного дыма: действие акролеина и ацетальдегида

на фибробласты десен человека in vitro. J. Periodontol

2000; 71: 425-32.

112. Типтон Д.А., Даббоус МК. Влияние никотина на пролиферацию и продукцию внеклеточного матрикса gin-

фибробластов живота in vitro. J. Periodontol 1995; 66: 1056-64.

113.Симан Э. Воздействие табака и алкоголя на

кости. В: Маркус Р., Фельдман Д., Келси Дж., Ред. Остеопоро-

сис. Сидней: Academic Press, 1996: 577-97.

114. Hildebolt CF, Pilgram TK, Yokoyama-Crothers N, et al.

Высота альвеолярной кости и минеральная плотность посткраниальной кости —

Польза для здоровья, побочные эффекты, применение, дозы и меры предосторожности

Аль-Акум, М., Маунселл, Э., Верро, Р., Провенчер, Л., Отис, Х., и Додин, С. Эффекты Hypericum perforatum (зверобой) на приливы и качество жизни у женщин в перименопаузе: рандомизированное пилотное исследование. Менопауза. 2009; 16 (2): 307-314. Просмотреть аннотацию.

Банцирова М. и Ласовский Дж. Фотодинамический эффект: сравнение хемовозбуждения люминолом и фтальгидразидом.Люминесценция. 2011; 26 (6): 410-415. Просмотреть аннотацию.

Бернд А., Рамирес-Боска А., Киппенбергер С. и др. Фототоксические эффекты экстракта зверобоя в культурах кератиноцитов человека по сравнению с псораленом. Photochem Photobiol 1999; 2 (69): 218-221.

Бибер А., Фишер Х., Ромер А. и Чаттерджи С.S. Пероральная биодоступность гиперфорина из экстрактов зверобоя у крыс и людей-добровольцев. Фармакопсихиатрия 1998; 31 Дополнение 1: 36-43. Просмотреть аннотацию.

Bombardelli E и Morazzoni P. Hypericum perforatum. Фитотерапия 1995; 66 (1): 43-68.

Brattstrom, A. Долгосрочные эффекты лечения зверобоя (Hypericum perforatum): годичное исследование безопасности при легкой и умеренной депрессии.Фитомедицина. 2009; 16 (4): 277-283. Просмотреть аннотацию.

Коэн П. А., Хадсон Дж. Б. и Тауэрс Г. Х. Противовирусная активность антрахинонов, биантронов и производных гиперицина из лишайников.Experientia 2-15-1996; 52 (3): 180-183. Просмотреть аннотацию.

Кулдвелл, В. Т., Сурнок, А. А., Тобиа, А. Дж., Кабана, Б.E., Stillerman, C.B., Forsyth, P.A., Appley, A.J., Spence, A.M., Hinton, D.R., и Chen, T.C. Исследование фазы 1/2 перорального синтетического гиперицина для лечения рецидивирующих злокачественных глиом. Рак 11-1-2011; 117 (21): 4905-4915. Просмотреть аннотацию.

Дегар С., Князь А.М., Паскуаль, Д., Лави, Г., Левин, Б., Мазур, Ю., Лави, Д., Эрлих, Л.С., Картер, К., и Меруэло, Д. Инактивация вируса иммунодефицита человека гиперицином: доказательства для фотохимических изменений р24 и блока в непокрытии. Исследования СПИДа и ретровирусы человека 1992; 8 (11): 1929-1936. Просмотреть аннотацию.

Демироглу, Ю.З., Йетер, Т.Т., Бога, К., Оздогу, Х., Кизилкилик, Э., Бал, Н., Тунцер, И., и Арслан, Х. Некроз костного мозга: редкое осложнение лечения травами с Hypericum perforatum (St.Зверобой). Acta Medica. (Град. Кралове) 2005; 48 (2): 91-94. Просмотреть аннотацию.

Ди, Маттео, В, Ди Джованни, Г., Ди Мацио, М., и Эспозито, Е. Влияние острого введения экстракта зверобоя перфоратум-СО2 на высвобождение дофамина и серотонина в центральной нервной системе крыс. Фармакопсихиатрия 2000; 33 (1): 14-18. Просмотреть аннотацию.

Etogo-Asse, F., Boemer, F., Sempoux, C., and Geubel, A. Острый гепатит с длительным холестазом и исчезновением междольковых желчных протоков после приема тиболона и Hypericum perforatum (зверобой). Случай лекарственного взаимодействия? Acta Gastroenterol.Belg. 2008; 71 (1): 36-38. Просмотреть аннотацию.

Fava, M., Alpert, J., Nierenberg, AA, Mischoulon, D., Otto, MW, Zajecka, J., Murck, H., and Rosenbaum, JF A Двойное слепое рандомизированное испытание зверобоя , флуоксетин и плацебо при большом депрессивном расстройстве.J.Clin.Psychopharmacol. 2005; 25 (5): 441-447. Просмотреть аннотацию.

Feisst, C. и Werz, O. Подавление рецептор-опосредованной мобилизации Ca2 + и функциональных ответов лейкоцитов гиперфорином. Biochem Pharmacol 4-15-2004; 67 (8): 1531-1539. Просмотреть аннотацию.

Gastpar, M., Singer, A., and Zeller, K. Сравнительная эффективность и безопасность суточной дозы экстракта зверобоя STW3-VI и циталопрама у пациентов с умеренной депрессией: двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование. плацебо-контролируемое исследование.Фармакопсихиатрия 2006; 39 (2): 66-75. Просмотреть аннотацию.

Ghazanfarpour, M., Kaviani, M., Asadi, N., Ghaffarpasand, F., Ziyadlou, S., Tabatabaee, H.R. и Dehghankhalili, M. Hypericum perforatum, для лечения предменструального синдрома. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2011; 113 (1): 84-85. Просмотреть аннотацию.

Gobbi, M., Moia, M., Funicello, M., Riva, A., Morazzoni, P., and Mennini, T. Влияние дициклогексиламмониевой соли гиперфорина на высвобождение интерлейкина-6 в различных экспериментальных моделях in vitro .Planta Med 2004; 70 (7): 680-682. Просмотреть аннотацию.

Гресон, Дж. М., Сэнфорд, Б. и Монти, Д. А. Зверобой (Hypericum perforatum): обзор современной фармакологической, токсикологической и клинической литературы. Психофармакология (Берл) 2001; 153 (4): 402-414. Просмотреть аннотацию.

Гузелькан Ю., Шолте В. Ф., Ассис Дж. И Беккер Х. Э. [Мания при использовании комбинированного препарата с зверобоем (Hypericum perforatum)]. Ned.Tijdschr.Geneeskd. 10-6-2001; 145 (40): 1943-1945.Просмотреть аннотацию.

Хикс, С.М., Уокер, А.Ф., Галлахер, Дж., Миддлтон, Р.У. и Райт, Дж. Значение «незначительности» в рандомизированных контролируемых исследованиях: обсуждение, вдохновленное двойным слепым исследованием зверобоя ( Hypericum perforatum L.) при предменструальных симптомах. J.Altern. Compplement Med. 2004; 10 (6): 925-932. Просмотреть аннотацию.

Hostanska, K., Reichling, J., Bommer, S., Weber, M., and Saller, R. Hyperforin, входящий в состав экстракта зверобоя (Hypericum perforatum L.), вызывает апоптоз, запуская активацию каспаз и с гиперицин синергетически проявляет цитотоксичность по отношению к линиям злокачественных клеток человека. Eur.J Pharm Biopharm. 2003; 56 (1): 121-132. Просмотреть аннотацию.

Хадсон, Дж. Б., Грэм, Э. А., и Тауэрс, Г.H. Противовирусные анализы на фитохимические вещества: влияние параметров реакции. Planta Med. 1994; 60 (4): 329-332. Просмотреть аннотацию.

Иззо, А. А. и Эрнст, Э. Взаимодействие между лекарственными травами и прописанными лекарствами: обновленный систематический обзор.Наркотики 2009; 69 (13): 1777-1798. Просмотреть аннотацию.

Каспер С. Лечение сезонного аффективного расстройства (САР) экстрактом зверобоя. Pharmacopsychiatry 1997; 30 Suppl 2: 89-93. Просмотреть аннотацию.

Каспер, С., Gastpar, M., Moller, HJ, Muller, WE, Volz, HP, Dienel, A. и Kieser, M. Лучшая переносимость экстракта зверобоя WS 5570 по сравнению с лечением СИОЗС: повторный анализ данных контролируемых клинические испытания при острой большой депрессии. Int.Clin.Psychopharmacol. 2010; 25 (4): 204-213. Просмотреть аннотацию.

Knuppel, L. и Linde, K. Побочные эффекты зверобоя: систематический обзор. Журнал клинической психиатрии 2004; 65 (11): 1470-1479. Просмотреть аннотацию.

Кобак К. А., Тейлор Л. В., Уорнер Г. и Футтерер Р.Зверобой против плацебо при социальной фобии: результаты плацебо-контролируемого пилотного исследования. J.Clin Psychopharmacol. 2005; 25 (1): 51-58. Просмотреть аннотацию.

Лэрд Р.Д. и Уэбб М. Психотический эпизод во время употребления зверобоя. J. Herbal Pharmacother 2001; 1 (2): 81-87.

Лави, Г., Валентин, Ф., Левин, Б., Мазур, Ю., Галло, Г., Лави, Д., Вайнер, Д., Меруэло, Д. Исследования механизмов действия антиретровирусных средств гиперицина и псевдогиперицина. Proc Natl.Acad.Sci U.S.A 1989; 86 (15): 5963-5967. Просмотреть аннотацию.

Лекрубье Ю., Клерк Г., Диди Р. и Кизер М.Эффективность экстракта зверобоя WS 5570 при большой депрессии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2002; 159 (8): 1361-1366. Просмотреть аннотацию.

Leuschner G. Профиль доклинической токсикологии экстракта зверобоя LI 160. Phytomedicine 1996, приложение 1: 104.

Линде К., Бернер М. М. и Кристон Л. Зверобой от большой депрессии. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2008; (4): CD000448. Просмотреть аннотацию.

Линде К., Бернер М., Эггер М. и Малроу К.Зверобой от депрессии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Br.J Psychiatry 2005; 186: 99-107. Просмотреть аннотацию.

Мельцер Дж., Бриньоли Р., Кек М. Э. и Саллер Р. Экстракт зверобоя при лечении депрессивных симптомов у амбулаторных больных: открытое исследование. Форш.Комплемед. 2010; 17 (1): 7-14. Просмотреть аннотацию.

Nahrstedt, A. and Butterweck, V. Биологически активные и другие химические компоненты травы Hypericum perforatum L.Фармакопсихиатрия 1997; 30 Дополнение 2: 129-134. Просмотреть аннотацию.

Окпанй, С. Н., Лидзба, Х., Шолль, Б. С., и Мильтенбургер, Х. Г. [Генотоксичность стандартизированного экстракта зверобоя]. Arzneimittelforschung. 1990; 40 (8): 851-855. Просмотреть аннотацию.

Пайонк, Ф., Scholber, J., and Fiebich, B. Гиперицин — ингибитор функции протеасом. Cancer Chemother. Pharmacol 2005; 55 (5): 439-446. Просмотреть аннотацию.

Панижель М. [Лечение тревожных состояний средней степени тяжести]. Therapiewoche 1985; 35 (41): 4659-4668.

Папакостас, Г. И., Кроуфорд, К. М., Скалия, М.Дж. И Фава М. Сроки клинического улучшения и разрешения симптомов при лечении большого депрессивного расстройства. Повторение результатов с использованием двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Hypericum perforatum по сравнению с флуоксетином. Нейропсихобиология 2007; 56 (2-3): 132-137. Просмотреть аннотацию.

Пьетта П., Гардана К. и Пьетта А. Сравнительная оценка зверобоя из разных регионов Италии. Farmaco 2001; 56 (5-7): 491-496. Просмотреть аннотацию.

Ратц, А. Э., фон Моос, М., и Древе, Дж. [Св. Зверобой: лекарство с потенциально опасными взаимодействиями. Schweiz Rundsch.Med Prax. 5-10-2001; 90 (19): 843-849. Просмотреть аннотацию.

Родер К., Шефер М. и Лойхт С.[Мета-анализ эффективности и переносимости лечения легкой и умеренной депрессии зверобоем]. Fortschr.Neurol.Psychiatr. 2004; 72 (6): 330-343. Просмотреть аннотацию.

Шакау Д., Хиллер К., Шульц-Цеден В. и др. Профиль риска / пользы St.Экстракт зверобоя: STEI 300 у 2404 пациентов с различной степенью психических расстройств. Psychopharmakotherapie 1996; 3: 116-122.

Schempp, CM, Winghofer, B., Muller, K., Schulte-Monting, J., Mannel, M., Schopf, E., and Simon, JC Эффект перорального введения экстракта Hypericum perforatum (зверобоя ) на эритему и пигментацию кожи, вызванную УФ-В, УФ-А, видимым светом и искусственным солнечным излучением. Phytother Res 2003; 17 (2): 141-146. Просмотреть аннотацию.

Schinazi, R.Ф., Чу, К. К., Бабу, Дж. Р., Освальд, Б. Дж., Заалманн, В., Кэннон, Д. Л., Эрикссон, Б. Ф. и Наср, М. Антрахиноны как новый класс противовирусных агентов против вируса иммунодефицита человека. Antiviral Res 1990; 13 (5): 265-272. Просмотреть аннотацию.

Судзуки О., Кацумата Ю., Оя, М., Бладт, С. и Вагнер, Х. Ингибирование моноаминоксидазы гиперицином. Planta Med 1984; 50 (3): 272-274. Просмотреть аннотацию.

Тан, Дж., Колачино, Дж. М., Ларсен, С. Х. и Спитцер, В. Вирулицидная активность гиперицина против вирусов с ДНК и РНК с оболочкой и без оболочки. Antiviral Res 1990; 13 (6): 313-325. Просмотреть аннотацию.

van Die, M. D., Burger, H. G., Bone, K. M., Cohen, M. M. и Teede, H. J. Hypericum perforatum с Vitex agnus-castus при симптомах менопаузы: рандомизированное контролируемое исследование. Менопауза. 2009; 16 (1): 156-163. Просмотреть аннотацию.

ван Гурп, Г., Метериссиан, Г. Б., Хайек, Л. Н., Маккаскер, Дж., И Беллаванс, Ф.Зверобой или сертралин? Рандомизированное контролируемое исследование в первичной медико-санитарной помощи. Can Fam Physician 2002; 48: 905-912. Просмотреть аннотацию.

Вернеке, У., Хорн, О. и Тейлор, Д. М. Насколько эффективен зверобой? Доказательства пересмотрены. Журнал клинической психиатрии 2004; 65 (5): 611-617. Просмотреть аннотацию.

Винклер, К., Вирлейтнер, Б., Schroecksnadel, K., Schennach, H., and Fuchs, D. Зверобой (Hypericum perforatum) противодействует индуцированному цитокинами катаболизму триптофана in vitro. Биол. Хим. 2004; 385 (12): 1197-1202. Просмотреть аннотацию.

Woelk H, Burkard G и Grunwald J. Nutzen und Risikobewertung des Hypericum-extraktes LI 160 auf der Basis einer Drug-Monitoring-Studie mit 3250 Patienten. Nervenheilkunde 1993; 12: 308-313.

Воннеманн М., Сингер А. и Мюллер У.Зверобой: роль проводящих путей натрия, чувствительных к амилориду. Нейропсихофармакология 2000; 23 (2): 188-197. Просмотреть аннотацию.

Райт, К.В., Готт, М., Грейсон, Б., Ханна, М., Смит, А.Г., Сантер, А., и Нил, Дж. К. Корреляция содержания гиперфорина в экстрактах зверобоя продырявленного (зверобой) с их эффектами о употреблении алкоголя у мышей C57BL / 6J: предварительное исследование.J Psychopharmacol. 2003; 17 (4): 403-408. Просмотреть аннотацию.

Zhou, C., Tabb, MM, Sadatrafiei, A., Grun, F., Sun, A., and Blumberg, B. Гиперфорин, активный компонент зверобоя, индуцирует экспрессию IL-8 в кишечнике человека. эпителиальные клетки через MAPK-зависимый, NF-kappaB-независимый путь. J Clin.Immunol. 2004; 24 (6): 623-636. Просмотреть аннотацию.

Abul-Ezz SR, Barone GW, Gurley BJ и др. Влияние травяных добавок на уровень циклоспорина в крови и связанное с ним острое отторжение. Am Soc of Nephrol Ann Mtg, Торонто, Канада, 2000 г .; октябрь. 11-16: аннотация A3754.

Аноним. Лучшее лечение депрессии? Письмо Калифорнийского университета в Беркли о здоровье 1997; 13: 1-2.

Аноним. Заключительный отчет по оценке безопасности экстракта зверобоя продырявленного и масла зверобоя продырявленного. Int J Toxicol 2001; 20: 31-9. Просмотреть аннотацию.

Барнс Дж., Барбер Н., Уитли Д., Уильямсон Э.М. Пилотное рандомизированное открытое неконтролируемое клиническое исследование двух доз экстракта травы зверобоя (Hypericum perforatum) (LI-160) в качестве средства мотивационной / поведенческой поддержки при отказе от курения.Planta Med 2006; 72: 378-82. Просмотреть аннотацию.

Бауэр С., Стормер Э., Джон А. и др. Изменения фармакокинетики и метаболизма циклоспорина А во время лечения зверобоем у пациентов с трансплантацией почек. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 203-11 .. Просмотреть аннотацию.

Beckman SE, Sommi RW, Switzer J. Потребление зверобоя в потреблении: обзор эффективности, безопасности и переносимости.Фармакотерапия 2000; 20: 568-74. Просмотреть аннотацию.

Беннет Д.А. Младший, Фун Л., Полк Дж. Ф. и др. Нейрофармакология зверобоя (Hypericum). Энн Фармакотер 1998; 32: 1201-8. Просмотреть аннотацию.

Бхопал JS. Половая дисфункция, вызванная зверобоем. Can J Psychiatry 2001; 46: 456-457. Просмотреть аннотацию.

Bilia AR, Bergonzi MC, Morgenni F, et al.Оценка химической стабильности коммерческого экстракта зверобоя и некоторых препаратов. Int J Pharm 2001; 213: 199-208. Просмотреть аннотацию.

Бут Дж. Н., МакГвин Г. Связь между катарактой и зверобой. Curr Eye Res 2009; 34: 863-6. Просмотреть аннотацию.

Bove GM. Острая невропатия после пребывания на солнце у пациента, получавшего зверобой.Зверобой. Ланцет 1998; 352: 1121-2. Просмотреть аннотацию.

Бреннер Р., Азбель В., Мадхусуданан С. и др. Сравнение экстракта зверобоя (LI 160) и сертралина в лечении депрессии: двойное слепое рандомизированное пилотное исследование. Clin Ther 2000; 22: 411-9. Просмотреть аннотацию.

Briese V, Stammwitz U, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH.Клопогон с зверобоем или без него для лечения климактерических симптомов — результаты крупномасштабного контролируемого обсервационного исследования. Maturitas 2007; 57: 405-14. Просмотреть аннотацию.

Brockmoller J, Reum T, Bauer S, et al. Гиперицин и псевдогиперицин: фармакокинетика и влияние на светочувствительность у людей. Фармакопсихиатрия 1997; 30: 94-101. Просмотреть аннотацию.

Коричневый TM. Острая токсичность зверобоя. Am J Emerg Med 2000; 18: 231-2. Просмотреть аннотацию.

Брайант С.М., Колодчак Ю.Серотониновый синдром, возникший в результате приема травяного детокс-коктейля. Am J Emerg Med 2004; 22: 625-6. Просмотреть аннотацию.

Chan LY, Chiu PY, Lau TK. Исследование тератогенности, вызванной гиперицином, во время органогенеза с использованием модели культивирования целого эмбриона крысы. Fertil Steril 2001; 76: 1073-4. Просмотреть аннотацию.

Чавес М.Л., Чавес П.И. Зверобой. Hosp Pharm 1997; 32: 1621-32.

Cheng TO. Взаимодействие зверобоя и дигоксина [письмо]. Arch Intern Med 2000; 160: 2548. Просмотреть аннотацию.

Чанг DJ, Ким Х.Й., Пак К.Х. и др. Черный кохош и зверобой (GYNO-Plus) при климактерических симптомах.Йонсей Мед Ж. 2007; 48: 289-94. Просмотреть аннотацию.

Кроу, С. и Маккитинг, К. Задержка всходов и зверобой. Анестезиология 2002; 96 (4): 1025-1027. Просмотреть аннотацию.

Дасгупта А., Хованец М., Олсен М. и др. Взаимодействие лекарственных средств с травами: влияние зверобоя на биодоступность и метаболизм прокаинамида у мышей. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 1094-8. Просмотреть аннотацию.

Дэвидсон, Дж. Р. и Коннор, К. М. Зверобой при генерализованном тревожном расстройстве: три клинических случая.J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (6): 635-636. Просмотреть аннотацию.

Дрессер, Г. К., Шварц, У. И., Уилкинсон, Г.Р. и Ким Р. Б. Координировать индукцию цитохрома P4503A и MDR1 зверобоем у здоровых субъектов. Clin Pharmacol Ther 2003; 73 (1): 41-50. Просмотреть аннотацию.

Dugoua JJ, Mills E, Perri D, Koren G. Безопасность и эффективность зверобоя (зверобоя) во время беременности и кормления грудью. Может J Clin Pharmacol 2006; 13: e268-76. Просмотреть аннотацию.

Дурр Д., Стигер Б., Куллак-Ублик Г.А. и др. Зверобой индуцирует P-гликопротеин / MDR1 кишечника и CYP3A4 кишечника и печени.Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 598-604. Просмотреть аннотацию.

Ereshefsky B, Gewertz N, Lam YMF, et al. Определение дифференциального метаболизма SJW на CYP2D6 и CYP3A4, используя методологию зонда декстрометорфана. Абстрактные стендовые доклады, 39-е Ежегодное собрание NCDEU, 1999: Плакат 130 128.

Эрнст Э., Рэнд Дж. И., Барнс Дж., Стевинсон К.Профиль побочных эффектов растительного антидепрессанта зверобоя (Hypericum perforatum L.). Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 589-94. Просмотреть аннотацию.

Добавки Ernst E. St. John’s Wort ставят под угрозу успех трансплантации органов. Arch Surg 2002; 137: 316-9. Просмотреть аннотацию.

Ферко Н., Левин М.А. Оценка связи между зверобоем и повышенным уровнем тиреотропного гормона. Фармакотерапия 2001; 21: 1574-8. Просмотреть аннотацию.

Gaster B, Holroyd J. Зверобой от депрессии. Arch Intern Med 2000; 160: 152-6. Просмотреть аннотацию.

Gewertz N, Ereshefsky B, Lam YWF, et al. Определение дифференциального воздействия зверобоя на метаболические пути CYP1A2 и NAT2 с использованием методики определения кофеина. Абстрактные стендовые доклады, 39-е Ежегодное собрание NCDEU, 1999: Плакат 131.

Golsch S, Vocks E, Rakoski J, et al. [Обратимое повышение светочувствительности к УФ-В, вызванное экстрактом зверобоя]. Hautarzt 1997; 48: 249-52. Просмотреть аннотацию.

Гордон Дж.Б. СИОЗС и зверобой: возможная токсичность? Am Fam Physician 1998; 57: 950, 953. Просмотреть аннотацию.

Gorski JC, Hamman MA, Wang Z, et al.Влияние зверобоя на эффективность оральных контрацептивов (аннотация MPI-80). Clin Pharmacol Ther 2001; 71: P25.

Гронинг Р., Брейткройц Дж., Мюллер Р.С. Физико-химические взаимодействия между экстрактами Hypericum perforatum L. и лекарственными средствами. Eur J Pharm Biopharm 2003; 56: 231-6 .. Просмотреть аннотацию.

Гулик Р.М., МакОлифф В., Холден-Вилтсе Дж. И др.Фаза I исследования гиперицина, активного соединения зверобоя, в качестве антиретровирусного средства у ВИЧ-инфицированных взрослых. Протоколы 150 и 258 группы клинических испытаний СПИДа. Ann Intern Med 1999; 130: 510-4. Просмотреть аннотацию.

Герли Б.Дж., Бароне Г.В. Взаимодействие лекарственных растений с участием зверобоя и циклоспорина. AAPS Ann Mtg & Expo Indianapolis, IN: 2000; 29 октября — 2 ноября: презентация № 3443.

Герли Б.Дж., Гарднер С.Ф., Хаббард М.А. и др. Фенотипические соотношения цитохрома P450 для прогнозирования взаимодействий лекарственных растений у людей.Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 276-87 .. Просмотреть аннотацию.

Гурок М.Г., Мерми О, Килич Ф. и др. Психотический эпизод, вызванный зверобоем (Hypericum perforatum): отчет о болезни. Журнал Настроения 2014; 4 (1): 38-40.

Холл С.Д., Ван З., Хуанг С.М. и др. Взаимодействие зверобоя и орального контрацептива.Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 525-35. Просмотреть аннотацию.

Харрер Г., Шмидт Ю., Кун Ю., Биллер А. Сравнение эквивалентности экстракта зверобоя LoHyp-57 и флуоксетина. Arzneimittelforschung 1999; 49: 289-96. Просмотреть аннотацию.

Hauben M. Ассоциация Св.Зверобой с повышенным уровнем тиреотропного гормона. Фармакотерапия 2002; 22: 673-5. Просмотреть аннотацию.

Ходжо, Ю., Echizenya, M., Ohkubo, T. и Shimizu, T. Лекарственное взаимодействие между зверобоем и золпидемом у здоровых субъектов. J.Clin.Pharm.Ther. 2011; 36 (6): 711-715. Просмотреть аннотацию.

Холм С.А., Робертс Д.Л. Эритродермия, связанная с зверобоем. Br J Dermatol 2000; 143: 1127-8. Просмотреть аннотацию.

Hubner WD, Kirste T. Опыт применения зверобоя (Hypericum perforatum) у детей младше 12 лет с симптомами депрессии и психовегетативных нарушений. Phytother Res 2001; 15: 367-70.Просмотреть аннотацию.

Хуссейн MD, Тейшейра MG. Зверобой и обезболивание: влияние зверобоя на анальгезию, вызванную морфином. AAPS Ann Mtg & Expo Indianapolis, IN: 2000; 29 октября — 2 ноября: презентация № 3453.

Исследовательская группа по изучению депрессии зверобоя. Эффект Hypericum perforatum (зверобой) при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное контролируемое исследование.JAMA 2002; 287: 1807-14. Просмотреть аннотацию.

Каралапиллай, округ Колумбия, Белломо Р.Судороги, связанные с передозировкой зверобоя. Med J Aust 2007; 186: 213-4. Просмотреть аннотацию.

Карлева М., Трейчел Ю., Малаго М. и др. Взаимодействие Hypericum perforatum (SJW) с метаболизмом циклоспорина А у пациента после трансплантации печени. J Hepatol 2000; 33: 853-5. Просмотреть аннотацию.

Kasper S, Dienel A. Кластерный анализ симптомов во время лечения антидепрессантами с экстрактом зверобоя у амбулаторных пациентов с депрессией легкой и средней степени тяжести. Метаанализ данных трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.Психофармакология (Берл) 2002; 164: 301-8. Просмотреть аннотацию.

Кавагути, А., Омори, М., Цуруока, С., Нишики, К., Харада, К., Миямори, И., Яно, Р., Накамура, Т., Масада, М., и Фудзимура, А. Лекарственное взаимодействие зверобоя и квазепама. Br.J.Clin Pharmacol. 2004; 58 (4): 403-410. Просмотреть аннотацию.

Ким Х.Л., Стрельцер Дж., Геберт Д. Зверобой от депрессии: мета-анализ четко определенных клинических испытаний. J Nerv Ment Dis 1999; 187: 532-9. Просмотреть аннотацию.

Кобак К.А., Тейлор Л.В., Быстрицкий А. Зверобой по сравнению с плацебо при обсессивно-компульсивном расстройстве: результаты двойного слепого исследования. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 299-304. Просмотреть аннотацию.

Куппарис, Л.С. Безвредные травы: повод для беспокойства? Анестезия 2000; 55 (1): 101-102.Просмотреть аннотацию.

Kumar V, Jaiswal AK, Singh PN, Bhattacharya SK. Анксиолитическая активность Indian Hypericum perforatum Linn: экспериментальное исследование. Индийский журнал J Exp Biol 2000; 38: 36-41. Просмотреть аннотацию.

Laakmann G, Schule C, Baghai T, Kieser M. Зверобой при легкой и умеренной депрессии: значение гиперфорина для клинической эффективности.Pharmacopsych 1998; 31: 54-9. Просмотреть аннотацию.

Ладнер Д.П., Кляйн С.Д., Штайнер Р.А., Уолт Х. Синергетическая токсичность индуцированного дельта-аминолаэвулиновой кислотой протопорфирина IX, используемого для фотодиагностики, и экстракта зверобоя, травяного антидепрессанта. Br J Dermatol 2001; 144: 916-8. Просмотреть аннотацию.

Лэрд Р.Д., Уэбб М. Психотический эпизод во время употребления зверобоя. J. Herb Pharmacother 2001; 1: 81-7.

Лал С., Искандар Х. Зверобой и шизофрения. CMAJ 2000; 163: 262-3. Просмотреть аннотацию.

Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. Взаимодействие зверобоя и антидепрессантов с лекарствами у пожилых людей. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999; 12: 7-10. Просмотреть аннотацию.

Lau WC, Carville DGM, Guyer KE, et al. Зверобой усиливает ингибирующее действие клопидогреля на тромбоциты у здоровых добровольцев, устойчивых к клопидогрелу.Ежегодное собрание Американского колледжа кардиологов, Орландо, Флорида, 2005 г .: презентация 1043–129.

Linde K, Mulrow CD. Зверобой от депрессии. Кокрановская база данных Syst Rev 2000; (2): CD000448. Просмотреть аннотацию.

Логан Дж. Л., Ахмед Дж. Критический гипокалиемический почечный канальцевый ацидоз из-за синдрома Шегрена: связь с предполагаемым иммуностимулятором эхинацеей. Clin Rheumatol 2003; 22: 158-9. Просмотреть аннотацию.

Mai I, Bauer S, Krueger H, et al. Wechselwirkungen von Johaniskraut mit tacrolismus bei nierentransplantierten Patienten.Симпозиум Phytopharmaka VII. Forschung und Klinische Anwendung, Берлин, октябрь 2001 г.

Май I, Стормер Э., Бауэр С. и др. Влияние лечения зверобоем на фармакокинетику такролимуса и микофеноловой кислоты у пациентов с трансплантатом почек. Трансплантация циферблата нефрола 2003; 18: 819-22.. Просмотреть аннотацию.

Мандельбаум А., Перцборн Ф., Мартин-Факлам М., Визель М. Необъяснимое снижение минимальных уровней циклоспорина у пациента с трансплантацией почки. Пересадка нефрола Dial 2000; 15: 1473-4. Просмотреть аннотацию.

Марковиц Дж. С., Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л. и др.Влияние зверобоя на метаболизм лекарств путем индукции фермента цитохрома P450 3A4. JAMA 2003; 290: 1500-4 .. Просмотреть аннотацию.

Mathijssen RHJ, Verweij J, De Bruijn P, et al.Модуляция метаболизма иринотекана (CPT-11) с помощью зверобоя у онкологических больных. Ежегодное собрание Американской ассоциации исследований рака, Сан-Франциско, апрель 2002 г. Аннотация 2443.

Мур Л.Б., Гудвин Б., Джонс С.А. и др. Зверобой вызывает метаболизм лекарств в печени за счет активации рецептора прегнана X. Proc Natl Acad Sci U S. A 2000; 97: 7500-2. Просмотреть аннотацию.

Moschella C, Jaber BL. Взаимодействие циклоспорина с Hypericum perforatum (St.Зверобой) после трансплантации органов. Амер Дж. Почек Дис. 2001; 38: 1105-7. Просмотреть аннотацию.

Murch SJ, Simmons CB, Saxena PK. Мелатонин в пиретруме и других лекарственных растениях.Ланцет 1997; 350: 1598-9. Просмотреть аннотацию.

Нидерхофер Х.Зверобой может снизить эффективность метилфенидата при лечении пациентов, страдающих синдромом дефицита внимания с гиперактивностью. Med Hypotheses 2007; 68: 1189. Просмотреть аннотацию.

O’Breasail AM, Argouarch S.Гипомания и зверобой. Can J Psychiatry 1998; 43: 746-7. Просмотреть аннотацию.

Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома P450 человека компонентами зверобоя, растительного препарата, используемого при лечении депрессии. J. Pharmacol Exp Ther 2000; 294: 88-95. Просмотреть аннотацию.

Ондризек Р.Р., Чан П.Дж., Паттон В.К., Кинг А. Ингибирование подвижности сперматозоидов человека с помощью определенных трав, используемых в альтернативной медицине. J Assist Reprod Genet 1999; 16: 87-91. Просмотреть аннотацию.

Паркер В., Вонг А.Х., Бун Х.С., Симан М.В. Побочные реакции на зверобой. Can J Psychiatry 2001; 46: 77-9. Просмотреть аннотацию.

Патель С., Робинсон Р., Берк М. Гипертонический криз, связанный с зверобой. Am J Med 2002; 112: 507-8. Просмотреть аннотацию.

Пиблз, К. А., Бейкер, Р. К., Курц, Э. У., Шнайдер, Б. Дж. И Кролл, Д. Дж. Каталитическое ингибирование топоизомеразы II альфа ДНК человека гиперицином, нафтодиантроном зверобоя (Hypericum perforatum). Biochem Pharmacol 10-15-2001; 62 (8): 1059-1070. Просмотреть аннотацию.

Пирс А. Практическое руководство по натуральным лекарствам Американской фармацевтической ассоциации. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Уильям Морроу и Ко., 1999.

Пелтониеми М.А., Саари Т.И., Хагельберг Н.М. и др. Зверобой значительно снижает концентрацию перорального S-кетамина в плазме крови.Fundam Clin Pharmacol 2012; 26 (6): 743-50. Просмотреть аннотацию.

Филипп М., Конен Р., Хиллер КО. Экстракт зверобоя в сравнении с имипрамином или плацебо у пациентов с умеренной депрессией: рандомизированное многоцентровое исследование лечения в течение восьми недель. BMJ 1999; 319: 1534-9. Просмотреть аннотацию.

Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, et al.Концентрации индинавира и зверобоя. Ланцет 2000; 355: 547-8. Просмотреть аннотацию.

Raak C, Büssing A, Gassmann G, et al. Систематический обзор и метаанализ использования зверобоя продырявленного (зверобой) при болевых ощущениях в стоматологической практике. Гомеопатия 2012; 101 (4): 204-10. Просмотреть аннотацию.

Рейберн В.Ф., Гонсалес К.Л., Кристенсен HD, Стюарт Дж. Д.. Влияние пренатально вводимого зверобоя (зверобоя) на рост и физическое созревание потомства мышей. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 191-5.Просмотреть аннотацию.

Rengelshausen, J., Banfield, M., Riedel, KD, Burhenne, J., Weiss, J., Thomsen, T., Walter-Sack, I., Haefeli, WE, and Mikus, G. краткосрочное и долгосрочное потребление зверобоя в зависимости от фармакокинетики вориконазола. Clin.Pharmacol Ther. 2005; 78 (1): 25-33. Просмотреть аннотацию.

Рихтер О. Некоторые страны вводят ограничения на проезд Св.Зверобой. Письмо Рихтера HerbLetter 7/30/00. Доступно на: www.richters.com (по состоянию на 1 марта 2002 г.).

Roots I, Johne A, Schmider J, Brockmoller J, et al. Взаимодействие экстракта трав зверобоя.Зверобой с амитриптилином и его метаболитами. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 159, аннотация PIII-69.

Самади С., Хадивзаде Т., Эмами А. и др.Влияние зверобоя продырявленного на заживление ран и рубцевание кесарева сечения. J. Альтернативное дополнение Med 2010; 16: 113-7. Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Kirkin V, Simon-Haarhaus B, et al. Подавление роста опухолевых клеток гиперфорином, новым противораковым препаратом из зверобоя, который действует путем индукции апоптоза.Онкоген 2002; 21: 1242-50 .. Просмотреть аннотацию.

Schempp CM, Muller K, Winghofer B, et al. Однократное и стационарное введение экстракта зверобоя Perfotatum (зверобой) не влияет на чувствительность кожи к УФ-излучению, видимому свету и солнечному излучению.Arch Dermatol 2001; 137: 512-3. Просмотреть аннотацию.

Schneck C. Зверобой и гипомания. J. Clin Psychiatry 1998; 59: 689. Просмотреть аннотацию.

Schrader E. Эквивалентность экстракта зверобоя (Ze 117) и флуоксетина: рандомизированное контролируемое исследование при депрессии легкой-умеренной степени. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 61-8. Просмотреть аннотацию.

Шульц В. Частота и клиническая значимость взаимодействий и побочных эффектов препаратов зверобоя. Фитомедицина 2001; 8: 152-60. Просмотреть аннотацию.

Schwarz UI, Buschel B, Kirch W. Нежелательная беременность в результате самолечения зверобоем, несмотря на гормональные контрацептивы. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 112-3. Просмотреть аннотацию.

Shan MD, Hu LH, Chen ZL. Три новых аналога гиперфорина от Hypericum perforatum. Дж. Нат Прод 2001; 664: 127-30. Просмотреть аннотацию.

Shelton RC, Келлер МБ, Геленберг А. и др. Эффективность зверобоя при большой депрессии: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. JAMA 2001; 285: 1978-86. Просмотреть аннотацию.

Шелтон RC. Зверобой для лечения депрессии. Ланцет Neurol 2002; 1: 275. Просмотреть аннотацию.

Siepmann M, Krause S, Joraschky P, et al.Влияние экстракта зверобоя на вариабельность сердечного ритма, когнитивные функции и количественную ЭЭГ: сравнение с амитриптилином и плацебо у здоровых мужчин. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 277-82. Просмотреть аннотацию.

Синдруп С.Х., Мадсен С., Бах Ф.В. и др. Зверобой не оказывает обезболивающего при полинейропатии. Боль 2000; 91: 361-5. Просмотреть аннотацию.

Singer A, Wonnemann M, Muller WE. Гиперфорин, главный антидепрессант зверобоя, подавляет захват серотонина, повышая уровень свободного внутриклеточного Na + 1.J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1363-8 .. Просмотреть аннотацию.

Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Фармакологическое лечение острой большой депрессии и дистимии.Энн Интерн Мед 2000; 132: 738-42. Просмотреть аннотацию.

Саутуэлл IA, Бурк, Калифорния. Сезонные колебания содержания гиперицина в Hypericum perforatum L. (зверобой). Фитохимия 2001; 56: 437-41. Просмотреть аннотацию.

Стевинсон С., Эрнст Э. Пилотное исследование Hypericum perforatum для лечения предменструального синдрома.BJOG 2000; 107: 870-6. Просмотреть аннотацию.

Сугимото К., Омори М., Цуруока С. и др. Различные эффекты зверобоя на фармакокинетику симвастатина и правастатина. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24 .. Просмотреть аннотацию.

Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, Kieser M. Острое лечение умеренной и тяжелой депрессии с помощью экстракта зверобоя WS 5570 (зверобой): рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование не меньшей эффективности по сравнению с пароксетином.BMJ 2005; 330: 503. Просмотреть аннотацию.

Tannergren, C., Engman, H., Knutson, L., Hedeland, M., Bondesson, U., and Lennernas, H. Зверобой снижает биодоступность R- и S-верапамила за счет индукции первого -проходят метаболизм. Clin Pharmacol. 2004; 75 (4): 298-309. Просмотреть аннотацию.

Тейлор Л.Х., Кобак К.А. Открытое испытание зверобоя (Hypericum perforatum) при обсессивно-компульсивном расстройстве. J. Clin Psychiatry 2000; 61: 575-8. Просмотреть аннотацию.

Trana C, Toth G, Wijns W, Barbato E.Зверобой у пациентов, не отвечающих на клопидогрель, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство: одноцентровое рандомизированное открытое исследование (Испытание святого Иоанна). J. Cardiovasc Transl Res 2013; 6 (3): 411-4. Просмотреть аннотацию.

Траутманн-Спонсель, Р. Д. и Динель, А. Безопасность экстракта зверобоя у амбулаторных пациентов с депрессией легкой и средней степени тяжести: обзор, основанный на данных трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. J влияет на Disord 2004; 82 (2): 303-307. Просмотреть аннотацию.

Uebelhack R, Blohmer JU, Graubaum HJ, et al.Клопогон и зверобой при климактерических жалобах: рандомизированное испытание. Акушерский гинекол 2006; 107 (2 Pt 1): 247-55. Просмотреть аннотацию.

Vorbach EU, Arnoldt KH, Hubner WD. Эффективность и переносимость экстракта зверобоя LI 160 по сравнению с имипрамином у пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами в соответствии с МКБ-10. Фармакопсихиатрия 1997; 30: 81-5. Просмотреть аннотацию.

Вормфельде С.В., Позер В. Гиперфорин в экстрактах зверобоя (Hypericum perforatum) от депрессии [письмо].Arch Intern Med 2000; 160: 2548-9. Просмотреть аннотацию.

Ван Л.С., Чжу Б., Абд Эль-Ати А. и др. Влияние зверобоя на активность CYP2C19 по генотипу. J Clin Pharmacol 2004; 44: 577-81. Просмотреть аннотацию.

Ван З., Горски Дж. К., Хамман М. А. и др. Влияние зверобоя (Hyericum perforatum) на активность цитохрома P450 человека. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 317-26. Просмотреть аннотацию.

Ван З., Хамман М.А., Хуанг С.М. и др. Влияние зверобоя на фармакокинетику фексофенадина.Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 414-20 .. Просмотреть аннотацию.

Ван, Л.С., Чжоу, Г., Чжу, Б., Ву, Дж., Ван, Дж. Г., Абд Эль-Ати, А.М., Ли, Т., Лю, Дж., Ян, Т.Л., Ван, Д. , Zhong, XY, and Zhou, HH St John’s wort индуцирует как сульфоксидирование, катализируемое цитохромом P450, 3A4, так и 2C19-зависимое гидроксилирование омепразола. Clin Pharmacol. 2004; 75 (3): 191-197. Просмотреть аннотацию.

Вебер В., Вандер Стоуп А., Маккарти Р.Л. и др. Hypericum perforatum (зверобой) при синдроме дефицита внимания / гиперактивности у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование.JAMA 2008; 299: 2633-41. Просмотреть аннотацию.

Wheatley D. Hypericum при сезонном аффективном расстройстве (САР). Curr Med Res Opin 1999; 15: 33-7. Просмотреть аннотацию.

Wheatley D. LI 160, экстракт зверобоя, по сравнению с амитриптилином у амбулаторных пациентов с депрессией легкой и средней степени — контролируемое 6-недельное клиническое испытание.Фармакопсихиатрия 1997; 30: 77-80. Просмотреть аннотацию.

Williams JW, Mulrow CD, Chiquette E, et al. Систематический обзор новейших фармакотерапевтических средств от депрессии у взрослых: сводка Доказательств.Энн Интерн Мед 2000; 132: 743-56. Просмотреть аннотацию.

Вулк Х. Сравнение зверобоя и имипрамина для лечения депрессии: рандомизированное контролируемое исследование. BMJ 2000; 321: 536-9. Просмотреть аннотацию.

Йилдирим О, Канан Ф. Случай панической атаки, вызванной зверобоем.Компаньон по первичной медицинской помощи, расстройство ЦНС 2013; 15 (1). pii: PCC.12l01453. Просмотреть аннотацию.

Yue QY, Bergquist C, Gerden B. Безопасность зверобоя (Hypericum perforatum). Ланцет 2000; 355: 576-7. Просмотреть аннотацию.

Перинатальная передача ВИЧ-1: вариабельность гамма-рецепторов Fc связана с инфекционностью матери и восприимчивостью младенцев | Ретровирология

Когорта

Вложенное исследование случай – контроль было предпринято для изучения вариабельности FCGR у ВИЧ-1 инфицированных матерей и их младенцев, набранных в составе четырех перинатальных когорт в двух больницах в Йоханнесбурге, Южная Африка [13].В целом, четыре когорты включали 849 ВИЧ-1 инфицированных матерей и их младенцев, из которых 83 (10%) заразились ВИЧ-1 перинатально. В настоящем исследовании генотипических данных FCGR от 79 ВИЧ-1 инфицированных матерей и 78 ВИЧ-1 инфицированных младенцев (передающие случаи) сравнивались с 234 ВИЧ-1 инфицированными матерями и 235 неинфицированными младенцами (контрольная группа, не передающая инфекцию). Путь передачи определялся в зависимости от наличия / отсутствия детектируемой ДНК ВИЧ-1 у младенца при рождении и в возрасте 6 недель.Младенцы, у которых был положительный результат теста на ВИЧ-1 в возрасте 6 недель, но были отрицательными при рождении, считались инфицированными во время родов (во время схваток и родов), в то время как младенцы, у которых был положительный результат теста на ВИЧ-1 при рождении, считались инфицированными внутриутробно. Младенцы, которые были ВИЧ-1-положительными в возрасте 6 недель, но не имели пробы при рождении, были классифицированы как «неопределенные». Поскольку 25 из 28 (89,2%) матерей в категории «неопределенная» получали лекарственные препараты, которые, как известно, снижают передачу инфекции во время родов [14–16], был сделан вывод, что большинство младенцев в этой группе, вероятно, были инфицированы внутриутробно и, таким образом, были инфицированы внутриутробно. внутриутробная группа, чтобы сформировать внутриутробную обогащенную группу.

Передающие матери имели значительно более высокую вирусную нагрузку в плазме ВИЧ-1 и более низкое количество CD4 ⁺ Т-лимфоцитов по сравнению с непередающими матерями (Таблица 1). Кроме того, младенцы, инфицированные в утробе матери, имели значительно более низкий средний вес при рождении по сравнению с подвергшимися воздействию неинфицированными младенцами. Материнский возраст, половая принадлежность, способ родоразрешения, беременность, пол ребенка и зарегистрированное грудное вскармливание существенно не различались между передающими матерями (тотальными, внутриутробными или внутриутробными) и непередающими матерями.

Таблица 1 Демографические и клинические характеристики матери и ребенка

Варианты, не обнаруженные в исследуемой когорте

Гаплотип промотора FcγRIIb 2B.4 (c.-386C / c.-120A) и экспрессия функционального FcγRIIc редко или отсутствуют у чернокожих южноафриканцев [17]. Соответственно, в данной когорте чернокожих южноафриканских матерей и младенцев ни один не обладал гаплотипом промотора FcγRIIb 2B.4. Более того, несмотря на 84/313 (25,3%) матерей и 81/313 (25,3%).9%) младенцев, несущих аллель FcγRIIc-Q57, только одна непередавшая мать экспрессировала функциональный FcγRIIc, как это было предсказано с помощью варианта сайта сплайсинга FCGR2C c.798 + 1A> G [12].

FCGR вариабельность числа копий

Частота вариабельности числа копий гена FCGR3A (CNV) была низкой и встречалась у 17/313 (5,4%) матерей и 14/313 (4,5%) младенцев (рис. 1), и не были связаны с перинатальной передачей ВИЧ-1 (P> 0.05 для всех сравнений; Дополнительный файл 1: Таблица S1). FCGR3B гена CNV чаще наблюдались у 92/313 (29,4%) матерей и 100/313 (31,9%) младенцев (рис. 1). Общее распределение числа копий гена FCGR3B значительно различалось между подвергнутыми облучению неинфицированными младенцами и младенцами, инфицированными во время родов (P = 0,029), при этом в группе, инфицированной внутри родов, было меньше дупликаций гена FCGR3B и не было делеций генов (дополнительный файл 1: Таблица S1). Материнский ген FCGR3B CNV не был связан с передачей ВИЧ-1 (P> 0.05 для всех сравнений; Дополнительный файл 1: Таблица S1).

Рис.1

Распределение числа копий гена FCGR3A и FCGR3B у ВИЧ-1 инфицированных матерей ( a , b соответственно) и их младенцев ( c , d соответственно )

Варианты FcγR и инфекционность передатчика / мать

Чтобы определить, были ли варианты FcγR связаны с инфекционностью матери, передачу ВИЧ-1 оценивали в соответствии с генотипами матери и носительством аллелей в одномерной и многомерной модели (Таблица 2, 3 , соответственно).В целом, материнский вариант FcγRIIIa-F158V значительно ассоциировался с передачей ВИЧ-1 (P = 0,017), тогда как для варианта FcγRIIIb-HNA1a | b | c наблюдалась тенденция (P = 0,058).

Таблица 2 Генотипы FcγR и носительство аллелей у матерей, не передающих и передающих ВИЧ-1 Таблица 3 Варианты материнского FcγR, связанные с перинатальной передачей ВИЧ-1, с поправкой на смешивающие переменные

Носительство по крайней мере одного материнского аллеля FcγRIIIa-158V (придает повышенное сродство связывания антител), связанное с уменьшением шансов перинатальной передачи ВИЧ-1 (OR 0.47, 95% ДИ 0,28–0,79, P = 0,004). При анализе в зависимости от способа передачи аналогичная ассоциация наблюдалась для группы передачи внутриутробного происхождения (OR 0,39, 95% ДИ 0,16–0,99, P = 0,048) и в группе передачи инфекции в утробе матери (OR 0,29, 95% ДИ 0,15– 0,55, P = 0,0001), но не для внутриродовой передающей группы (OR 1,01, 95% ДИ 0,45–2,25, P = 0,980). Эти ассоциации оставались значимыми для всей передающей группы и внутриутробно-обогащенной группы в многофакторном анализе (P = 0.008 и P = 0,001 соответственно) и для внутриутробно обогащенной группы после корректировки для множественных сравнений (одномерный: P _Bonf = 0,004; многомерный: P _Bonf = 0,042).

Обладание аллелем FcγRIIIb-HNA1b (модулирует функцию нейтрофилов), значительно связанное с повышением шансов передачи ВИЧ-1 как в одномерном анализе (OR 1,87, 95% CI 1,08–3,21, P = 0,025), так и в многомерном анализе (P = 0,014). Подобная ассоциация наблюдалась для генотипа FcγRIIIb-HNA1b | 1c в группе передачи in utero (OR 5.45, 95% ДИ 1,21–24,66, P = 0,028) и в группе передачи инфекции, обогащенной маткой (OR 2,45, 95% ДИ 1,01–5,96, P = 0,047). Однако эти ассоциации не были значимыми при многомерном анализе.

Варианты FcγRIIa-h231R и FcγRIIb-I232T не ассоциировались с перинатальной передачей ВИЧ-1 в одномерном анализе. Однако после корректировки смешивающих переменных генотип FcγRIIa-131RR (рецептор имеет пониженное сродство к IgG2) и генотип FcγRIIb-232TT (дает пониженную ингибирующую способность), связанные с повышенными шансами передачи ВИЧ-1 (таблица 3).

Варианты FcγR и восприимчивость реципиента / младенца

В дополнение к ассоциации, наблюдаемой у матери, младенческий вариант FcγRIIIb-HNA1a | b | c также связан с восприимчивостью к приобретению ВИЧ-1 у младенца (P = 0,046) . В частности, носительство по крайней мере одного аллотипа FcγRIIIb-HNA1b значимо связано с повышенной восприимчивостью к приобретению ВИЧ-1 в однофакторном анализе (OR 1,91, 95% ДИ 1,11–3,30, P = 0,020; Таблица 4) и многомерном анализе (P = 0 .019; Таблица 5). И наоборот, гомозиготность по аллотипу FcγRIIIb-HNA1a ассоциировалась со снижением шансов заражения ВИЧ-1 в общей инфицированной группе (OR 0,42, 95% ДИ 0,18–0,96, P = 0,040) и группе, инфицированной во время родов (OR 0,19, 95% ДИ 0,04 –0,89, P = 0,035). Защитный эффект гомозиготности FcγRIIIb-HNA1a также наблюдался при сравнении с другими комбинациями аллотипов, однако не все сравнения оставались значимыми при многомерном анализе (дополнительный файл 2: таблица S2).

Таблица 4 Генотипы FcγR и носительство аллелей у инфицированных и инфицированных ВИЧ-1 младенцев Таблица 5 Варианты FcγR у младенцев, связанные с перинатальным приобретением ВИЧ-1, после поправки на смешивающие переменные

Нарушение равновесия по сцеплению при низком сродстве

Локус гена FCGR

Нарушение равновесия по сцеплению (LD) между различными вариантами FcγR может потенциально модулировать ассоциации, наблюдаемые для отдельных FcγR.Учитывая сильную связь материнского варианта FcγRIIIa-F158V с перинатальной передачей ВИЧ-1, мы определили LD в исследуемой когорте (рис. 2) и скорректировали его возможное влияние на ассоциации, наблюдаемые для FcγRIIIb-HNA1a | b | c, FcγRIIa-h231R и FcγRIIb-I232T в многомерном анализе (таблица 6).

Рис. 2

LD для вариантов FcγR в исследуемой когорте, состоящей из чернокожих южноафриканских ВИЧ-1 инфицированных матерей ( слева, ) и их младенцев ( справа, ).Значения и цвета отражают измерения r ² (× 100) и D ′ / LOD LD соответственно. Черный треугольник изображает гаплотипический блок, который указывает на взаимосвязь между аллотипами FcγRIIIb-HNA1b и -HNA1c. Таким образом, HNA1b и HNA1c идентичны в аминокислотном положении 65 (p.65S) и различаются только в аминокислотном положении 78 (p.78A ^1b> D ^1c)

Таблица 6 Скорректированный многомерный анализ FcγRIIIa-F158V

Для определения LD для аллотипов FcγRIIIb-HNA1a | b | c мы использовали в качестве тега-варианта одно из четырех аминокислотных изменений, которые отличают HNA1a от HNA1b и HNA1c (стр.N ^a 65S ^bc, rs448740), а также вариант, который отличает HNA1c от HNA1a и HNA1b (p.A ^ab 78D ^c, rs5030738). Материнский вариант FcγRIIIb-N ^a 65S ^bc не находился в LD с FcγRIIIa-F158V (P = 0,057, D ‘= 0,189, r ² = 0,020), в то время как вариант pA ^ab 78D ^c находился в умеренной LD с FcγRIIIa-F158V (P = 0,024, D ‘= 0,471, r ² = 0,029) с аллелем FcγRIIIa-158V, чрезмерно представленным у лиц, несущих аллель FcγRIIIb-78A (индивидуумы HNA1c) по сравнению с индивидуумами FcγRIIIb-78DD. (59 vs.20%). После корректировки для FcγRIIIa-F158V в многофакторном анализе ассоциации, ранее наблюдавшиеся для аллотипа FcγRIIIb-HNA1b, усилились как для общей, так и для внутриутробно-обогащенной передающей группы (Таблица 6). Точно так же значимость сохранялась у младенцев с усилением ассоциаций с генотипом FcγRIIIb-HNA1a + | 1b + | 1c + в группе инфицированных внутриутробно и носительством аллотипа HNA1b в группах с общим количеством инфицированных и в группах с обогащением в утробе матери (Таблица 6). .В целом это предполагает, что наблюдаемые ассоциации между вариантом FcγRIIIb-HNA1a | b | c и перинатальной передачей ВИЧ-1 не только независимы от FcγRIIIa-F158V, но также потенциально отрицательно искажены FcγRIIIa-F158V.

Как материнские FcγRIIa-h231R, так и FcγRIIb-I232T находились в умеренной ЛД с FcγRIIIa-F158V (P <0,0001, D '= 0,351, r ² = 0,077 и P = 0,002, D’ = 0,448, r ² = 0,052, соответственно), причем аллель FcγRIIIa-158V чрезмерно представлен у лиц, несущих аллель FcγRIIa-131H, по сравнению с индивидуумами FcγRIIa-131RR (66 vs.39%) и у лиц, несущих аллель FcγRIIb-232I, по сравнению с индивидуумами FcγRIIb-232TT (59 против 39%). При корректировке на FcγRIIIa-F158V в многофакторном анализе все ассоциации для FcγRIIa-h231R и FcγRIIb-I232T ослаблялись, и большинство из них теряло значимость (Таблица 6). Это предполагает, что ассоциации, наблюдаемые для FcγRIIa-h231R и FcγRIIb-I232T, потенциально являются результатом LD с FcγRIIIa-F158V.